Отдаленные результаты трансплантации трупной почки Н А Томилина

Отдаленные результаты трансплантации трупной почки Н. А. Томилина Кафедра нефрологии ФПДО МГМСУ цикл ноябрь-декабрь 2006 г.

Основные этапы развития ЗПТ Адаптировано по G. Eknoyan 2002 Выживаемость больных с уремией в условиях ЗПТ АТП ТП от однояц. близнеца ТП от трупа ГД при ОПН в клинике Создание химич. ИДТ Скрибнер- а-в. шунт близнец тр. доно р Кольф- аппарат ИП Годичная выживаемость ГД при ОПН РОССИЯ 1934 -АТП у чел ОПН Ю. Вороной 1957 -Н. А. Лопаткин ОПН ГКБ № 1 Москва 1965 -Б. В. Петровский родств. ТП

% Отдаленные результаты трансплантации трупной почки 89% 85% 72% 62% 33% Выживаемость трансплантатов 23% 62% Выживаемость больных 27% годы 1968 - 1970 Reev et al, 1968; Starzl et al, 1970 1971 - 1976 Opelz et al, 1978; Salvatierra et al, 1976; Savdie et al, 1962 1975 - 1979 Gjertson, 1991 1985 - 1995 Opelz, 1997 1979 - 1987 Европейское (1987), Канадское (1986) многоцентровые исследования, Kaxan et el, 1987 - 1997 Opelz, Европейские рекомендации по трансплантации, NDT, 2000

Отдаленные результаты трансплантации трупной почки Выживаемость реципиентов Выживаемость трансплантатов 86% 81% 68, 5% 59% 74% 66% 64, 4% 40% 35, 8% НИИТи. ИО трансплантации 1995 -1997 г. г. N= 479 USRDS ADR 2003 трансплантации 1991 г. ERA-EDTA 2003 трансплантации 1997 -1998 г. г.

В группах больных, сопоставимых по возрасту, полу и характеру заболевания, относительный риск смерти: - через 8 лет после трансплантации почки - 0, 31 - в те же сроки для потенциальных реципиентов «листа ожидания» - 1, 0 Schnuelle et al. 1998

Основные причины «отдаленных потерь» трансплантированной почки 1. Острое отторжение - редко 2. Смерть реципиента - 39% от числа «потерь» 1 года (UNOS) 48% от числа «потерь» через 4 -5 лет после ТП (Gjertson, 1999) 3. Хроническая трансплантационная нефропатия (в том числе хроническое отторжение) - часто 4. Рецидив основного заболевания - относительно редко 5. Нефропатии неиммунологической природы 6. Сосудистый тромбоз 7. Урологические осложнения C. Ponticelli, D. B. Kahan, 2000

Смерть с функционирующим трансплантатом – важшейшая причина отдаленных потерь трансплантированной трупной почки L. C. Paul, EDTA/ERA a. ESOF, 2001 53% 47% НИИТи. ИО, операции 1995 -1997 г. г. 55% 17% 45% Смерть с функционирующим РАТ Прекращение функции РАТ

Поздние «потери» трансплантированной почки (НИИТи. ИО операции 1995 – 1997 гг) смерть с нормально функционирующим трансплантатом 68% Прекращение функции трансплантата 23%

Причины отдаленных потерь ренального аллотрансплантата (РАТ) Причины потерь РАТ через >6 мес. после ТП Причины смерти с функц. РАТ Прочие ХГН 6% ХОТ 36% 10% Смерть с функц. РАТ 36% А? ИН 53% Ч ПРИ УЧ 5% Л Н. С НЕ С ЧА С 17% ИД ИЦ / СУ Т Прочие У НС 6% 9% ЬТ Л И И ОГ Л О 18% Я О НК L. C. Paul, EDTA/ERA a. ESOF, 2001 ССЗ Инфекции/сепсис Ojo et al. KI 2000, 57, 307

Структура летальности после трансплантации почки НИИТи. ИО 479 трансплантаций Ojo et al. KI 2000, 57, 307 1995 -1997 г. г. смерть с функц. РАТ Прочие ССЗ 14% 14, 4% ИНСУЛЬТ И ОГ Л О О НК Я 40, 4% 8% ССЗ ИН Ч ПРИ 10% 36% А? 17% 6% 27, 2% У НС 9% ЬТ Л И Инфекции Я И ОГ Л О НК О 18% Инфекции/сепсис

Динамика структуры летальности реципиентов аллогенной почки 18% 22% 65% 56% 11% 1989 -1992 (n=383) 29, 5% Инфекции Прочие 63, 3% 9% 27, 3% 42, 5% ССЗ и ЦВБ Онкология 19951996 (n=314)

Структура летальности реципиентов с функционирующим трансплантатом НИИТи. ИО АТП N= 479, оперированы в 1995 -1997 г. г.

Влияние ССЗ на выживаемость реципиентов аллогенной почки 79% p<0, 0005 47%

Вероятность сердечно-сосудистой летальности возрастает с увеличением срока после АТП (НИИТи. ИО АТП операции 1995 -1997 г. г. N= 479) 11%

Факторы риска ССЗ после АТП Корригируемые Некорригируемые Дисфункция трансплантата: нарушения метаболизма, гипергомоцистеинемия, оксидантный стресс, воспаление, АГ, анемия Воз р Пол аст Ген ети ч. ф акто р ы Спец. факторы ХБП: ССЗ к моменту АТП вследствие ХБП и диализа Сердечнососудистые заболевания Прогрессирование основного заболевания: СД, аутоиммунная б-нь ИДТ: ии нфекц ия АГ, и идем п дисли СД : и. зн вн и ж кти з ра ч. а е, б О изи ни ие ф ре ен ку ир ож

Факторы риска кардиальных осложнений после ТП

Механизмы и структура патологии сердца С. Rigatto, P. Parfrey, PDI, 2001

Структура сердечно-сосудистых заболеваний после трансплантации трупной почки В когорте из 479 реципиентов. АТП 01. 95 - 31. 12. 97 г. НИИТ и ИО Сердечная недостаточность 5% ЦВБ 18% 22% Заболевания периферических сосудов ОИМ 37% ИБС 40% 0% 10% 20% 30% 40% 50%

Частота кардиальной патологии к моменту трансплантации почки (n=433) Концентрическая ГМЛЖ - 41 % Дилатация ЛЖ - 32 % Систолическая дисфункция - 12 % Нормальные данные Эхо. КГ - 17 % С. Rigatto, P. Parfrey, PDI, 2001

Структура патологии миокарда у реципиентов аллогенной почки (по данным ЭХО-КГ) и гемодиализных больных ГД-больные, n =130 реципиенты ТП, n = 99 23 9 6 56% Данные Г. В. Волгиной, 2003 Норм. ЭХО КГ К- ремоделирование Концентрическая гипертрофия Эксцентрическая гипертрофия

Распределение больных в зависимости от наличия ГМЛЖ и варианта кардиальной патологии

Регрессия ГМЛЖ после трансплантации почки

Распределение больных с ГМЛЖ по срокам после трансплантации почки (n=226; м-62%, ж-38%)

Динамика ГМЛЖ после трансплантации почки (n=10) (n=12) (n=24) (n=53)

Связь ГМЛЖ с возрастом реципиентов ПТ P<0, 001 (33, 9 ± 8, 9) (53, 6 ± 5, 2) (n=59) (n=40)

Связь между регрессией ГМЛЖ и возрастом реципиентов ТП моложе 45 лет старше 45 лет

Связь ГМЛЖ с артериальной гипертензией после трансплантации почки (n=50) (n=45) (n=4)

Влияние АГ на ИМЛЖ Р<0, 012 Р<0, 04

Динамика ИМЛЖ у реципиентов почечного трансплантата без АГ

Динамика ИМЛЖ у реципиентов почечного трансплантата с АГ

ГМЛЖ в прослеженной группе реципиентов в среднем имела тенденцию к прогрессированию. Факторами риска прогрессирования ГМЛЖ после АТП являются: • дисфункция трансплантата • анемия • артериальная гипертония • гипоальбуминемия (маркер хр. воспаления)

Связь между ИММЛЖ и функцией РАТ ИММЛЖ (г/м 2) р=0, 002 <0. 13 >0. 13 Уровень креатинина (ммоль/л) Д. А. Жидкова неопублик. данные

Исследования в динамике у 30 пациентов в разные сроки после АТП

Cвязь между прогрессированием ГЛЖ и снижением функции трансплантированной почки

Протеинурия как фактор риска ГЛЖ после АТП р=0, 0001 ИММЛЖ (г/м 2) р=0, 03 Протеинурия Креатинин крови <0, 3 г/сут <0, 13 >0, 3 г/сут <0, 13 <0, 18 <0, 2

Связь ГМЛЖ и ИБС у реципиентов аллогенной почки P<0, 001

Частота ИБС после трансплантации почки 20% S. Narris et al. , 1999 14, 2% S. Aakhus et al. , 1999 15% A. S. Levey a. G. Eknnoyan, 1999 10, 5% (de novo) B. L. Kasiske et al. , 2000 14, 4% (de novo 10%) И. Г. Ким и соавт. 2005 Общая популяция: 5 - 6, 3% 4, 9% S. Aakhus et al. , 1999, A. S. Levey a. G. Eknnoyan, 1999 Доклад о состоянии здоровья населения России в 2000 г.

Факторы риска ИБС после трансплантации почки (N = 466) • Мужской пол реципиента • Возраст реципиента > 45 лет • Гиперлипидемия • Сахарный диабет (включая стероидный СД) • Дисфункция трансплантата • Инфекции (вирусные, тяжелые бактериальные) • уровень Ци. А в крови (С 0 < 100 нг/мл)

Дисфункция РАТ как фактор риска кардиоваскулярной смерти (USRDS, 58900 взрослых с Относительный риск смерти первичным трансплантатом, операции 1988 -1998) 2, 26 1, 49 1, 0 1, 67 1, 19 креатинин плазмы через 12 мес. после ТП Н. U. Meier-Krieshe, B. Kaplan 2002

Дисфункция РАТ как фактор риска смерти от поздних инфекционных осложнений (в группе переживших 1 год после АТП) Выживаемость больных % 100 К 12 мес. после АТП: 89, 5% P cr < 0, 13 90 P cr 0, 14 -0, 2 87% p<0, 001 80 P cr > 0, 2 76% 70 60 50 0 12 24 36 48 60 72 84 96 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 месяцы после АТП

Летальность от внепочечных причин возрастает при выраженной дисфункции РАТ (все внепочечные причины в группе переживших 1 г ) Выживаемость б-х, % 100 88% 90 86, 5% К 12 мес. после АТП: 80 63% 70 60 50 P cr < 0, 13 Pcr 0, 14 -0, 2 Pcr >0, 2 P=0, 02 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 месяцы после трансплантации` Log-rank: p=0, 07. Breslow: p = 0, 02

ВЫВОД Дисфункция трансплантированной почки – важнейший фактор риска смерти реципиентов от экстраренальных причин. Предупреждение дисфункции трансплантата – важнейшее условие снижения летальности реципиентов аллогенной почки

Схематическая последовательность событий, определяющих развитие ХТН поздний криз. отт. О. отторжение возраст фиброз сосуд. пат перфузия ОКН и пр. О. тубулонекроз Донор Трансплантация ГД cубклиническое отторжение Возвратная патология ХОТ Су. Атоксичность Протеинурия, АГ и пр. Вирусное поражение 0 годы после АТП 1 10 ХТН Адаптировано из B. J. Nankivell 2004

Структура патологии РАТ при его поздней дисфункции (227 биопсий) о. Су. А-нт. (3%) ХГН 13% 16% о. отторжение. диаб. нефр. (3%) прочее Вирусное поражение ХОТ ХТН 58% ТИС Хр. Су. Атоксичность

10 -летняя выживаемость трансплантированной почки при разных видах ее патологии Годы после АТП Briganti et al 2002

Выживаемость первичного трупного трансплантата в зависимости от степени тканевой несовместимости по HLA-A+B+DR ( 1985 -2001 гг, n = 94275, Opelz 2002) % 100 80 20 -лет. выживаемость 60 0 1 2 3 4 5 6 40 20 10 годы Период полужизни 37% 14, 7 32% 29% 28% 26% 22% 21% 13, 2 11, 9 12, 2 11, 5 10 9, 8

Значение отсроченной функции РАТ и кризов отторжения в формировании прогрессирующей дисфункции РАТ P<0. 05 64% 57% 51% 49% немедленная криз – (n=199) немедленная криз + (n=142) отсроченная криз – (n=38) отсроченная криз + (n=51)

Отсроченная функция трансплантата повышает вероятность развития кризов отторжения (отношение шансов) p<0, 02 1, 81

Вирусные инфекции в раннем посттрансплантационном периоде как фактор риска стойкой ранней дисфункции РАТ р=0, 02 49% 48% 62% функция без дисф. поздн ранн. дисф.

ВЫВОД 1 Кризы отторжения, особенно на фоне отсроченной функции трансплантата, а также вирусные инфекции - важнейшие факторы риска формирования прогрессирующей дисфункции пересаженной почки. Обеспечение оптимального биологического состояния донорского органа и предупреждение вирусных инфекций в раннем посттрансплантационном периоде – необходимые предпосылки улучшения отдаленных результатов трансплантации почки

Структура патологии РАТ при его поздней дисфункции (227 биопсий) о. Су. А-нт. (3%) ХГН 13% 16% о. отторжение. диаб. нефр. (3%) прочее Вирусное поражение ХОТ ХТН 58% ТИС Хр. Су. Атоксичность

т сич ок сть но Причины поздней дисфункции трансплантированной трупной почки (224 биопсии) о 60% ХТН гломерулонефрит прочие тт о же р ие н Хр. Су. А-нефротоксичность Острая Су. А-нт Острое отторжение ХОТ

Адекватная терапия ММФ значимо снижает частоту поздних кризов отторжения P<0. 05

Влияние терапии ММФ (2 г/сут. ) на течение поздних кризов отторжения (n=50) р=0, 05 66% 30%

ММФ, но лишь в адекватной дозе, способствует снижению вероятности развития ХТН 41% р<0, 05 42% р<0, 05 13% мес. с момента АТП Е. С. Столяревич 2005

Больной Д-в, 37 лет 10 лет назад - трансплантация почки (АТП) Функция трансплантата немедленная, кризов отторжения не было В течение 7 лет стабильное течение: АД 130 -140/80 -90 Протеинурия не выше 100 -150 мг в сут. , осадок мочи нормальный. P cr не выше 120 мкмоль/л Работал мед. братом с полной нагрузкой, наблюдался нерегулярно, уровень Ци. А крови контролировал редко Через 7, 5 лет после АТП отметил тенденцию к повышению АД и к некоторому усилению протеинурии (до 0, 5 г/сут. ). P cr прежний

Больной Д-в, 37 лет Через 9 лет после АТП – протеинурия 0, 5 г/сут. P cr 150 мкмоль/л АД 140 -150/80 -90 -100 мм рт ст. Спустя 6 мес. - протеинурия около 1, 0 -1, 5 г/сут. P cr 170 -200 мкмоль/л Еще через 6 мес. (10 лет после АТП) – P cr 250 -270 мкмоль/л Госпитализирован для обследования и биопсии трансплантата

ХТН: (хроническая Ци. Анефротоксичность) ТИС Гломерулосклероз Гиалиноз артериолы

% Частота морфологических признаков хронической нефротоксичности, связанной с действием ингибиторов кальцинейрина, возрастает с увеличением сроков после АТП о. токсичность хр. токсичность Годы после трансплантации Из лекции B. J. Nankivel : S. Louis 27. 10. 2004

ХТН: (хроническая Ци. Анефротоксичность) ТИС Гломерулосклероз Гиалиноз артериолы

Хроническая Ци. А-нефротоксичность значимо снижает отдаленную выживаемость трансплантированной почки Выживаемость РАТ (с цензурированием случаев смерти) Из лекции B. J. Nankivel : S. Louis 27. 10. 2004

Скорость прогрессирования Ци. Анефропатии в сравнении с ХОТ 75% 49% р<0, 05 N=67 N=62

ВЫВОД 2 Прогноз патологии трансплантата, связанной с хроническим нефротоксическим эффектом Ци. А, значимо лучше, чем при хроническом отторжении, возникающем вследствие недостаточной иммуносупрессии

Эффективность эналаприла для торможения прогрессирования ХТН (n=224) 79% 43% p < 0, 001 диагностики ХТН

Выживаемость РАТ Замедление прогрессирования дисфункции трансплантата, диагностированной в 1997 – 2002 гг. , в сравнении с 1994 -1996 гг. 1994 -1996 г 1997 -2002 г 49% 33% мес. после АТП р=0, 02

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Несмотря на достигнутый прогресс, через 10 лет после АТП функционирует лишь около 40% трансплантатов. Потери трансплантатов в отдаленные сроки после АТП обусловлены: прекращением функции РАТ, смертью с функционирующей перасаженной почкой от внепочечных причин. Обе эти причины взаимосвязаны, и риск смерти реципиента от экстраренальных осложнений, наиболее частыми и клинически значимыми из которых являются сердечно-сосудистые заболевания, возрастает при стойком снижении функции РАТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Важнейшими необходимыми предпосылками продления функции РАТ в отдаленные сроки после АТП являются: • снижение частоты острого тубулонекроза и кризов отторжения в раннем посттрансплантационном периоде • профилактика и лечение вирусных инфекций • предупреждение поздних кризов отторжения, что требует адекватных дозировок ММФ и Ци. А. Комплексный подход с воздействием как на иммунологические, так и неспецифические механизмы формирования дисфункции РАТ позволяет добиться реального продления срока его функционирования

Адекватная доза ММФ в составе 3 компонентной иммунодепрессии снижает вероятность развития ХТН 87% 69% 66% P<0, 05

Сочетанное влияние кризов отторжения и отсроченной функции на отдаленную выживаемость РАТ 100 Выживаемость, % 90 77% 80 75% 62% 70 60 57% 50 р=0, 01 40 30 20 10 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Длительность наблюдения, мес

Структура патологии РАТ при его поздней дисфункции (227 биопсий) О. Су. А-нт 3% Диаб. нефр. 3% Пр. 4% 19% о. отт. ХТН 71% Вирусное поражение ХОТ ТИС ХГН Хр. Су. А-нт

Скорость прогрессирования различных морфологических вариантов ХТН /ХОТ Выживаемость РАТ ХТН /ТИС ХГН ХТН/Су. А-нт месяцы

Эналаприл значимо замедляет прогрессирование ХТН, но лишь при умеренном нефросклерозе ТИС<50% (n=156) ТИС>50% (n=61) 63% P<0. 01 54% 28% 26% ЭНАП БЕЗ ЭНАПА

Влияние эналаприла на темпы прогрессирования ХТН при различной выраженности ТИС (данные только Суханова) ТИС<50% (n=80) ТИС>50% (n=33) 83% 60% 50% P<0. 01 37% P>0. 05 ЭНАП БЕЗ ЭНАПА

Ингибиторы АПФ могут значимо тормозить прогрессирование хронической Ци. А-нефропатии а) артериологиалиноз (n=83) б) без артериологиалиноза (n=89) 62% Р=0, 04 24% энап без энапа 40% 33%

Отдаленные результаты трансплантации трупной почки у больных СД и недиабетическими нефропатиями Выживаемость трансплантатов Выживаемость реципиентов р=0, 5 ГД ПД 29% 33% 68% Выживаемость, % 100 90 80 70 60 50 р=0, 6 40 47% 30 20 10 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Длительность наблюдения, мес

Прогрессирующая дисфункция РАТ – основная причина поздних «потерь» трансплантированной почки смерть с функционирующим трансплантатом 68% Прекращение функции трансплантата 23% без дисфункции РАТ прогрессирующ. дисфункция РАТ

ММФ способствует снижению вероятности развития ХТН 87% 66% P<0, 05

Скорость прогрессирования различных морфологических вариантов ХТН 75% 54% Р<0, 05 хтн/тис n=34 49% n=67 n=62

Данные ЭХО-КГ к 3 -4 мес. после трансплантации почки (N=38) норма к - ремоделирование концентрическая гипертрофия эксцентрическая гипертрофия

Распределение больных в зависимости от наличия ГМЛЖ и варианта кардиальной патологии