Острый Промиелоцитарный Лейкоз Москалу Евгения 461 гр

Острый Промиелоцитарный Лейкоз Москалу Евгения 461 гр.

ОМЛ • ОМЛ – гетерогенная группа заболеваний, которая представляет собой клоновое быстрое прогрессирующее увеличение количества незрелых предшественников миелоидных клеток. • В процесс вовлечены костный мозг, периферическая кровь и экстрамедулярные ткани.

Острые лейкозы Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) Mo : миелобластный минимально дифференцированный M 1: миелобластный лейкоз без созревания M 2: миелобластный лейкоз с созреванием М 3: промиелоцитарный лейкоз M 3 v: гипогранулоцитарный вариант ОПЛ M 4: миеломонобластный M 5 a: монобластный без созревания M 5 b: монобластный с созреванием M 6: эритробластный лейкоз M 7: мегакариобластный лейкоз

ОМЛ • Встречается в 15 -18%, т. е. гораздо реже, чем ОЛЛ у детей. • 3, 5 случая на 100 000 человек в год. • • M 1 - 16 -21% М 3 – 4 -15% М 4 – 16 -17% М 6 – 0, 6%

Острый Промиелоцитарный Лейкоз

Генетика • Кариотипирование и методы молекулярной генетики имеют важное значение как для диагностики варианта ОМЛ, так и для выявления МОБ (MRD). • Для выявления МОБ используется метод RT-PCR.

Хромосомные перестройки • Транслокация (t) означает, что участок хромосомы переместился с одной хромосомы на другую. • Транслокации бывают: – Реципрокные (взаимный обмен) – Нереципрокные – Робертсоновские • Дериватом (der) какой либо хромосомы обозначают структурные перестройки в двух хромосомах и более, а также несколько перестроек в одной и той же хромосоме.

Генетические маркеры ОПЛ высокоспецифичны Одна из наиболее часто встречающихся при ОПЛ: • t(15; 17)(q 22; q 11 -21) Встречаются реже: • t(11; 17)(q 23; q 21) – 1% • t(5; 17)(q 13; q 21) – 0, 4%

Генная карта Буквами и цифрами обозначены различные домены RARa и PML

Механизм • Химерный белок PML/RARa всегда содержит домены RAR, отвечающие за связывание с лигандами, димеризацию, связывание с ДНК. • PML/RARa и RARa обладают различной трансактивационной эффективностью. Действие на транскрипцию и PML/RARa, и RARa может быть как стимулирующим, так и ингибирующим в зависимости от промотора и от типа клеток. Кроме того, транскрипция также зависит от присутствия или отсутствия лиганда.

Схема строения PML белка

• Химерный ген PML/RARa является транскрипционно активным в 100% случаев APL • При экспрессии PML/RARa клетки утрачивают способность к терминальной дифференцировке. Этот эффект является дозозависимым. • Для торможения терминальной дифференцировки (по морфологическим и функциональным критериям) уровень экспрессии PML-RARa должен быть выше, чем экспрессия нормального RARa-протеина, это характерно для APL-бластов.

• Ретиноевая кислота в физиологических концентрациях дает только частичную дифференцировку гематопоэтических предшественников, если предшественники экспрессируют PML/RARa, то дифференцировка вообще отсутствует. • Если клетки, экспрессирующие лейкозный фенотип, подвергаются воздействию высоких концентраций ретиноевой кислоты, то торможение дифференцировки, которое свойственно PML/RARa, сменяется при высоких концентрациях ретиноевой кислоты на стимуляцию дифференцировки.

Молекула белка

• Вывод: PML/RARa осуществляет двойственное влияние на дифференцировку: • ингибиторное и одновременно ретинолнезависимое • второе – стимулирующее (ретинолзависимое).

Лечение • В качестве индукционной и поддерживающей терапии в настоящее время применяют сочетание: • Антрациклинов + ATRA

Получение метафазных пластинок

Кариотипирование

FISH

Флуоресцентная микроскопия

Спасибо за внимание!