Паркинсонизм и болезнь Паркинсона Классификация диагностика и лечение

Паркинсонизм и болезнь Паркинсона Классификация, диагностика и лечение

Этиологическая структура паркинсонизма 1. Первичный паркинсонизм • Болезнь Паркинсона • Ювенильный паркинсонизм 2. Вторичный (симптоматический) паркинсонизм • Сосудистый паркинсонизм • Лекарственный паркинсонизм Постэнцефалитический паркинсонизм • Паркинсонизм при гидроцефалии • Посттравматический паркинсонизм • Токсический паркинсонизм • Паркинсонизм при опухолях мозга

3. Паркинсонизм при мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях ЦНС (паркинсонизм "плюс") 3. 1. Преимущественно спорадические формы -мультисистемная атрофия -прогрессирующий надъядерный паралич -болезнь диффузных телец Леви -кортикобазальная дегенерация -паркинсонизм-деменция-БАС -болезнь Альцгеймера

3. 2. Наследственные формы -болезнь Гентингтона -гепатолентикулярная дегенерация -спиноцеребеллярные дегенерации -семейная кальцификация базальных ганглиев

Частота основных видов паркинсонизма 1. Болезнь Паркинсона - 80% 2. Вторичный паркинсонизм - 10% 3. Мультисистемные дегенерации ЦНС - 10%

Заболеваемость и распространенность болезни Паркинсона • Заболеваемость в год: 20/100. 000 • Распространенность у пожилых: 1% • Распространенность варьирует в различных географических зонах

Диагностика паркинсонизма Брадикинезия в сочетании с не менее чем одним из следующих симптомов: 1. мышечная ригидность 2. тремор покоя с частотой 4 -6 Гц 3. постуральная неустойчивость

Клинико-диагностические критерии болезни Паркинсона Критерии, подтверждающие диагноз болезни Паркинсона (не менее трех признаков) • Асимметричное начало • Тремор покоя • Медленное прогрессирующее течение • Длительное течение заболевания (10 лет или более) • Высокая эффективность препаратов леводопы • Лекарственные дискинезии, вызванные терапией леводопой • Отсутствие очаговых изменений при нейровизуализационных исследованиях головного мозга

Патоморфология болезни Паркинсона -дегенерация и депигментация нейронов черной субстанции -дегенерация нейронов голубого пятна и покрышки ствола мозга -тельца Леви (альфа-синуклеин)

Нейрохимические нарушения при паркинсонизме • уменьшение синтеза дофамина • увеличение количества ацетилхолина • увеличение количества глутамата, аспартата • уменьшение количества норадреналина, серотонина, энкефалинов

Патогенез болезни Паркинсона внешние факторы возраст наследственность окислительный стресс увеличение возбуждающих аминокислот деградация белков избыточное накопление ионов кальция нарушение обмена железа воспаление глии недостаточность нейротрофических факторов дефекты митохондрий активация апоптоза гибель нигростриарных нейронов

Стадии болезни Паркинсона (По Хен и Яру) 1. Незначительные симптомы гемипаркинсонизма 2. Умеренные симптомы билатерального паркинсонизма 3. Присоединение постуральных нарушений 4. Выраженная постуральная нестабильность, может самостоятельно передвигаться 5. Обездвиженность, прикованность к креслу, кровати

Особенности поздних стадий болезни Паркинсона • • • Моторные флуктуации Лекарственные дискинезии Акинетические кризы Вегетативные расстройства Когнитивные нарушения

Частота двигательных флуктуаций на разных стадиях болезни Паркинсона • 1 стадия - 10% • 2 стадия - 38% • 3 стадия - 50%

Механизмы моторных флюктуаций и дискинезий • Уменьшение числа пресинаптических терминалей • Пульсирующая стимуляция рецепторов • Изменение чувствительности рецепторов • Изменение функционального состояния стриарных нейронов • Изменение периферической фармакокинетики леводопы

