Острый стрептококковый тонзиллофарингит Профессор кафедры болезней уха горла

Острый стрептококковый тонзиллофарингит Профессор кафедры болезней уха, горла, носа Рост. ГМУ Бойко Наталья Владимировна

Основные возбудители тонзиллофарингита* Бактерии Стрептококки группы А Стрептококки группы C и G Анаэробы/спирохеты Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Corynebacterium diphtheria Arcanobacterium haemolyticum Yersinia enterocolitica Yersinia pestis Fransella tularensis Listeria monocytogenes hominis Вирусы Риновирус Ротавирус Коронаровирус Пикорновирус (ящур) Аденовирус Вирус простого герпеса 1 и 2 Вирус парагриппа Вирус Коксаки А 9, В 1 -5 ECHO (multiple types) Вирус Эпштейна-Барра Цитомегаловирус ВИЧ Вирус гриппа А и В Энтеровирусы 71 ОРЗ, энтероколит, катаральная ангина ОРЗ Герпетическая ангина, афтозный стоматит Лихорадка с фарингоконъюктивитом, аденоидит Фарингит, гингивостоматит, герпангина ОРЗ, круп, аденоидит Герпангина, экзантема кистей стоп и полости рта Везикулярный фарингит. Тонзиллит Инфекционный мононуклеоз, фолликулярная, лакунарная ангина (пленчатая) Цитомегаловирусный мононуклеоз Первичная ВИЧ-инфекция Грипп Везикулярно-язвенный тонзиллофарингит Микоплазмы (Mycoplasma pneumoniae) Пневмония, бронхит, фарингит, тонзиллит Хламидии Chlamydia psittaci Chlamydia pneumoniae 2 Фарингит, тонзиллит, ревматизм Фарингит, тонзиллит, скарлатиноподобная сыпь Ангина Симановского-Винсента Фарингит, тонзиллит Фарингит, эпиглотит, назофарингит Дифтерия Фарингит, скарлатиноподобная сыпь Фарингит, энтероколит Чума, ангинозно-бубонная форма Туляремия (орофарингеальная форам) Катарально-пленчатый тонзиллит, мононуклеарная реакция, сепсис ОРЗ, пневмония, тонзиллит, аденоидит Пневмония, фарингит, тонзиллит, аденоидит *Гаращенко Т. И. Макролиды в терапии острого тонзиллита и его осложнений у детей // РМЖ. 2001. Т. 9. № 19. С. 812 -6.

Классификация воспалительных заболеваний глотки и миндалин • Тонзиллофарингит – острое инфекционное воспаление слизистой оболочки ротоглотки и небных миндалин, склонное к спонтанному разрешению, но в ряде случаев осложняющееся развитием гнойных процессов в окружающих тканях, а при стрептококковой этиологии – также острой ревматической лихорадкой, гломерулонефритом и другими заболеваниями. Классификация по МКБ-10: • J 02. Острый фарингит • J 03. Острый тонзиллит • J 31. 2 Хронический фарингит • J 35. 0 Хронический тонзиллит • J 02. 0 Острый стрептококковый фарингит • J 03. 0 Острый стрептококковый тонзиллит 1 *(В. Сидоренко, И. А. Гучев «Тонзиллофарингит: вопросы диагностики и антибактериальной терапии» , CONSILIUM MEDICUM Том 06/N 4/2004)

• «Мы вступаем в 21 век, в первой половине которого, по законам жизни стрептококковой инфекции, она должна проявить свою мощь, как это было в начале 20 века» В. Д. Беляков, 1996

Динамика смертности от острой ревматической лихорадки в США

Острая ревматическая лихорадка. Наши дни. . . (заболеваемость в мире, 1991 -2011 гг) Seckeler MD, Hoke TR. The worldwide epidemiology of acute rheumatic fever and rheumatic heart disease. Clin Epidemiol. 2011 Feb 22; 3: 67 -84.

Хроническая ревматическая болезнь сердца (ХРБС) – последствия неадекватного лечения стрептококкового тонзиллита и ОРЛ (заболеваемость в мире, 1991 -2011 гг)

Осложнения бактериального тонзиллофарингита • Негнойные: • Острая ревматическая лихорадка (частота ~ 0, 3%) • Постстрептококковый гломерулонефрит (частота до 24% при заражении нефритогенными штаммами S. pyogenes) • Инфекционный неспецифический полиартрит • Синдром стрептококкового токсического шока • Некротический фасциит (стрептококковая гангрена) • Постстрептококковый реактивный артрит • Ig. A-нефропатия • PANDAS • Васкулиты

ОРЛ - постинфекционное осложнение стрептококкового тонзиллита/фарингита в виде системного заболевания соединительной ткани с преимущественной локализацией в сердечно – сосудистой системе, суставах, мозге, коже у предрасположенных лиц молодого возраста (от 7 до 15 лет. ) Rheumatic fever. Pharyngitis Desai, Melissa, Netter's Pediatrics, 35, 207 -211 Copyright © 2011 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

RUIMD 140992 от 28. 08. 2014 ОРЛ, диагностические критерии • Большие критерии (Киселя - Джонса)_: - Кардит - Полиартрит - Кольцевидная эритема - Подкожные ревматические узелки • Малые критерии Нестерова: - Клинические: артралгии, лихорадка - Лабораторные: увеличение СОЭ, повышение концентрации СРБ - Удлинение интервала P-R (P-Q) на ЭКГ, признаки митральной или аортальной регургитации Данные, подтверждающие предшествующую БГСА-инфекцию: - Положительная БГСА-культура, выделенная из зева, или положительный тест быстрого определения группового БГСАантигена - Повышенные или повышающиеся титры противострептококковых антител Наличие 2 -х больших критериев или 1 большого и 2 -х малых в сочетании с данными, Наличие 2 -х предшествующую БГСА-инфекцию, свидетельствуют о высокой вероятности подтверждающимибольших критериев или 1 большого и 2 -х малых в сочетании с данными, подтверждающими предшествующую БГСА-инфекцию, свидетельствуют о высокой вероятности ОРЛ Ревматология. Клинические рекомендации. Под ред. Акад. РАМН Е. Л. Насонова. М. 2010. 10

Острый постстрептококковый гломерулонефрит (ГН) • Иммунокомплексное заболевание с диффузным поражением почек, преимущественно клубочков, возникающее через 10 -14 дней после стрептококковой инфекции (ангины, импетиго, скарлатины, пиодермии и др. ) и характеризующееся нефритическим синдромом

Синдром стрептококкового токсического шока • Начало – инфекция в мягких тканях, быстрое развитие шока и полиорганной недостаточности с летальным исходом • Клинические и лабораторные признаки: систоличнская гипотония лихорадка легочная недостаточность, цианоз сдвиг до миелоцитов, снижение гематокрита, тромбоцитопения, гематурия, анемия, гиполальбуминемия

Некротизирующий фасциит

Постстрептококковый полиартрит • • Предшествующая ангина Латентный период 3 -10 дней (чаще 3 -5) Острое начало Преимущественное поражение коленных, голеностопных и лучезапястных суставов Симметричное поражение суставов Затяжное течение (от 2 до 8 мес), возможно рецидивирование Медленный эффект от НПВС Полное обратное развитие без рентгенологических изменений в пораженных суставах

Ig. A-нефропатия (болезнь Берже) Симптоматика: • Гематурия • Протеинурия Лечение: • Тонзиллэктомия (устранение неадекватно функционирующего источника димерного Ig. A) •

PANDAS – pediatric autoimmune neuropsychiatric associated with streptococcal infection • Обсессивно-конвульсивные расстройства (навязчивые мысли, движения) в сочетании с тиками или без таковых • Препубертатный возраст (до 12 лет) • Острое начало и приступообразное течение • Доказанная связь с БГСА-инфекцией глотки • Неврологические отклонения (гипермоторика, хореиформные гиперкинезы) • Быстрое регрессировагние при адекватной антибактериальной терапии БГСА-инфекции

Синдромальная модель ОСФ • • • Сильная боль в горле Лихорадка выше 39 о Гиперемия слизистой оболочки глотки Отек язычка Петехии на мягком небе Слизисто-гнойный экссудат на миндалинах Увеличение и болезненность лимфоузлов Скарлатиноподобная сыпь Тошнота, рвота, боль в животе, головная боль

Острый стрептококковый тонзиллофарингит

Частота выделения БГСА из глотки у детей и подростков 31 – 58%

Результаты микробиологического исследования небных миндалин при хроническом тонзиллите По данным Г. С. Мальцевой (2011) По данным Н. А. Филоненко, Н. В. Бойко (2015)

Динамика АСЛ-О после хирургического лечения хронического тонзиллита До операции (n = 10) Через 1 год после операции (n = 10) Бактериологическое обнаружение БГСА 4 Титр АСЛ-О повышен (273 – 1880 ед/л) 8 8 Титр АСЛ-О в норме (менее 200 ед/л) 2 2

Шкала Мак. Айзека клиническая шкала оценки тонзиллофарингита* Критерий Оценка Температура тела >380 С Отсутствие кашля 1 Увеличение и болезненность шейных лимфоузлов 1 Отечность миндалин и наличие экссудата 1 Возраст, лет 3 -14 15 -44 45 и более лет 6 1 1 0 -1 *К. В. Шпынев, В. А. Кречиков «Современные подходы к диагностике стрептококкового фарингита» КМАХ, 2007, Том 9 № 1.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АМПИЦИЛЛИНА И АМОКСИЦИЛЛИНА Свойства Ампициллин Амоксициллин Активность в отношении S. pneumoniae ++ +++ Путь введения Внутрь, в/м, в/в внутрь Биодоступность приеме внутрь 40% 70 -93%* Влияние пищи в 2 раза Не влияет Концентрация в бронхиальном секрете Низкая, нестабильная Высокая, стабильная Диарея Часто Редко * Флемоксин Солютаб® Амоксициллин – препарат выбора для приёма внутрь! Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Страчунского Л. С. и др. , М. : Боргес, 2002.

РЕКОМЕНДУЕМЫЕ РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ ПРЕПАРАТА ФЛЕМОКСИН СОЛЮТАБ С УЧЕТОМ ВОЗРАСТА Суточная доза - 30 -60 мг/кг/сут в 2 -3 приема Возраст/масса тела Дети 1 -2 мес (3 -5 кг) Дети 3 -8 мес (5 -7 кг) Дети 8 -12 мес (7 -10 кг) Режим дозирования 1/2 таб 125 мг 3 р/день 1 таб 125 мг 2 р/день 1 таб 125 мг 3 р/день Дети 1 -4 г (10 -15 кг) Дети 4 -7 лет (15 -20 кг) Дети 7 -10 лет (20 -35 кг) Взрослые и дети >10 лет 1 таб 250 мг 2 р/день 1 таб 250 мг 3 р/день 1 таб 500 мг 2 р/день 1 -2 таб 500 мг 3 р/день Коррекция дозы на 15 -50% необходима при клубочковой фильтрации < 10 мл/мин

ВЫБОР АМП ДЛЯ ЭМПИРИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ОСО* Ø При неэффективности стартовой терапии/рецидивирующем ОСО: - амоксициллин/клавуланат – внутрь Ø При тяжелом течении – цефтриаксон в/м * ОСО – острый средний отит American Academy of Pediatrics and American Academy of Family Physicians. Pediatrics 2004; 113: 1451 -1465

Проблемы применения традиционных форм амоксициллина/клавулановой кислоты Основная проблема переносимости нежелательное действие клавулановой кислоты на слизистую оболочку органов пищеварения диарейный синдром (наблюдается у 24% больных) Карпов О. И. , Зайцев А. А. Новости оториноларингологии и логопатологии 2002; (4): 57 -62

Пути улучшения переносимости амоксициллина/клавуланата Ø Уменьшение содержания в лекарственной форме клавулановой кислоты по отношению к амоксициллину Препарат Амоксициллин (мг) Клавулановая кислота (мг) Амоксиклав таб. 250 125 Аугментин таб. 250 125 Медоклав таб. 250 125 Панклав таб. 250 125 Ранклав таб. 250 125 Флемоклав Солютаб д. таб. 250 62, 5

РЕКОМЕНДУЕМЫЕ РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ ПРЕПАРАТА ФЛЕМОКЛАВ СОЛЮТАБ С УЧЕТОМ ВОЗРАСТА Суточная доза - 20 -30 мг/кг/сут в 2 -3 приема* Возраст/масса тела Режим дозирования Дети до 1 г (5 -10 кг) 1/2 таб 125 мг 3 р/день** Дети 1 -4 г (10 -15 кг) 1 таб 125 мг 3 р/день Дети 4 -7 лет (15 -20 кг) 1 таб 250 мг 2 р/день Дети 7 -10 лет (20 -35 кг) 1 таб 250 мг 3 р/день Дети 10 -12 лет (35 -40 кг) 1 таб 500 мг 2 р/день Взрослые и дети с массой > 40 кг 1 таб 500 мг 3 р/день * Расчет по амоксициллину, при тяжелых инфекциях возможно дозы до 60 мг/кг/ ** Использовать только в растворенном виде

ДИСПЕРГИРУЕМЫЕ ТАБЛЕТКИ СОЛЮТАБ: ТЕХНОЛОГИЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ 1. Молекулы действующего вещества объединяются в микросферы 2. Из микросфер формируется таблетка

ДИСПЕРГИРУЕМЫЕ ТАБЛЕТКИ СОЛЮТАБ: КОНТРОЛИРУЕМОЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ АКТИВНЫХ КОМПОНЕНТОВ 3. Под воздействием жидкости (воды, желудочного сока или ферментов) таблетка начинает распадаться на микросферы, каждая из которых имеет защитную оболочку 4. Защитная оболочка становится проницаемой только при воздействии бикарбонатов в кишечнике. Таким образом, действующее вещество высвобождается именно в зоне максимального всасывания

ДИСПЕРГИРУЕМЫЕ ТАБЛЕТКИ СОЛЮТАБ: РАЗНООБРАЗИЕ СПОСОБОВ ПРИЕМА Таблетку Солютаб можно: • Проглотить целиком • Разжевать • Растворить в воде до получения сиропа или суспензии

Препараты растительного происхождения Отвары и настойки: • Ротокан • Ромазулан • Настойки софоры японской • Настойка календулы Таблетированные препараты: • Тонлиллотрен • Тонзилгон

® Тонзилгон учеба по препарату Н

® Тонзилгон Н с 1933 г. Компоненты трава Хвоща корень Алтея кора Дуба листья Ореха трава Одуванчика цветы Ромашки трава тысячелистника

® Тонзилгон Н Основные фармакологические эффекты компонентов Источники: Монография (Х), Собственные исследования ( ), Данные литературы ( )

® Тонзилгон Н Сравнение иммуномодулирующего эффекта изолированных полисахаридов из ромашки, алтея и эхинацеи Усиление фагоцитоза (carbon-clearance-test, мыши) Von H. Wagner et al. (1983, 1985)

® Тонзилгон Н Показания к применению: ь Острые и хронические заболевания верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит, ларингит) ь Профилактика осложнений при респираторных вирусных инфекциях и как дополнение к терапии антибиотиками при бактериальных инфекциях

® Тонзилгон Н Дозировка и способ употребления: Взрослые - по 25 капель или по 2 драже Дети школьного возраста - по 15 капель или по 1 драже Дети дошкольного возраста - по 10 капель Грудные дети - по 5 капель Кратность приёма: При острых заболеваниях - 5 -6 раз в день После стихания острых проявлений - 3 раза в день ь После ослабления остроты заболевания основное лечение продолжать в течение 1 недели

Антисептические препараты Таблетированные: • Стрепсилс интенсив • Септолете • Ларипронт • Фарингосепт Аэрозоли: • Йокс • Биопарокс • Гексорал • Гексаспрей

Лечение беременных

Лечение: инструкции • применение при беременности возможно только в случаях крайней необходимости • безопасность применения во время беременности в настоящее время не установлена • назначение при беременности возможно, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода

Категории риска ЛС для беременных FDA, 1998 • A: исследования у беременных не выявили риска для плода триместре, отсутствуют доказательства риска в последующих триместрах в. I • В: в исследованиях на животных риск для плода не установлен, исследования у беременных не проводились – или в эксперименте установлено побочное действие, исследования у беременных не выявили риска для плода в I триместре, отсутствуют свидетельства о риске в последующих триместрах • С: в эксперименте установлено побочное действие, клинических исследований отсутствуют результаты – или нет результатов адекватных экспериментальных и клинических исследований • D: доказанное побочное действие для человека (возможная польза допускает использование, несмотря на риск) • Х: доказанное тератогенное действие (риск преобладает над пользой)

Инструкции FDA по применению АБ у беременных Нет тератогенного потенциала – бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин С маловероятным тератогенным потенциалом – амоксициллин, хлорамфеникол, рифампицин С неопределенным тератогенным потенциалом – клиндамицин, гентамицин, ванкомицин

Запрещены в поздние сроки беременности Сульфаниламиды, ко-тримаксазол – риск анемии, желтухи, поражения почек, гемолитической анемии при дефиците Г-6 -ФДГ Нитрофураны – риск гемолитической анемии при дефиците Г-6 -ФДГ или дефиците глутатиона эритроцитов, риск инфекций верхних дыхательных путей Рифампицин – риск кровотечений Метронидазол – риск преждевременных родов Эритромицин, кларитромицин J. Obstet. Gynec. Can. 2007; 29: 35 -44

КЛАССИФИКАЦИЯ МАКРОЛИДОВ Природные Эритромицин Рокситромицин Олеандомицин 14 -членные Полусинтетические Кларитромицин 15 -членные (азалиды) 16 -членные Азитромицин Спирамицин Мидекамицин (Ровамицин) Мидекамицина ацетат Джозамицин (Вильпрафен/Вильпрафен Солютаб®)

ОБЩИЕ СВОЙСТВА МАКРОЛИДОВ · Преимущественно бактериостатическое действие (бактерицидное – против ряда микроорганизмов при высоких концентрациях и низкой микробной плотности) · Высокие концентрации в органах и тканях · Благоприятный профиль безопасности · Отсутствие перекрестной аллергии с -лактамами · Неантимикробные эффекты (противовоспалительное, иммуномодулирующее, мукорегулирующее действие)

ЧАСТОТА НЛР ПРИЕМЕ РАЗНЫХ МАКРОЛИДОВ Страчунский Л. С. , Козлов С. Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич; 1998.

БЕЗОПАСЕН ЛИ ЭРИТРОМИЦИН НА РАННИХ СРОКАХ БЕРЕМЕННОСТИ? Врожденные аномалии ОШ* 95% ДИ Всего 1, 84 1, 29 -2, 62 Дефект межжелудочковой или межпредсердной перегородки 1, 69 1, 06 -2, 69 Другие 3, 57 1, 7 -6, 12 * ОШ – отношение шансов, скоррегированное по другим характеристикам (возраст при рождении ребенка, курение и др. ) Эритромицин достоверно увеличивал риск врожденных пороков со стороны сердечно-сосудистой системы B. A. J. Kallen, Reproductive Toxicilogy 2005; 20: 209 -214

