Скачать презентацию ОТЧЕТ лаборатории физиологически активных веществ об итогах научно-исследовательской Скачать презентацию ОТЧЕТ лаборатории физиологически активных веществ об итогах научно-исследовательской

8d16fb4883416de7765e7850167d138a.ppt

  • Количество слайдов: 30

ОТЧЕТ лаборатории физиологически активных веществ об итогах научно-исследовательской деятельности за 2015 г. зав. ЛФАВ ОТЧЕТ лаборатории физиологически активных веществ об итогах научно-исследовательской деятельности за 2015 г. зав. ЛФАВ д. х. н. , проф. Н. Ф. Салахутдинов

Программа V. 48. 1. Программа V. 48. 1. "Создание методов синтеза и изучение механизма действия перспективных лекарственных веществ и биологически активных агентов. Медицинская химия на основе природных соединений. Томографические исследования физиологических процессов" ПРОЕКТ V. 48. 1. 4. Разработка методов направленной трансформации растительных метаболитов с целью создания соединений-лидеров в наиболее социально значимых терапевтических областях. Создание научных основ развития сырьевой базы растительных метаболитов. 2

Изучение реакционной способности монотерпеноидов и их производных Обнаружено, что взаимодействие 4 -гидроксиметил-2 -карена, получаемого Изучение реакционной способности монотерпеноидов и их производных Обнаружено, что взаимодействие 4 -гидроксиметил-2 -карена, получаемого из (+)-3 -карена, с ароматическими альдегидами в присутствии монтмориллонитовой глины в зависимости от количества донорных заместителей приводит к образованию или бициклических, или необычных тетрациклических продуктов. Очевидно, наличие нескольких донорных заместителей делает более благоприятной в интермедиате Б атаку катионным центром по орто-положению ароматического кольца, а не раскрытие циклопропанового цикла в катионе типа A. 3

Изучение реакционной способности монотерпеноидов и их производных Соединение 1 проявило высокую избирательную цитотоксическую активность Изучение реакционной способности монотерпеноидов и их производных Соединение 1 проявило высокую избирательную цитотоксическую активность против лимфобластоидной линии клеток МТ-4 (CTD 50 0. 9 мк. М), превосходя по активности препарат сравнения Доксорубицин. Обнаружено, что гибель раковых клеток в этом случае протекает через индукцию апоптоза. Работа выполнена совместно с Медицинским факультетом НГУ. Compound Цитотоксичность (CTD 50, мк. М) против опухолевых линий клеток U-937 MT-4 1 CEM-13 93. 3 ± 10. 8 50. 0 ± 3. 1 0. 93 ± 0. 03 Доксорубицин 3. 44 ± 2. 11 0. 17 ± 0. 06 2. 76 ± 1. 76 Bioorganic & Medicinal Chemistry 23 (2015) 1472– 1480 4

Изучение реакционной способности монотерпеноидов и их производных Взаимодействием диметилбиспидинона 1, получаемого из уротропина, и Изучение реакционной способности монотерпеноидов и их производных Взаимодействием диметилбиспидинона 1, получаемого из уротропина, и альдегидов монотерпенового ряда осуществлен синтез новых соединений, сочетающих диазаадамантановый и монотерпеноидный фрагменты. В результате изучения анальгетической активности полученных продуктов обнаружено, что соединение 2, синтезированное из монотерпеноида (-)-миртеналя, превосходит по эффективности препарат сравнения диклофенак натрия. Соединение 2 обладает низкой острой токсичностью, не вызывает повреждения слизистой желудка, а его анальгетический эффект, как минимум, частично, опосредуется каннабиноидной системой с вовлечением CB 1 рецепторов. Medicinal Chemistry Research, 24 (2015) 4146 -4156 5

