Острые и хронические вирусные гепатиты подходы к ведению

Острые и хронические вирусные гепатиты: подходы к ведению Беляева Н. М. РМАПО 2014

10 типов ДНК- и РНК- вирусов Этиология вирусных гепатитов ВГА ВГВ ВГС ВГD ВГЕ ВГG TTV SENV NFV Nin - CQV

Этиология вирусных гепатитов § Отличаются по биологическим свойствам § Входят в состав различных семейств § Основа классификации вирусов - различия в характеристике основных путей передачи ØЭтиологически нерасшифрованные случаи гепатитов обозначают как “ни А, ни G” или “криптогенные гепатиты”

Основные пути и механизмы передачи вирусов гепатита Фекально-оральный ВГА ВГЕ Парентеральный ВГВ ВГС ВГD ВГG, TTV SENV, NFV

Исходы острых гепатитов Выздоровление Хронический гепатит Цирроз Первичный рак печени Длительное бессимптомное носительство вируса При гепатитах А и Е хроническая инфекция не развивается

Инфекция ВГА

Вирус гепатита А § Сферический безоболочечный вирус размером 27 -30 нм § Геном представлен РНК (7500 нуклеозидов) § 7 генотипов § 1973 г. – идентификация вируса S. Feinstone § Представитель рода Hepatovirus § Семейства Picornaviridae ü 1 -3 генотипы – основная масса üв России соотношение генотипов: 1 : 3 = 1: 4 § Фульминантные формы: 1, 3 и 7 генотипы üАвторы не находят различий в клинике между 1 и 3 генотипами

Пути передачи ВГА § Фекально-оральный: наиболее распространенный; передача вируса с пищей или водой § Парентеральный: при переливании инфицированной крови § Контактный: при тесном контакте с инфицированным человеком (при уходе за больным) § Половой: возможно заражение гепатитом А (особенно в форме орально-анального секса) § Другие пути передачи: возможен вертикальный (от матери новорожденному)

Патогенез ВГА § Первичное место размножения ВГА: эндотелий тонкой кишки и мезентериальные лимфоузлы üВГА поступает из тонкой кишки в портальный кровоток, затем в печень § Вторичное место размножения ВГА: гепатоцит üВГА поступает в желчные протоки и оказывается в просвете кишечника

Жизненный цикл вируса ВГА

Особенности патогенеза ВГА § На ранней стадии репликации не происходит повреждения клетки-хозяина § Исследования in vivo показали, что вирус гепатита А не оказывает цитолитического воздействия на клетки печени § Причина поражения клеток печени при заражении ВГА активация цитотоксических Т- клеточных реакций на инвазию и репликацию вируса § ВГА может индуцировать развитие хронического аутоиммунного гепатита I типа (дефекты Т-клеток супрессоров - индукторов, регулирующих иммунный ответ)

Классификация ВГА • Типичная (желтушная) • • • Легкая - 51% Среднетяжелая - 30% Тяжелая - 1 -3% • Холестатическая • Холестатический синдром - 2% • ФОРМА Атипичная • • • Безжелтушная – 20% Стертая Субклиническая ТЕЧЕНИЕ • Острое • Затяжное • С обострением ИСХОДЫ • Выздоровление • Остаточный фиброз • Осложнения üжелчевыводящих путей и гепато - дуоденальной зоны

Исходы ВГА при ко-инфекции § Фульминантный ВГА часто регистрируется у больных с ХГС, ХГВ, ВИЧ-инфекцией, наркоманией § Присоединение ВГА к ХГС: 45% случаев протекают молниеносно, летальность достигает 35%

Динамика инфекционного процесса при ВГА

Диагностика ВГА § «Золотой стандарт» диагностики ВГА: ü ИФА - анти ВГА Ig. M; после болезни циркулируют более 6 -7 месяцев; после вакцинации - у 30% § Анти ВГА Ig. G – циркулируют длительное время § ПЦР - в крови РНК ВГА; при остром гепатите выявляется 5 -59 дней; при затяжном от 36 до 391 дн. § Ag, РНК могут обнаруживаться в печени до 2 -х и более лет

Иммунопрофилактика ВГА § Рекомбинантные вакцины: введение вирусных белков, вырабатываемых с использованием метода рекомбинантной ДНК § Живые ослабленные вакцины: введение менее вирулентного штамма вируса путем инъекции или орально § Инактивированные вакцины: введение вирусных частиц, инактивированных формальдегидом

Специфическая профилактика с использованием вакцин Название препарата Страна производитель Схема введения препарата Возраст Доза (МЛ) «Геп-А-ин. ВАк» живая концентрированная адсорбирован ная вакцина Россия НПО Вектор 0 -1 -6 мес. трехкратно Детям с 3 -х лет и взрослым 0, 25 – детская 0, 5 - взрослая «Хаврикс» 720 -детск. «Хаврикс» 1440 – взросл. Инактивированный формальдегидом штамм вируса Бельгия, Смит Кляйн Бичем 0 – первая, через 612 мес. вторая; 2 -х кратно Детям с 1 года до 18 лет и взрослым 0, 5 – детская 1, 0 - взрослая

В России зарегистрированы и разрешены к применению следующие вакцины ü «Геп-А-ин. ВАк» (вакцина против гепатита А культурная концентрированная адсорбированная живая) выпускается в детском и взрослом вариантах. Схема иммунизации детей с 3 -х летнего возраста состоит из трех прививок, которые проводят по схеме 0 -1 -6 мес. Детская доза вакцины 0, 25 мл, взрослая 0, 5 мл. ü Вакцина «Аваксим» - инактивированный формальдегидом штамм вируса гепатита А GBM. Рекомендуется для вакцинации взрослых и детей с 2 -х летнего возраста в единой дозировке 0, 5 мл. Полный курс иммунизации состоит из двух прививок, которые проводят с интервалом 6 -18 месяцев ü Вакцина «Хаврикс» представляет собой стерильную суспензию, содержащую инактивированный формальдегидом вирус гепатита А. Выпускается в детском «Хаврикс 720» и взрослом «Хаврикс 1440» вариантах

Пассивная профилактика Название препарата Страна производитель Схема введения препарата Возраст Доза (мл) Иммуноглобулин человеческий нормальный Россия В первые 2 -3 сутки после контакта с больным; применяется не более 4 раз с интервалом в 12 мес. 1 -6 лет 7 -10 лет С 10 лет 0, 75 1, 5 3, 0

Инфекция ВГЕ

Вирусный гепатит Е 1980 г. - установлена нозологическая самостоятельность гепатита Е (R. Purcell и соавторы) 1981 г. ; открыт вирус гепатита Е (М. С. Балаян - опыт самозаражения)

Вирусный гепатит Е (ВГЕ, НЕV) § ВГЕ – острое вирусное заболевание с фекальнооральным механизмом передачи возбудителя, для которого характерны циклическое течение и частое развитие тяжелых форм заболевания у беременных Код по МКБ 10: В 17. 2 § Семейство: Hepeviridae § Род: Hepevirus § Геном вируса: üодноцепочечная РНК (около 7500 нуклеотидных оснований) § Нет наружной оболочки § Размер – 27 -34 нм

Этиология ВГЕ § Генотипы - 4 : I, III, IV (Y. Wang и соавторы) § Основные антигены – HEAg § Серологические варианты ВГЕ отсутствуют § Не происходит интеграции нуклеиновой кислоты вируса в геном клетки хозяина § Основное место репликации – гепатоцит § Хозяева: человек, обезьяны, свинья, олени, мелкие грызуны, курица ü ! Для ВГЕ доказана возможность преодоления межвидового барьера § Устойчивость в окружающей среде – средняя (менее устойчив чем ВГА) § Быстро разрушается под действием хлорсодержащих дезинфицирующих средств § Передача вируса – энтеральная, в основном водный путь § Заболевание – острый гепатит § Носительство вируса и хронических форм заболевания нет

Эпидемиология ВГЕ § Источник инфекции : больные с острой формой ВГЕ § Возможна передача ВГЕ при переливании крови от донора с бессимптомной формой заболевания и виремией § Может передаваться плоду от матери в 3 -ем триместре беременности § Возможно заражение при употреблении в пищу сырой печени и плохо прожаренного мяса свиней и оленей (доказанная возможность преодоления межвидового барьера) § Распространен повсеместно; особенно в странах Азии и Африки § Сезонность заболевания: ü рост заболеваемости в сезон дождей (Юго-Восточная Азия), осенью (страны Центральной Азии) § Периодические подъемы заболеваемости в эндемичных регионах – каждые 7 -8 лет § В странах Европы, в России, в Северной Америке – спорадическая заболеваемость (в основном у лиц приехавших из эндемичных регионов)

Эндемичные регионы ВГЕ

Патогенез ВГЕ § Патогенез изучен недостаточно § ВГЕ обладает прямым цитопатогенным действием § Характерно тяжелое течение болезни с развитием ОПЭ в III триместре беременности (причины феномена неизвестны) § В основе тяжелого течения болезни – массивный некроз гепатоцитов, развитие ДВС синдрома, гемолиз, приводящий к ОПН, отек мозга и как следствие летальный исход заболевания

Клиническая картина ВГЕ q Инкубационный период – 15 -40 дней (в среднем 30 дней) q § § Формы болезни: желтушные безжелтушные (превалируют)

Желтушная форма ВГЕ § Острое или постепенное начало § Циклическое течение § Чаще легкие формы заболевания q. Желтушный период: § Продолжительность: несколько дней – до 1 мес. (в среднем 2 недели) q. Преджелтушный период: чаще короткий (2 -5 дней), преобладает диспепсический синдром § Субфебрильная лихорадка 2 -3 дня у 10 -20% больных § В 20% случаев - начало с развития желтухи, потемнения мочи § Высокая частота развития холестатических форм (длительная желтуха, зуд кожи) § У 1% больных с желтушными формами ВГЕ развивается фульминантный гепатит

Течение инфекции ВГЕ

Течение ВГЕ у беременных q Высокая частота тяжелого течения ВГЕ у беременных, особенно в III триместре гестации и у рожениц в течение первой недели после родов q Предвестники тяжелого течения: § Выраженная интоксикация, лихорадка, диспепсия, боль в правом подреберье в преджелтушном периоде болезни Быстрое нарастание желтухи, интоксикация в желтушном периоде §

Течение ВГЕ у беременных q В желтушном периоде: быстро нарастают симптомы q Исход беременности: § § Внутриутробная смерть плода Самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках (выкидыш) Преждевременные роды § ОПЭ вплоть до печеночной комы, выраженный гемолиз, гемоглобинурия, олиго - анурия, геморрагический синдром с развитием массивных кровотечений в ЖКТ, маточных и других

Течение ВГЕ у беременных § В эндемичных районах ВГЕ у беременных в 70% протекает фульминантно! § Материнская летальность – более 50%, особенно в III триместре беременности. § Летальность среди новорожденных, родившихся живыми 40 -50%

Острый ВГЕ

Диагностика ВГЕ § Данные эпидемиологического анамнеза § Клинические данные § Лабораторная диагностика

Диагностика ВГЕ q На наличие ВГЕ могут указывать: § § Посещение эндемичной по ВГЕ страны Предположение о водном пути передачи заболевания Клинические проявления, сходные с ВГА Выявление тяжелых форм болезни, особенно у беременных во 2 -ой половине гестации, раннем послеродовом периоде и у кормящих матерей

Лабораторная диагностика ВГЕ q. Серологическая диагностика (ИФА): § анти HEV Yg. M: острофазовые антитела к ВГЕ появляются в крови через 3 -4 недели после инфицирования и исчезают через несколько месяцев § анти. HEV Ig. G: преобладают на стадии выздоровления с нарастанием титра до высоких значений в течение нескольких месяцев üНеизвестно, предотвращают ли anti. HEV Ig. G возможное повторное заражение вирусом гепатита Е

Диагностика ВГЕ q Вирусологическая диагностика: § HEV RNA методом ПЦР üВирусемия свидетельствует о факте инфекции и длится около 2 недель q. Электронная микроскопия: обнаружение вирусных частиц в фекалиях üвирусные частицы обнаруживаются в фекалиях начиная с последней недели инкубационного периода и до 12 -го дня клинических проявлений болезни üв практической работе пока недоступна q Биохимическое исследование крови

Диагностика ВГЕ

Диагностика ВГЕ q. Диагноз ВГЕ подтверждается отсутствием маркеров инфицирования другими вирусами гепатитов: § Вирусом гепатита А (анти. HAV Ig. M) § Вирусом гепатита B (HBs Ag, анти. HBc Ig. M) § Дельта вирусом (анти. HDV Yg. M, суммарные) § Вирусом гепатита С (анти. HCV, RNA HCV) § Цитомегаловирусом (анти. CMV Yg. M, Yg. G, DNA CMV) § Вирусом Эпштейн-Барр (анти. EBV Yg. M, DNA EBV) § Вирусом простого герпеса( анти. HSV Yg. M, Yg. G, DNA HSV)

Дифференциальная диагностика § Вирусные гепатиты А, В, С, Д § Невирусные заболевания печени (токсические, лекарственные поражений печени, системные заболевания и др. ) § Жировой гепатоз беременных (!)

Лечение ВГЕ § Госпитализация обязательна § Стол № 5, 5 А § Режим полупостельный; при тяжелом течении – постельный § Этиотропная терапия отсутствует § При легкой и среднетяжелой форме заболевания: базисная терапия; диета; лечебно-охранительный режим; при необходимости дезинтоксикационные средства; применение гепатопротекторов

Лечение ВГЕ § При тяжелой форме ВГЕ лечение проводится в отделении интенсивной терапии § При развитии ВГЕ у беременной - искусственное прерывание беременности не показано! § Прерывание беременности утяжеляет течение ВГЕ üприменяется терапия направленная на сохранение беременности

Принципы акушерской тактики при ВГЕ § регулярное наблюдение § интенсивная терапия основного заболевания в условиях максимального физического и психического покоя § профилактика и лечение геморрагического синдрома § своевременное выявление предвестников угрозы прерывания беременности (боли в пояснице, внизу живота, повышение тонуса матки, появление кровянистых выделений из половых путей) § лечение угрозы прерывания беременности § при начавшемся аборте и родах необходимо обеспечить полноценное обезболивание на каждом этапе, особенно при акушерских операциях и пособиях § следует стремиться к укорочению периода родов; в послеродовом периоде необходимо обеспечить профилактику кровотечений

Лечение ВГЕ § Выписка из стационара проводится после нормализации клинических и биохимических показателей § Диспансерное наблюдение - через 1, 3 и 6 месяцев после выписки из стационара (биохимия крови, белковые фракции крови, УЗИ брюшной полости)

Профилактика ВГЕ § Вакцина против ВГЕ создана (проходит клинические испытания) § Беременным женщинам при выезде в эндемичные регионы можно проводить профилактику специфическим иммуноглобулином § Проводить беседы о риске заражения ВГЕ и о неблагоприятных исходах данного заболевания при выезде беременных женщин (особенно в III триместре ) в эндемичные районы

Профилактика ВГЕ: неспецифическая § Улучшение водоснабжения населения § Проведение гигиенических мероприятий по снижению заболеваемости § Санитарно-просветительная работа среди населения и туристов выезжающих в эндемичные районы üотказ от использования воды из открытых водоемов для питья, мытья овощей и фруктов без термической обработки; отказ от употребления в пищу сырого, плохо прожаренного мяса, печени домашних и диких животных

Инфекция ВГ: «новые» ВГ

Этапы изучения вирусов: ВГG § Cемейство Flaviviridae § Геном вируса - одноцепочечная молекула РНК; по организации подобен РНК ВГС § Наличие 6 генотипов § Установлено отсутствие репликации ВГG в гепатоцитах § Предполагаемые локусы репликации - селезенка, клетки костного мозга и периферические мононуклеарные клетки крови (CD 4+) § Отсутствие ярко выраженной инфекции, вызываемой GBVC/ВГG - правомочно обозначение вируса как, “случайный вирус -турист” или “безопасный вирус”

Этапы изучения вирусов: ВГG § Влияния GBV-C/ВГG на течение ВИЧ-инфекции § Ко-инфекция GBV-C у ВИЧ-инфицированных людей приводит к снижению смертности и улучшению клинических показателей инфекции ü Достоверно повышается эффективность ВААРТ ü Позитивное действие GBV-C/ВГG обусловлено тем, что оболочечные белки этого вируса связывают молекулы CD 81+ на Т-клетках и вызывают дозо-зависимую секрецию RANTES (естественного лиганда CCR 5), который, в свою очередь, вызывает погружение CCR 5 вглубь клетки-мишени, блокируя проникновение ВИЧ

Этапы изучения вирусов: ВГG § Интерес к этому вирусу связан с близостью свойств ВГG и ВГС ü Возможность использования вируса гепатита G и вызванной им экспериментальной инфекции в качестве модели изучения гепатита С ü В отличие от гепатита С гепатит G можно моделировать на нечеловекообразных обезьянах, что удешевляет проведение исследований для разработки вакцины против ВГС

Этапы изучения вирусов: ВГ TTV § ТТ вирусы “Torque teno virusis” или вирусы “тонкого ожерелья” (ТТV) § Размер 30 -50 нм § Геном вируса - ДНК, имеющей кольцевую структуру (около 3800 нуклеотидов) § Более 20 генотипов § Выявлены изоляты вируса, обозначенные YONBAN и SANBAN § Окончательно не установлена роль ТТV в развитии различных патологических процессов

Этапы изучения вирусов: ВГ TTV и ассоциированная патология § Клинически выраженный острый и хронический гепатит, который с высокой долей достоверности можно связать с ТТ вирусом ü Подобные случаи должны чаще регистрироваться у детей, т. к. подавляющее большинство взрослых ранее имели контакт с ТТ-вирусом § Поражение эпителия желчных протоков – холангит ü Не исключена триггерная роль ТТ вируса в развитии билиарного сладжа, холестероза и желчнокаменной болезни § Заболевания легких ü Более частое обнаружение ДНК ТТ вируса у больных идиопатическим легочным фиброзом § Гематологические заболевания ü развитие апластической анемии связывают с различными этиологическими агентами (вирусы гепатитов А, В и С, вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирус герпеса, парвавирусы, ВИЧ, не исключен и ТТ вирус) § Предполагаются факторы ТТ вируса способные вызывать эти заболевания: ü Определенные генотипы ТТ вируса или ТТ “подобных” вирусов ü Количественные характеристики вируса и взаимное влияние друг на друга ТТ вируса и других вирусов, в том числе вирусов гепатита

Этапы изучения вирусов: SEN вирус (SEN V) § Газета “Нью-Йорк Таймс” (20 июля 1999 г. ) - идентифицирован ранее неизвестный вирус (исследования Даниил Пери и соавт. ) ü В сыворотке крови больного СПИД во время подъема активности сывороточных трансаминаз (в ПЦР обнаружены последовательности ДНК; случай гепатита “ни А, ни G) ü Назван по инициалам первого больного, у которого был идентифицирован этот агент § Небольшой безоболочечный вирус, содержащий одноцепочечную кольцевую ДНК (приблизительно 3800 нуклеотидов) § По физико-химическим и структурным характеристикам этот вирус близок к ТТV и может быть классифицирован как член семейства Сircoviridae § 8 генотипов: A, B, C, D, E, F, G и Н

Этапы изучения вирусов: SEN вирус (SEN V) § Главный вопрос о его этиологической роли в возникновении гепатита остается открытым: üПовышенная частота выявления ДНК SENV среди больных острым гепатитом “ни А, ни G” может косвенно свидетельствовать о роли этого вируса в развитии гепатита üОднако большинство исследователей считает, что имеющихся данных недостаточно для такого заключения

Этапы изучения вирусов: ВГ NF § 2006 г. - обнаружен новый вирус, вызывающий гепатит у больных гепатитом “ни А, ни Е” ü Частота обнаружения у этих пациентов ДНК NF вируса составила 24, 6%, в то время как у “здоровых” доноров крови – всего 2, 8%. ü Исследование сывороток крови больных гепатитами С и В на наличие ДНК NF установило более частую регистрацию этого маркера вируса у больных гепатитом С (24, 0% и 13, 6% соответственно) § NF вирус содержит одноцепочечную ДНК § Предполагают наличие двух форм вируса, содержащих нуклеокапсид с и без наружной оболочки § Близок к Рarvo- или Circo-вирусам § Дальнейшие исследования должны установить, не является ли NF вирус первым представителем нового вирусного семейства

Инфекция ВГД (дельта)

HDV: история открытия § 1977 г. – M. Rizzetto et al. – описан новый антиген (реакция прямой иммунофлюоресценции в ядрах гепатоцитов HBs. Ag «+» пациентов) § В настоящее время остаются открытыми ряд вопросов: q. Патогенез q. Особенности естественного течения q. Методы эффективной терапии

HDV-инфекция § Вирус гепатита дельта (HDV) является вирусом-сателлитом и проявляет свое действие только в присутствии вируса гепатита В (HBV) § HDV ассоциируется с наиболее тяжелым поражением печени, частым исходом в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) § У больных хроническим гепатитом D цирроз развивается в более молодом возрасте в сравнении с пациентами инфицированными только вирусом гепатита В

Вирусный гепатит Д § Сферическая частица – средний диаметр 36 нм (ядро, дельта-антиген и внешняя оболочка HВs. Ag) § Наличие оболочки, состоящей из HВs. Ag, определяет необходимость репликации гепатита В § Геном ВГD - однонитевая циклическая молекула РНК (1700 нуклеотидов) ü РНК ВГD – палочковидная, плотно скрученная структура, связанная с дельта-антигеном ü В отличие от вироидов и сателлитных вирусов растений, в РНК закодирован вирусспецифический полипептид – HDAg § Инфекционная активность дельта вируса приблизительно на пять порядков ниже по сравнению с ВГВ

Структура HDV § Нуклеокапсид: 19 нм, содержит РНК вируса § Нуклеокапсид: 60 молекул дельта-антигена, который представлен двумя формами: Ø Длинной «L» – (214 аминокислот) размером 27 к. Да – репликация вируса Ø Короткой – «S» (195 аминокислот) размером 24 к. Да – подавление репликации, ключевая роль в сборке и секреции вируса § Механизм репликации – симметричный двойной повторяющийся цикл (три формы вирусной РНК – геномная, антигеномная и информационная РНК)

Генотипы и субтипы HDV 5 7 АФ РИ Дальний 4 Восток Россия 2 му 1 все о П м Radjef N. et al. , J Virol. , 2004, 78, 2537 -44 КА ру и Южная 3 Америка 6

Регионы распространения HDV Rizzetto M. , 2009

Эпидемиология Частота обнаружения HDV в регионах § § Низкая (0 -5%) Умеренная (6 -20%) Высокая (21 -59%) Очень высокая (более 60%) Высокоэндемичные страны § Страны Средиземноморья § Ближний Восток § Центральная Африка и Центральная Азия § Южная Америка Ø В США, Канаде, Северной Европе (Дания, Швеция, Норвегия) – группы повышенного риска, в/в наркотики

Эпидемиология Распространённость HDV в России § Умеренная - Европейская часть § Высокая - Республика Саха (Якутия), Республика Тыва Распространённость HDV в мире § Высокая - Тажикистан, Вьетнам, Индия, Монголия, Иран, Пакистан, Тунис, Нигерия § Снижение распространенности HDV за последние два десятилетия - Страны Западной Европы, Юго. Восточной Азии и Турции § Сохраняющаяся распространенность в ряде Европейских стран (Германия, Италия, Франция, Швейцария и др. ) – миграция населения, снижение настороженности врачей

Пути передачи § Контагиозность HDV значительно ниже HBV § Половой, перинатальный и бытовой путь менее значимы в не эндемичных регионах Перинатальный Половой Парентеральный

Острый гепатит дельта: варианты • Коинфекция • HDV и HBV одновременное инфицирование; две волны активности гепатита; инкубация 3 -7 недель • Суперинфекция • HDV инфицирует организм с уже состоявшейся хронической HBVинфекцией • Более чем в 90% - хронический гепатит

Коинфекция HDV/HBV §Острый гепатит В+дельта – 90% §Хронический гепатит дельта – 4 -6% §Фульминантный гепатит – 3 -4%

Суперинфекция HDV §Острый гепатит В+дельта – 5 -10% §Хронический гепатит дельта – 80 -85% §Фульминантный гепатит – 5 -10%

Хроническая инфекция ВГД

Хронический гепатит дельта HBV+HDV 5 -10% HDV ~30 млн HBV 400 млн

Хроническая HDV-инфекция § Снижение заболеваемости HDV-инфекцией в последние годы обусловлено профилактикой и более широкой вакцинацией против гепатита В § Пока не удастся добиться полной иррадикации HВVинфекции, будут регистрироваться и новые случаи гепатита D

Хронический гепатит дельта: фазы течения HDV инфекции Острая: выраженная репликация HDV, высокий уровень АЛТ, супрессия HBV Хроническая: уменьшение активности HDV, реактивация HBV; умеренный уровень АЛТ Развитие цирроза печени и ГЦК в результате репликации одного из вирусов (либо ремиссия при значительном снижении активности обеих вирусов)

Естественное течение хронического гепатита дельта ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ ДЕЛЬТА 5 -10% 70 -80% БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩЕЕ ТЕЧЕНИЕ В течение 2 лет декомпенсация печени 15% НЕ ПРОГРЕССИРУЮЩЕЕ ТЕЧЕНИЕ Хронический гепатит низкой степени активности УМЕРЕННО ПРОГРЕССИРУЮЩЕЕ ТЕЧЕНИЕ В течение 20 -30 лет развитие цирроза печени Rizzetto M. Acta Gast. -Hepat. Belg. -2000. -Vol. LXIII. -p. 221 -224

Клинические проявления § Печеночные и внепеченочные проявления ХГД существенно не отличаются от таковых при ХГВ § Неспецифические жалобы: общая слабость, боль и тяжесть в правом подреберье, снижение массы тела § Более высокая активность печеночного процесса при ХГД в сравнении с ХГВ § Значительно более высокая гипергаммаглобулинемия, выявление ревматоидного фактора и криоглобулинов, что отражает выраженность аутоимунных нарушений § Морфологическое исследование: более выраженная активность воспаления и степень фиброза в сравнении с ХГВ § HDV подавляет репликативную активность HBV

Особенности течения хронического гепатита D ØВысокая активность печеночного процесса ØНеуклонно прогрессирующее течение с исходом в цирроз ØБольшая частота и выраженность аутоиммунных нарушений (гиперγ-глобулинемия, частое выявление ревматоидного фактора, криоглобулинов и различных сывороточных аутоантител) ØРезистентность к противовирусной терапии

Частота выявления цирроза печени при хроническом гепатите дельта

Кумулятивная частота (%) Риск развития ГЦК при хроническом гепатите дельта 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 Длительность наблюдения, лет Hadziyannis S. et al. ,

Диагностика § Выявление суммарных антител к HDV (anti-D) – более чем в 90% случаев в течение 3 -8 нед. после инфицирования § При острой цикличной дельта-инфекции - титр anti-DIg. M, как правило небольшой; антитела исчезают из крови в течение нескольких месяцев § При хронической HDV-инфекции (супер-инфекции) титр anti-D Ig. M очень высокий и сохраняется длительно § anti-D Ig. G – выявляют как при острой (в сочетании с преходящими anti-D Ig. M), так и при хронической (в сочетании со стойко персистирующими anti. D Ig. M) HDV-инфекции § Основной маркер активной HDV-инфекции – РНК HDV § Тестирование на anti-D Ig. M оправдано при подозрении на ложноотрицательный результат (вариабельность генома HDV, отсутствие стандартизации тест систем на РНК HDV) § Рутинное количественное определение РНК HDV не оправдано (отсутствуют данные о корреляции уровня виремии и выраженности печеночного процесса); оправдано для контроля противовирусного лечения

Тактика ведения пациентов с маркерами дельта-инфекции Yurdaydin C. , 2008

Тактика лечения хронического гепатита дельта Yurdaydin C. , 2008

Лечение хронического гепатита D Альфа-интерферон (α-ИФН) § Частота ответа на противовирусную терапию варьируется в широких пределах, а ответ достигается в различные сроки после ее начала § Частота ответа пропорциональна дозе ИФН (доза 9 -10 млн МЕ три раза в неделю более эффективна, чем 3 млн МЕ три раза в неделю) § Лечение следует продолжать в течение 12 месяцев, так клиренс HDV RNA и нормализация активности АЛТ обычно задерживаются и иногда отмечаются после завершения лечения § Стойкий ответ наблюдается нечасто и сопровождается клиренсом HBs. Ag, появлением anti-HBs и улучшением гистологии печени

Лечение хронического гепатита D: нуклеоз(т)идные аналоги § Обоснование попыток применения АН: важное значение HBs. Ag для сборки HDV, риск ускоренного прогрессирования фиброза при активной репликации HBV, недостаточная эффективность альфа-ИФН § Использование АН (ламивудин, клевудин, адефовир, фамцикловир, рибавирин) оказались безуспешными в подавлении репликации HDV (наблюдение в течение только 2 -х лет!) § АН при длительном применении способны снижать уровень ссс. ДНК-ВГВ и HBs. Ag, что лишает HDV субстрата для экспрессии и т. о. может опосредованно подавлять репликацию РНК HDV

Лечение хронического гепатита D Хронический гепатит D плохо поддается лечению § Многие вирусы кодируют большинство ферментов, которые обеспечивают их репликацию § HDV обладает только рибозимом, который расщепляет циркулярную РНК и вызывает образование линейной молекулы § Другая ферментативная активность обеспечивается клетками хозяина § В связи с этим добиться иррадиации HDV очень сложно, так как возможными терапевтическими мишенями являются нормальные клеточные белки

Причины низкой эффективности лечения хронического гепатита D § Особенности строения вируса ( «дефектный» РНК вирус) § Наличие двух вирусов (HBV+HDV) § Высокая исходная степень фиброза в начале лечения

Эффективность лечения хронического вирусного гепатита Wong D. et al. , 1993 Farci P. et al. , 1994 Manns M. et al. , 2001 Fried M. et al. , 2002

Факторы, позволяющие предсказать ответ на ИФН § Более короткая продолжительность болезни может способствовать лучшему ответу § Молодой возраст является неблагоприятным предиктором § У больных, ответивших на ИФН, ингибирование репликации вируса ассоциируется с высокой стабильностью вирусного генома до и после лечения § Различные квазивиды, имеющиеся до начала лечения ИФН, и модификация вирусного генома во время лечения могут быть причиной возобновления репликации HDV на фоне и после завершения терапии

Перспективы лечения HDV-инфекции § ПЭГ-ИФН (однократное введение при длительном приеме) § Антисенсные олигонуклеотиды (против домена рибозима, для эффективного подавления репликации HDV RNA) § Ингибиторы пренилирования (важность пренилирования для сборки HDV- обоснование стратегии лечения) üВирион HDV состоит из 3 -х элементов: RNA генома, HDAg, существующего в виде двух изоформ, и оболочки, окружающей другие элементы ü Только крупный HDAg способен вызвать образование частиц, окруженных HBs. Ag üМолекулярным субстратом этого эффекта является последовательность из 19 аминокислот; последние 4 аминокислоты кодируют ферменты пренилтрансферазы

Перспективы лечения HDV-инфекции § Стратегия противовирусной терапии смещается от применения неспецифических препаратов, таких как ИФН, к использованию специально созданных агентов, оказывающих влияние на этапы репликации вируса § Следует стремиться к лечению хронического гепатита D, как такового, а не проводить лечение HBV-инфекции; последний подход в целом себя не оправдал § Основные надежды исследователи связывают с антисенсными олигонуклеотидами и ингибиторами пренилирования, способными селективно ингибировать жизненный цикл HDV

Трансплантация печени § Эффективный метод лечения терминального поражения печени § Существует угроза реинфекции; однако вероятность рецидива ниже, чем при гепатите В и С § Рецидивирующая HDV-инфекция характеризуется более мягким течением § Длительное применение гипериммунной сыворотки против HBs. Ag позволяет улучшить течение посттрансфузионного периода § Трансплантация печени является уникальной моделью для изучения биопатологии HDV-инфекция

Профилактика HDV-инфекции ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА В !!!

Острая инфекция ВГВ

HBV-инфекция – глобальная проблема 2 миллиарда человек имеют признаки контакта с ВГВ 1, 2 15– 40% (75– 160 миллионов) имеют риск развития цирроза или рака печени 3 350– 400 миллионов человек страдают хроническим гепатитом B 1, 2, 4 Число смертей в год: 0, 5– 1, 2 миллиона 10 е место в структуре причин смерти в мире В РФ от 3 до 5 млн человек страдают ХГВ (HBs. Ag+) 1. World Health Organisation Fact Sheet/204. Hepatitis B. Geneva: World Health Organisation; 2000. (WHO Fact Sheets, available atwww. who. int Accessed July 26 2005); 2. Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997; 337(24): 1733 -45. ; 3. Lok AS. Chronic hepatitis B. N Engl J Med 2002; 346: 1682– 1683. ; 4. Conjeevaram HS, Lok AS. Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2003; 38: S 90–S 103.

Вирус гепатита В Основные характеристики § 1964 г. - выявлен HBs. Ag (Барух Бламберг и Алтер) § Семейство Hepadnaviridae § Преимущественный гепатотропизм § Высокая инфекционность; в 100 раз более чем ВИЧ § Обнаруживается во всех секретах инфицированного человека § Высокая устойчивость ВГВ к различным воздействиям внешней среды Электронная микроскопия ВГВ

Основные характеристики ВГВ § Наличие двуцепочечной ДНК (наименьшей из всех ДНК-содержащих вирусов; размер частицы 40 -45 нм) § Наличие нуклеокапсида вируса, покрытого оболочечными белками § Наличие в структуре вируса фермента - ДНК-полимеразы § Система репликации, включающая этап обратной транскрипции § Возможность возникновения персистирующей инфекции § Возможность формирования вирус - ассоциированного первичного рака печени

ГЕНОТИПЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА В Генотип Регионы мира A Северная Европа, Африка Bи. C Азия D Южная Европа, Ближний Восток E Африка Fи. H Центральная и Южная Америка G Африка A, B, C, и D США Mc. Mahon BJ Semin Liver Dis 2004; 24: 17– 21 Chu CJ et al. Gastroenterology 2003; 125: 444– 451

Генотипы HBV в России 24% 76% 50% 94% 47% 16% 84% Генотип 44% 56% A D C Чуланов В П. , 2008

Строение вируса гепатита В HBc. Ag HBe. Ag HBs. Ag ДНК полимераза 8 генотипов HBV (A-H) ~41 nm (наименьший из ДНК-вирусов) Adapted from Ganem D et al. N Engl J Med 2004; 350: 1118– 1129 Adapted from Liang TJ et al. N Engl J Med 2002; 347: 208– 210 Fung SK et al. Hepatology 2004; 40: 790– 792

Номенклатура ВГВ Название Аббревиатура Дефиниция Поверхностный антиген ВГВ HBs. Ag Протеин, указывающий на инфекцию ВГВ «е» антиген ВГВ HBe. Ag Протеин коррелирующий с HBV репликацией и инфекционностью Cоre антиген ВГВ HBc. Ag Определяется в печеночной ткани Хронический вирусный гепатит В ХГВ Определяется персистенцией HBs. Ag > 6 месяцев ВГВ дезоксирибонуклеиновая кислота HBVDNA Указывает на активную вирусную репликацию HBe. Ag негативный ХГВ е (-) ХГВ с активной вирусной репликацией, но низким или неопределяемым уровнем HBe. Ag

Концентрация вируса гепатита «В» в различных секретах организма Высокая кровь сыворотка раневое отделяемое Умеренная сперма вагинальная жидкость слюна Низкая моча кал пот слезы грудное молоко

Механизмы заражения q. Гемоконтактный: üТрансфузионный (до 70 -х гг. XX в. ) üЧерез поврежденную кожу (в/в наркотики, тату, пирсинг, иглоукалывание и пр. ) üПри выполнении медицинских процедур (лечебные учреждения: стоматология, инвазивные манипуляции) üПри проведении гемодиализа üКонтактно-бытовой q. Перинатальный (интранатально, постнатально, перинатально) q. Половой (группы риска) q. При трансплантации печени

Патогенез острого гепатита В § Попадание вируса в кровь и лимфоидную систему § Инкубационный период § Продромальный период § Клиническая манифестация Ø Иммуноопосредованное повреждения органов-мишеней Ø Ø Цитолиз гепатоцитов Индукция аутоиммунных реакций

Клинические формы инфекции ВГВ: острая и хроническая Варианты острой инфекции ВГВ Варианты хронической инфекции ВГВ Субклиническая «Вирусоносительство» Безжелтушная Хронический гепатит В Желтушная (до 30% ) Фульминантная (<1%) Исходы ВГВ: §цирроз §ГЦК

Неблагоприятные факторы прогноза развития осложнений ОГВ: § Мутант HBV с суперинфекцией дельта агентом § Пожилой возраст § Генетическая предрасположенность § Наличие синдрома холестаза § Наличие сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, язвенная болезнь, системные заболевания крови, болезни почек, ожоговая болезнь, ВИЧ) § Поражение печени (цирроз) § Алкоголизм

Диагностика острого гепатита В § Эпидемиологические данные § Цикличность инфекционного процесса (наличие преджелтушного периода) § Клинические данные ü синдром интоксикации ü синдром желтухи ü гепатомегалия (или гепато-спленомегалия) ü геморрагический синдром § Биохимическое исследование крови (ГПТ, ГГТП, билирубин, сывороточное железо, электорфорез белков и др. ) § Серологическое тестирование на маркеры ВГ-В § ПЦР тестирование на выявление ДНК ВГ-В

Лабораторные исследования Показатель Маркеры цитолиза: АЛТ/АСТ Билирубин Изменение ↑ в остром периоде до 1000 -2000 МЕ/л, активность АЛТ > АСТ Нормализуются спустя 1 -4 мес. ↑ при желтушной форме Маркеры синтетической функции печени: Прогностические показатели: протромбиновое время; ↓протромбиновый индекс, МНО; менее информативный ↓альбумин Маркеры холестаза ГГТП, щелочная фосфотаза

Серологическое тестирование: динамика маркеров HBV Серологический маркер Комментарий HBs. Ag (поверхностный) Появляется: 1 -10 нед. после заражения Исчезает: через 3 -6 мес. ; персистенция >6 мес. - ХГВ Anti-HBs Появляются: через неск. недель или мес. после исчезновения HBs. Ag ( «фаза окна» ) Сохраняются: чаще в течение всей жизни HBc. Ag (ядерный) В сыворотке не определяется; экспрессируется в инфицированных гепатоцитах Anti-HBc Ig. M Появляются рано: в течение 1 мес. после появления HBs. Ag, до повышения АЛТ. В периоде выздоровления титр антител ↓ Anti-HBc Ig. G Могут выявляться в течение жизни HBe. Ag (секретируемый антиген коррелирующий с HBV репликацией и инфекционностью) Появляются: вскоре после появления HBs. Ag. Сероконверсия по HBe. Ag предшествует сероконверсии по HBs. Ag Anti-HBe Сохраняются в течение многих лет после разрешения ОВГВ

Базисная терапия гепатита В § Режим § Диета § Исключение алкоголя § Медикаментозная терапия ü Дезинтоксикационная терапия ü Средства нормализующие деятельность ЖКТ ü Мембраностабилизаторы и другие препараты

Профилактика против гепатита В § Вакцины с рекомбинантным HBs. Ag § Человеческий иммуноглобулин

Практические выводы: ОГВ § § § ü Диагноз ОВГВ предположительно ставиться на основании клиниколабораторных данных и более чем у 80% подтверждается позитивным тестом на HBs. Ag У остальных пациентов ОВГВ этиологически подтверждается выявлением высокого титра Anti-HBc. Ig. M Отсутствие Anti-HBc. Ig. M или их низкий титр при положительных результатах HBs. Ag и клинико-биохимической картине острого гепатита заставляют думать о суперинфицировании носителя ВГВ Этиотропное лечение впервые возникшего ОВГВ как правило не проводиться ОВГВ у иммунокомпетентных взрослых чаще самоограничивается (более чем в 95%) у грудных и маленьких детей чаще переходит в хроническую форму (более 90% и около 30% соответственно)

Хроническая инфекция ВГВ

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ВГВ: Эпидемиология ВГВ • Серологические признаки контакта с ВГВ – 1/3 населения Земли 1, 2 • Хронические «носители» HBs. Ag – 350 -400 млн человек 1, 2, 4 Исходы и летальность • Риск развития цирроза или ГЦК – 15 -40% хронически инфицированных пациентов 3 • Трансплантация печени – 5 -10% в связи исходами HBV инфекции • Ежегодная летальность от HBV-ассоциированных заболеваний – 0. 5 -1 млн человек • 1. World Health Organisation Fact Sheet/204. Hepatitis B. Geneva: World Health Organisation; 2000. (WHO Fact Sheets, available at www. who. int Accessed July 26 2005); 2. Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997; 337(24): 1733 -45. ; 3. Lok AS. Chronic hepatitis B. N Engl J Med 2002; 346: 1682– 1683. ; 4. Conjeevaram HS, Lok AS. Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2003; 38: S 90–S 103

Передача HBV Вертикальная (перинатальная) передача 90% инфицирова нных новорожденн ых становятся хронически инфицирова нными Mать Горизонтальная передача 6% лиц инфицированн ых в возрасте старше 5 лет могут иметь хронический ВГ Хозяин Младенец Реципиент От ребенка к ребенку Инфицированные иглы Половые контакты Работники здравоохранения Гемотрансфузии CDC Viral hepatitis B fact sheet; Lee. N Engl J Med. 1997; 337: 1733– 45; Lavanchy. J Viral Hepat. 2004; 11: 97– 107

Естественное течение ХГB Рак печени (ГЦК) 25– 40% риска от ГЦК или ОПН на протяжении жизни 5– 10% 10– 15% за 5 лет Хроничес кая инфекция 30% Внезапное обострение Цирроз Трансплантация печени Смерть 23% за 5 лет Печеночная недостаточн ость (ПН) 25– 40% риск смерти от ГЦК или ПН на протяжении жизни Adapted from: Fattovich, et al. