ОТЧЕТ лаборатории физиологически активных веществ об итогах научно-исследовательской деятельности за 2015 г. зав. ЛФАВ д. х. н. , проф. Н. Ф. Салахутдинов
Программа V. 48. 1. "Создание методов синтеза и изучение механизма действия перспективных лекарственных веществ и биологически активных агентов. Медицинская химия на основе природных соединений. Томографические исследования физиологических процессов" ПРОЕКТ V. 48. 1. 4. Разработка методов направленной трансформации растительных метаболитов с целью создания соединений-лидеров в наиболее социально значимых терапевтических областях. Создание научных основ развития сырьевой базы растительных метаболитов. 2
Изучение реакционной способности монотерпеноидов и их производных Обнаружено, что взаимодействие 4 -гидроксиметил-2 -карена, получаемого из (+)-3 -карена, с ароматическими альдегидами в присутствии монтмориллонитовой глины в зависимости от количества донорных заместителей приводит к образованию или бициклических, или необычных тетрациклических продуктов. Очевидно, наличие нескольких донорных заместителей делает более благоприятной в интермедиате Б атаку катионным центром по орто-положению ароматического кольца, а не раскрытие циклопропанового цикла в катионе типа A. 3
Изучение реакционной способности монотерпеноидов и их производных Соединение 1 проявило высокую избирательную цитотоксическую активность против лимфобластоидной линии клеток МТ-4 (CTD 50 0. 9 мк. М), превосходя по активности препарат сравнения Доксорубицин. Обнаружено, что гибель раковых клеток в этом случае протекает через индукцию апоптоза. Работа выполнена совместно с Медицинским факультетом НГУ. Compound Цитотоксичность (CTD 50, мк. М) против опухолевых линий клеток U-937 MT-4 1 CEM-13 93. 3 ± 10. 8 50. 0 ± 3. 1 0. 93 ± 0. 03 Доксорубицин 3. 44 ± 2. 11 0. 17 ± 0. 06 2. 76 ± 1. 76 Bioorganic & Medicinal Chemistry 23 (2015) 1472– 1480 4
Изучение реакционной способности монотерпеноидов и их производных Взаимодействием диметилбиспидинона 1, получаемого из уротропина, и альдегидов монотерпенового ряда осуществлен синтез новых соединений, сочетающих диазаадамантановый и монотерпеноидный фрагменты. В результате изучения анальгетической активности полученных продуктов обнаружено, что соединение 2, синтезированное из монотерпеноида (-)-миртеналя, превосходит по эффективности препарат сравнения диклофенак натрия. Соединение 2 обладает низкой острой токсичностью, не вызывает повреждения слизистой желудка, а его анальгетический эффект, как минимум, частично, опосредуется каннабиноидной системой с вовлечением CB 1 рецепторов. Medicinal Chemistry Research, 24 (2015) 4146 -4156 5
Синтез монотерпеноидных карбоновых кислот, являющихся предполагаемыми метаболитами диола 1 Одной из ключевых задач фармакокинетических исследований является исследование метаболизма. В случае монотерпеноидов, как правило, очень сложно надежно связать вид масс-спектра и их структуру в отсутствие масс-спектрометрических данных по индивидуальным соединениям, что делает необходимым их синтез. Нами разработан и успешно осуществлен многостадийный синтез 10 -карбоксильных производных пара-мента-1, 8 -диен-5, 6 -диола 1, обладающего высокой противопаркинсонической активностью. Химия природных соединений, 2015, N 3, 419 -423. 6
Синтез монотерпеноидных карбоновых кислот, являющихся предполагаемыми метаболитами диола 1 Значительно более сложной задачей оказался синтез 1 -карбоксильного производного парамента-1, 8 -диен-5, 6 -диола 1, разнообразные синтетические подходы на последних стадиях приводили к образованию сложных смесей, не содержащих целевой кислоты. Helvetica Chimica Acta, 98 (2015) 1442 -1455 7