Синтез монотерпеноидных карбоновых кислот, являющихся предполагаемыми метаболитами диола 1 Одной из ключевых задач фармакокинетических Синтез монотерпеноидных карбоновых кислот, являющихся предполагаемыми метаболитами диола 1 Одной из ключевых задач фармакокинетических исследований является исследование метаболизма. В случае монотерпеноидов, как правило, очень сложно надежно связать вид масс-спектра и их структуру в отсутствие масс-спектрометрических данных по индивидуальным соединениям, что делает необходимым их синтез. Нами разработан и успешно осуществлен многостадийный синтез 10 -карбоксильных производных пара-мента-1, 8 -диен-5, 6 -диола 1, обладающего высокой противопаркинсонической активностью. Химия природных соединений, 2015, N 3, 419 -423. 6

Синтез монотерпеноидных карбоновых кислот, являющихся предполагаемыми метаболитами диола 1 Значительно более сложной задачей оказался Синтез монотерпеноидных карбоновых кислот, являющихся предполагаемыми метаболитами диола 1 Значительно более сложной задачей оказался синтез 1 -карбоксильного производного парамента-1, 8 -диен-5, 6 -диола 1, разнообразные синтетические подходы на последних стадиях приводили к образованию сложных смесей, не содержащих целевой кислоты. Helvetica Chimica Acta, 98 (2015) 1442 -1455 7

Синтез монотерпеноидных карбоновых кислот, являющихся предполагаемыми метаболитами диола 1 Тем не менее, в конечном Синтез монотерпеноидных карбоновых кислот, являющихся предполагаемыми метаболитами диола 1 Тем не менее, в конечном итоге нам удалось найти правильную последовательность процессов окисления и восстановления и успешно решить поставленную задачу, синтезировав целевую карбоновой кислоту из (-)-вербенона с выходом 4. 4% по восьми стадиям. Helvetica Chimica Acta, 98 (2015) 1442 -1455 8

В рамках ГК «Доклинические исследования лекарственного средства – производного р-ментанового ряда для лечения болезни В рамках ГК «Доклинические исследования лекарственного средства – производного р-ментанового ряда для лечения болезни Паркинсона» № 13411. 1008799. 13. 141 от « 01» июля 2013 года, совместно с ООО «ИФАР» (г. Томск) • • • Разработана лабораторная методика получения диола, проведен синтез 200 г вещества. Совместно с Лабораторией микроанализа разработана и валидирована методика количественного определения диола методом титрования. Совместно с Лабораторией экологических исследований и хроматографического анализа разработана и валидирована методика количественного определения примесей диола методом ГЖХ. Разработана и валидирована методика извлечения диола из плазмы крови и его количественного определения методом ГХМС, совместно с ООО «ИФАР» осуществлено изучение фармакокинетики субстанции диола и готовой лекарственной формы. Совместно с Лабораторией фармакологических исследований идентифицированы мажорные метаболиты диола, изучены их противопаркинсоническая активность и острая токсичность. Разработана и валидирована методика количественного определения метаболитов диола методом ГХ-МС. 9

На основе созданной библиотеки новых противовирусных агентов выявлено соединение-лидер - Камфецин SI- индекс селективности На основе созданной библиотеки новых противовирусных агентов выявлено соединение-лидер - Камфецин SI- индекс селективности 10

Синтез библиотеки производных борнеола 11 Синтез библиотеки производных борнеола 11

В рамках ГК № 14411. 2049999. 19. 085 «Доклинические исследования противовирусного лекарственного средства на В рамках ГК № 14411. 2049999. 19. 085 «Доклинические исследования противовирусного лекарственного средства на основе иминопроизводного природного монотерпеноида» совместно с НИИ гриппа (С-Петербург) и ИФАР (Томск) • Разработана методика выделения действующего вещества из биологических сред • Разработана и валидирована методика количественного определения методом ГХ/МС и ВЭЖХ/МС • Оптимизированы условия синтеза и проведена наработка опытных образцов (2 кг) • Проведено изучение фармакокинетики 12