Лекарственные дискинезии • Хореоатетоз мышц конечностей, шеи • Оромандибулярная дискинезия • Спастическая кривошея • Торсионная дистония • Дистония конечностей • Нарушения позы • Миоклонии, тики

Лечение болезни Паркинсона 1. Фармакотерапия • симптоматическая терапия • нейропротекторная терапия 2. Медико-социальная реабилитация • диспансерное наблюдение • школы для больных и их родственников • обучающие программы • психотерапевтические занятия • группы поддержки 3. ЛФК, физиотерапия 4. Нейрохирургическое лечение 5. Вспомогательная терапия (коррекция побочных эффектов, вегетативных, когнитивных и др. расстройств)

Противопаркинсонические средства 1. Антихолинергические средства 2. Препараты амантадина 3. ДОФА-содержащие средства 4. Агонисты дофаминовых рецепторов 5. Ингибиторы МАО типа В 6. Ингибиторы КОМТ

ХОЛИНОЛИТИКИ За • Относительно эффективны при треморе Против • Отсутствие влияния на гипокинезию и ригидность • Высокая частота побочных эффектов (галлюцинаций, дезориентации, когнитивных нарушений) у пожилых

АМАНТАДИН За Против • Возможность • Малая нейропротекторного эффективность в действия монотерапии • Коррекция дискинезий • Возможность на поздней стадии развития толерантности • Возможность парентерального • Наличие побочных введения при эффектов декомпенсациях и (галлюцинаций, акинетических кризах ухудшение (ПК-Мерц) когнитивных функций)

ПРЕПАРАТЫ ЛЕВОДОПЫ За • Высокая эффективность • Обеспечение контроля трех основных симптомов • Значительное улучшение качества жизни Против • Нейротоксический эффект ? • Неизбежное развитие флуктуаций и дискинезий • Отсутствие влияния на прогрессирование заболевания и некоторые симптомы

СЕЛЕГИЛИН За • Нейропротекторный эффект? • Удлинение действия леводопы при феномене истощения дозы Против • Малая эффективность при монотерапии • Усиление побочных эффектов леводопы (дискинезий) • Ограничение возможности назначения некоторых антидепрессантов

ИНГИБИТОРЫ КОМТ За • Отсутствие необходимости титрации дозы • Уменьшение моторных флуктуаций • Уменьшение риска развития изнашивания дозы Против • Эффективны только в комбинации с препаратами леводопы • Усиление лекарственных дискинезий • Гепатотоксичный эффект Толкапона

История развития АДАР 1974 – Использование бромокриптина при БП 1979 – Открытие D 1/D 2 рецепторов (Kebabian. Calne) Использование бромокриптина на ранних стадиях БП (Rascol) 1988 -91 – Открытие 5 -ти различных типов дофаминовых рецепторов (Bunzow et all. , Zhon et all. , Sokoloff et all. , Van Tol et all. , Sunahara et all. ) 1998 -2001 – рандомизированные контролируемые исследования АДАР

Преимущества агонистов дофамина ØCелективное воздействие на различные подгруппы дофаминовых рецепторов Ø Прямая стимуляция постсинаптических ДА рецепторов ØОтсутствие свободных радикалов при метаболизме ØОтсутствие конкуренции с белками пищи при транспорте через ЖКТ и ГЭБ ØБолее длинный Т 1/2 период, чем у препаратов леводопы, более продолжительная стимуляция рецепторов

Преимущества агонистов дофамина ØСнижение риска возникновения или уменьшение моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий, вызванных длительным приемом леводопы ØВозможность уменьшения суточной дозы леводопы ØНейропротективные свойства в эксперименте in vitro и in vivo

Применение агонистов ДАрецепторов • Ранние стадии БП • нейропротекция • монотерапия • комбинация с амантадином, холинолитиком, селегилином • Поздние стадии БП • комбинация с леводопой • уменьшение дозы леводопы (10 -30%) • уменьшение двигательных флюктуаций • уменьшение лекарственных дискинезий

АГОНИСТЫ ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ За Против Ø Возможность нейропротекторного эффекта Ø Эффективность на ранней стадии БП сопоставима с леводопой Ø Позволяют отсрочить развитие флуктуаций Ø Не индуцируют дискинезии Ø Влияние на тремор Ø Коррекция флуктуаций и дискинезий Ø Увеличение стоимости лечения

Агонисты ДА-рецепторов

Эрголиновые агонисты ДА рецепторов (побочные эффекты) ØПериферический вазоспазм ØСтенокардия ØАртериальная гипотензия ØРинит ØЭритромелалгия ØПлеврит ØПлевральный и легочный фиброз ØРетроперитонеальный фиброз

Мирапекс (прамипексол): основные преимущества Ø Эффективен при всех стадиях болезни Паркинсона: улучшает качество жизни пациентов Ø Быстрое развитие клинического эффекта Ø Позволяет отсрочить назначение леводопы при ранних стадиях болезни Ø Позволяет снизить суточную дозу леводопы и продолжительность периодов «выключения» при поздних стадиях болезни Паркинсона

Мирапекс (прамипексол): основные преимущества Ø Может сочетаться с леводопой и противопаркинсоническими препаратами других групп Ø Удобный подбор дозы Ø Период полувыведения от 8 до 12 часов Ø Биодоступность более 90 % Ø В значительной степени выводится почками Ø Минимальный метаболизм в печени

Мирапекс (прамипексол): форма выпуска ТАБЛЕТКИ 0, 25 мг 1, 0 мг

Мирапекс (прамипексол): рекомендуемая дозировка Неделя терапии 1 Режим дозирования 3 х 0, 125 Суточная доза 0, 375 2 3 х 0, 25 0, 75 3 3 х 0, 5 1, 5 4 3 х 1, 0 3, 0 5 3 х 1, 5 4, 5

Прамипексол улучшает повседневную активность на ранних стадиях БП Улучшение по шкале ADL Средний % улучшения 35 Прамипексол (n = 163) 25 15 P<0. 05 Плацебо (n = 170) 5 0 – 5 Неделя 0 1 2 3 4 5 6 7 11 15 19 23 31

Факторы, влияющие на выбор терапии • степень тяжести БП • возраст • эффективность препарата • когнитивные нарушения • сопутствующие заболевания • социальные аспекты • побочные эффекты • фармакоэкономические аспекты

СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С БП В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА Возраст До 50 лет Начало лечения Агонист + амантадин + холинолитик + селегилин Продолжение лечения При недостаточной эффективности добавляют низкие дозы леводопы (100 -200 мг/сут)

СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С БП В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА Возраст 50 -70 лет Начало лечения Агонист Продолжение лечения + амантадин Добавить низкие дозы леводопы + селегилин (300 -400 мг/сут) Леводопа + агонист, при недостаточном контроле симптомов

СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С БП В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА Возраст Старше 70 лет Начало лечения Препараты Продолжение лечения Агонисты леводопы + ингибиторы КОМТ, МАО (титрование от 200 -400 до 600 -800 мг/сут) при появлении флуктуаций и дискинезий

Алгоритм терапии болезни Паркинсона Болезнь Паркинсона Нелекарственные методы Фармакотерапия Нейропротекция Обучение, группа поддержки, ЛФК, питание, психотерапия Функциональные нарушения Да агонисты ДА-рецепторов, амантадины, холинолитики Нет Леводопа Н. В. Федорова с соавт. , 2005

Алгоритм терапии болезни Паркинсона Увеличение дозы леводопы Комбинированная терапия: Леводопа + +/- агонисты ДА - рецепторов побочные эффекты +/- амантадин Двигательные флюктуации лекарственные дискинезии +/- селегилин +/- ингибитор КОМТ Неудовлетворительный фармакотерапевтический контроль Хирургическое лечение Н. В. Федорова с соавт. , 2005

Экономические потери, вызванные болезнью Паркинсона (1997 г. , США) • На 1 больного – 24 000$ • Прямые расходы – 9 000$, в том числе лекарственные средства – 2 000$ • Косвенные расходы – 15 000$