Синтез монотерпеноидных карбоновых кислот, являющихся предполагаемыми метаболитами диола 1 Тем не менее, в конечном итоге нам удалось найти правильную последовательность процессов окисления и восстановления и успешно решить поставленную задачу, синтезировав целевую карбоновой кислоту из (-)-вербенона с выходом 4. 4% по восьми стадиям. Helvetica Chimica Acta, 98 (2015) 1442 -1455 8
В рамках ГК «Доклинические исследования лекарственного средства – производного р-ментанового ряда для лечения болезни Паркинсона» № 13411. 1008799. 13. 141 от « 01» июля 2013 года, совместно с ООО «ИФАР» (г. Томск) • • • Разработана лабораторная методика получения диола, проведен синтез 200 г вещества. Совместно с Лабораторией микроанализа разработана и валидирована методика количественного определения диола методом титрования. Совместно с Лабораторией экологических исследований и хроматографического анализа разработана и валидирована методика количественного определения примесей диола методом ГЖХ. Разработана и валидирована методика извлечения диола из плазмы крови и его количественного определения методом ГХМС, совместно с ООО «ИФАР» осуществлено изучение фармакокинетики субстанции диола и готовой лекарственной формы. Совместно с Лабораторией фармакологических исследований идентифицированы мажорные метаболиты диола, изучены их противопаркинсоническая активность и острая токсичность. Разработана и валидирована методика количественного определения метаболитов диола методом ГХ-МС. 9
На основе созданной библиотеки новых противовирусных агентов выявлено соединение-лидер - Камфецин SI- индекс селективности 10
Синтез библиотеки производных борнеола 11
В рамках ГК № 14411. 2049999. 19. 085 «Доклинические исследования противовирусного лекарственного средства на основе иминопроизводного природного монотерпеноида» совместно с НИИ гриппа (С-Петербург) и ИФАР (Томск) • Разработана методика выделения действующего вещества из биологических сред • Разработана и валидирована методика количественного определения методом ГХ/МС и ВЭЖХ/МС • Оптимизированы условия синтеза и проведена наработка опытных образцов (2 кг) • Проведено изучение фармакокинетики 12
Изучение анальгетической активности производных труксиловой кислоты, содержащей бициклические природные фрагменты Борниловый эфир и камфораамид труксиловой кислоты обладают анальгетической активностью, в то время как алифатические эфиры и исходная кислота не проявляют таковую Med. Chem. Res MCRE-D-15 -00249 R 1 13
Синтез гетероциклических производных дегидроабиетиламина 14
Производные протобербериновых алкалоидов, обладающих потенциальной гиполипидемической активностью 1 2 а-ж 3 а-ж Взаимодействием берберрубина 1 с третичными амидами бромуксусной кислоты получены амидсодержащие производные берберина 2 а-ж. Восстановление этих соединений действием боргидрида натрия приводит к производным ряда тетрагидроберберина 3 а-ж. Изучена гиполипидемическая активность ароматических (2 а-ж) и восстановленных (3 а-ж) амидных производных берберина на модели Triton-индуцированной гиперлипидемии. Соединения 2 в, г, 3 е показали тенденцию к понижению уровня холестерина и были выбраны для дальнейшего изучения. 15
1 5, 6 4 7, 8 Другим перспективным направлением для получения соединений с гиполипидемическими свойствами является введение сульфонового фрагмента. Так, при взаимодействии берберрубина 1 с полифторароматическими сульфохлоридами были получены сульфоны 4. Эти соединения оказались неустойчивыми и при стоянии в растворе или при хроматографии легко превращаются в исходный берберрубин. В то же время, тетрагидроберберины 5, 6 в аналогичных условиях дают устойчивые сульфоны 7, 8. Планируется получить алкилсульфоновые производные берберина и изучить их гиполипидемическую активность. 16
Нобелевская премия по химии 2015 года была присуждена за исследования в области изучения методов восстановления ДНК Томасу Линдалу, Полу Модричу и Азизу Санджару 17
Поиск новых ингибиторов фермента репарации ДНК Tdp 1 Тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 (Tdp 1) является важным ферментом системы репарации ДНК, ответственным за лекарственную устойчивость многих злокачественных заболеваний. Ингибирование Tdp 1 может позволить решить эту проблему. Совместно с коллегами из ИХБФМ СО РАН (лаборатория О. И. Лаврик) и Университета г. Окленд, Новая Зеландия (группа Йоханнеса Рейниссона) обнаружены эффективные ингибиторы Tdp 1 нового структурного типа с ED 50 до 0. 2 мк. М, сконструированные на основе аминобензопентатиепинов, с широким использованием молекулярного моделирования для предсказания направления перспективных модификаций. Bioorganic & Medicinal Chemistry 23 (2015) 2044– 2052 18
Ингибиторы тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы1 (Tdp 1) протестировано 52 производных (+)- и (-)-усниновых кислот 19
Синтез производных усниновой кислоты созданием новых C-O, C-N и C-C связей 20
Дезоксихолевая кислота и ее производные • Животный метаболит стероидного ряда, выделяется из желчи крупного рогатого скота • Обладает широким спектром нативной биологической активности: противовоспалительная, противоопухолевая, иммуностимулирующая • Выполняет важные физиологические функции Salvador, J. A. R Nat. Prod. Rep. 2013, 30, 324. Sharma, R. Curr. Med. Chem. 2011, 18, 4029 *Исследования противоопухолевой активности in vitro проводилось в Лаборатории биохимии нуклеиновых кислот ИХБФМ СО РАН 21
Стероидные соединения с N-содержащими функциональными группами проявляют антигрибковые, противовирусные, антипролиферативные свойства и т. д. Стероидные соединения с S-содержащими функциональными группами ? 22
Модификация гидроксиметиленовой группы соединения (1) аминами 23
Взаимодействие эпоксипроизводного (2) с S- и N-нуклеофилами 24
Исследования биоактивности целевых соединений • Противоспалительная и противоопухолевая активности in vitro. Лаборатория биохимии нуклеиновых кислот ИХБФМ СО РАН. • Противоспалительная активность in vivo. Лаборатория фармакологических исследований НИОХ СО РАН • Антималярийная активность. Вьетнам. Институт химии природных соединений. • Активность против вируса Марбурга. Псевдовирусные системы. Совместная лаборатория НГУ-НИОХ (Лаборатория новых медицинских препаратов) • Противовирусная активность (H 1 N 1). Санкт-Петербург, НИИ ГРИППА. Перспективные направления химической модификации 25
Публикационная активность Годвид Кни Обзоры, Статьи Сум. IF материал ги главы в (сумма а книгах рно) Ср. IF Тезисы Патенты докладов 2013 2 4 22 24, 855 1, 1298 26 6 2014 1 2 19 39, 363 1. 8744 10 6 2015 - 3 30 48 9 45. 505 1. 5168 26
Научные программы, гранты, гос. контракты РНФ Гос. контракты Годвид материала Научные программы Президиума РАН, ОХНМ РАН, СО РАН Гранты РФФИ 2013 8 4 2 - 2014 8 6 4 - 2015 - 6 4 1 27
Научно-педагогическая деятельность Годвид деятельности Препод. НГУ Аспиранты Студенты (4 -5 курс) Защищенные диссертации 2013 3 4 4 1 2014 5 4 4 - 2015 4 5 7 - 28
Перспектива - 2016 • Продолжение НИР по вышеобозначенным направлениям. • Выполнение гос. контрактов в рамках ФЦП «Фарма 2020» - 2 проекта. • Развитие работ по созданию эффективных ингибиторов Tdp 1 - ферментов репарации ДНК. • Развитие проектов, находящихся в стадии “start-up” • Создание антиульцерогенных агентов нового поколения; • Синтез низкотоксичных антидиабетических соединений, содержащих в структуре природные фрагменты; • Синтез новых дуальных агонистов PPAR – глитазаров; • Разработка лигандов для радиофармпрепаратов; 29
Спасибо за внимание!
Скачать презентацию ОТЧЕТ лаборатории физиологически активных веществ об итогах научно-исследовательской
8d16fb4883416de7765e7850167d138a.ppt