Изучение анальгетической активности производных труксиловой кислоты, содержащей бициклические природные фрагменты Борниловый эфир и камфораамид Изучение анальгетической активности производных труксиловой кислоты, содержащей бициклические природные фрагменты Борниловый эфир и камфораамид труксиловой кислоты обладают анальгетической активностью, в то время как алифатические эфиры и исходная кислота не проявляют таковую Med. Chem. Res MCRE-D-15 -00249 R 1 13

Синтез гетероциклических производных дегидроабиетиламина 14 Синтез гетероциклических производных дегидроабиетиламина 14

Производные протобербериновых алкалоидов, обладающих потенциальной гиполипидемической активностью 1 2 а-ж 3 а-ж Взаимодействием берберрубина Производные протобербериновых алкалоидов, обладающих потенциальной гиполипидемической активностью 1 2 а-ж 3 а-ж Взаимодействием берберрубина 1 с третичными амидами бромуксусной кислоты получены амидсодержащие производные берберина 2 а-ж. Восстановление этих соединений действием боргидрида натрия приводит к производным ряда тетрагидроберберина 3 а-ж. Изучена гиполипидемическая активность ароматических (2 а-ж) и восстановленных (3 а-ж) амидных производных берберина на модели Triton-индуцированной гиперлипидемии. Соединения 2 в, г, 3 е показали тенденцию к понижению уровня холестерина и были выбраны для дальнейшего изучения. 15

1 5, 6 4 7, 8 Другим перспективным направлением для получения соединений с гиполипидемическими 1 5, 6 4 7, 8 Другим перспективным направлением для получения соединений с гиполипидемическими свойствами является введение сульфонового фрагмента. Так, при взаимодействии берберрубина 1 с полифторароматическими сульфохлоридами были получены сульфоны 4. Эти соединения оказались неустойчивыми и при стоянии в растворе или при хроматографии легко превращаются в исходный берберрубин. В то же время, тетрагидроберберины 5, 6 в аналогичных условиях дают устойчивые сульфоны 7, 8. Планируется получить алкилсульфоновые производные берберина и изучить их гиполипидемическую активность. 16

Нобелевская премия по химии 2015 года была присуждена за исследования в области изучения методов Нобелевская премия по химии 2015 года была присуждена за исследования в области изучения методов восстановления ДНК Томасу Линдалу, Полу Модричу и Азизу Санджару 17

Поиск новых ингибиторов фермента репарации ДНК Tdp 1 Тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 (Tdp 1) является важным Поиск новых ингибиторов фермента репарации ДНК Tdp 1 Тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 (Tdp 1) является важным ферментом системы репарации ДНК, ответственным за лекарственную устойчивость многих злокачественных заболеваний. Ингибирование Tdp 1 может позволить решить эту проблему. Совместно с коллегами из ИХБФМ СО РАН (лаборатория О. И. Лаврик) и Университета г. Окленд, Новая Зеландия (группа Йоханнеса Рейниссона) обнаружены эффективные ингибиторы Tdp 1 нового структурного типа с ED 50 до 0. 2 мк. М, сконструированные на основе аминобензопентатиепинов, с широким использованием молекулярного моделирования для предсказания направления перспективных модификаций. Bioorganic & Medicinal Chemistry 23 (2015) 2044– 2052 18

Ингибиторы тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы1 (Tdp 1) протестировано 52 производных (+)- и (-)-усниновых кислот 19 Ингибиторы тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы1 (Tdp 1) протестировано 52 производных (+)- и (-)-усниновых кислот 19

Синтез производных усниновой кислоты созданием новых C-O, C-N и C-C связей 20 Синтез производных усниновой кислоты созданием новых C-O, C-N и C-C связей 20