ИНДУЦИРОВАННЫЙ ЭРИТРОМИЦИНОМ ПИЛОРОСТЕНОЗ У НОВОРОЖДЕННЫХ Ø Эритромицин у детей первых недель жизни вызывал развитие пилоростеноза, требующего пилоротомии Ø Частота пилоростеноза применении эритромицина возрастает в 7 раз Ø Рвота появляется через 24 -48 час после начала приема эритромицина Ø Пилоростеноз может развиваться у ребенка на грудном вскармливании, если мать принимает эритромицин

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МАКРОЛИДОВ Ø Макролиды относятся к ингибиторам микросомальных ферментов печени Ø По степени выраженности сродства к цитохрому P-450 делятся на 3 группы: • Наиболее высокое сродство (эритромицин, олеандомицин) • Умеренная степень сродства (азитромицин, рокситромицин, кларитромицин) • Наименьшее сродство (спирамицин, джозамицин и мидекамицин) Ø Наименее выраженным ингибирующим действием обладают 16 -членные макролиды

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МАКРОЛИДОВ: КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ Ø “Последствия” лекарственного взаимодействия - концентрации в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, бромкриптина, вальпроата, дизопирамида, циклоспорина, алкалоидов спорыньи, дигоксина, мидазолама, триазолама, ингибиторов протонной помпы - Нецелесообразно назначать одновременно с астемизолом, терфенадином, цизапридом, ( QT) Ø У пожилых пациентов, при множественной сопутствующей патологии/фармакотерапии целесообразно использовать 16 -членные макролиды пимозидом

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕИМУЩЕСТВА ДЖОЗАМИЦИНА · Биодоступность не зависит от приема пищи, несколько выше у джозамицина пропионата (форма Солютаб) · Высокая липофильность высокие и стабильные концентрации в органах и тканях · Минимальное влияние на систему цитохрома Р-450 и метаболизм других лекарственных препаратов в печени · Отсутствие стимулирующего влияния на моторику кишечника · Низкая частота нежелательных лекарственных реакций

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОДИНАМИКИ ВИЛЬПРАФЕНА: РЕСПИРАТОРНЫЕ ИНФЕКЦИИ Достоинства • Наиболее высокая среди 16 -членных макролидов активность in vitro в отношении Грам(+) кокков (S. pneumoniae, S. aureus (метициллиночувствительных) • Действует на ряд штаммов S. pneumoniae и S. pyogenes, устойчивых к 14 -и 15 -членным макролидам • Обладает клинически значимой активностью в отношении атипичных респираторных возбудителей (C. pneumoniae, M. pneumoniae, С. psittaci) • Недостатки · Невысокая активность в отношении H. influenzae

Результаты определения чувствительности S. pneumoniae, Россия (n=715). Антибиотик Ч, % У/Р, % МПК 50, МПК 90, Диапазон МПК, мг/л Джозамицин 96, 0 1, 5 2, 5 0, 125 0, 03 -128 Эритромицин 95, 4 1, 0 3, 6 0, 03 -128 Мидекамицина ацетат 94, 0 1, 5 4, 5 0, 125 0, 06 -256 Спирамицин 93, 7 1, 0 5, 3 0, 125 0, 06 -256 Кларитромицин 92, 7 1, 6 5, 7 0, 03 -128 Азитромицин 92, 7 0, 9 6, 4 0, 03 0, 06 0, 03 -128 Джозамицин обладает максимальной активностью среди всех макролидов в России в отношении S. pneumoniae Пе. ГАС-III, Смоленск, 2010

ВИЛЬПРАФЕН СОЛЮТАБ: РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РЕЖИМУ ДОЗИРОВАНИЯ Возраст/масса тела Режим дозирования Взрослые и дети > 14 лет (вес более 40 кг) 1 таб 2 р/день Дети 6 -14 лет (вес 20 -40 кг) 1/2 таб 2 р/день Дети до 6 лет* (вес до 20 кг) приема 40 -50 мг/кг/сут в 2 -3