Дезоксихолевая кислота и ее производные • Животный метаболит стероидного ряда, выделяется из желчи крупного Дезоксихолевая кислота и ее производные • Животный метаболит стероидного ряда, выделяется из желчи крупного рогатого скота • Обладает широким спектром нативной биологической активности: противовоспалительная, противоопухолевая, иммуностимулирующая • Выполняет важные физиологические функции Salvador, J. A. R Nat. Prod. Rep. 2013, 30, 324. Sharma, R. Curr. Med. Chem. 2011, 18, 4029 *Исследования противоопухолевой активности in vitro проводилось в Лаборатории биохимии нуклеиновых кислот ИХБФМ СО РАН 21

Стероидные соединения с N-содержащими функциональными группами проявляют антигрибковые, противовирусные, антипролиферативные свойства и т. д. Стероидные соединения с N-содержащими функциональными группами проявляют антигрибковые, противовирусные, антипролиферативные свойства и т. д. Стероидные соединения с S-содержащими функциональными группами ? 22

Модификация гидроксиметиленовой группы соединения (1) аминами 23 Модификация гидроксиметиленовой группы соединения (1) аминами 23

Взаимодействие эпоксипроизводного (2) с S- и N-нуклеофилами 24 Взаимодействие эпоксипроизводного (2) с S- и N-нуклеофилами 24

Исследования биоактивности целевых соединений • Противоспалительная и противоопухолевая активности in vitro. Лаборатория биохимии нуклеиновых Исследования биоактивности целевых соединений • Противоспалительная и противоопухолевая активности in vitro. Лаборатория биохимии нуклеиновых кислот ИХБФМ СО РАН. • Противоспалительная активность in vivo. Лаборатория фармакологических исследований НИОХ СО РАН • Антималярийная активность. Вьетнам. Институт химии природных соединений. • Активность против вируса Марбурга. Псевдовирусные системы. Совместная лаборатория НГУ-НИОХ (Лаборатория новых медицинских препаратов) • Противовирусная активность (H 1 N 1). Санкт-Петербург, НИИ ГРИППА. Перспективные направления химической модификации 25

Публикационная активность Годвид Кни Обзоры, Статьи Сум. IF материал ги главы в (сумма а Публикационная активность Годвид Кни Обзоры, Статьи Сум. IF материал ги главы в (сумма а книгах рно) Ср. IF Тезисы Патенты докладов 2013 2 4 22 24, 855 1, 1298 26 6 2014 1 2 19 39, 363 1. 8744 10 6 2015 - 3 30 48 9 45. 505 1. 5168 26

Научные программы, гранты, гос. контракты РНФ Гос. контракты Годвид материала Научные программы Президиума РАН, Научные программы, гранты, гос. контракты РНФ Гос. контракты Годвид материала Научные программы Президиума РАН, ОХНМ РАН, СО РАН Гранты РФФИ 2013 8 4 2 - 2014 8 6 4 - 2015 - 6 4 1 27

Научно-педагогическая деятельность Годвид деятельности Препод. НГУ Аспиранты Студенты (4 -5 курс) Защищенные диссертации 2013 Научно-педагогическая деятельность Годвид деятельности Препод. НГУ Аспиранты Студенты (4 -5 курс) Защищенные диссертации 2013 3 4 4 1 2014 5 4 4 - 2015 4 5 7 - 28

Перспектива - 2016 • Продолжение НИР по вышеобозначенным направлениям. • Выполнение гос. контрактов в Перспектива - 2016 • Продолжение НИР по вышеобозначенным направлениям. • Выполнение гос. контрактов в рамках ФЦП «Фарма 2020» - 2 проекта. • Развитие работ по созданию эффективных ингибиторов Tdp 1 - ферментов репарации ДНК. • Развитие проектов, находящихся в стадии “start-up” • Создание антиульцерогенных агентов нового поколения; • Синтез низкотоксичных антидиабетических соединений, содержащих в структуре природные фрагменты; • Синтез новых дуальных агонистов PPAR – глитазаров; • Разработка лигандов для радиофармпрепаратов; 29

Спасибо за внимание! Спасибо за внимание!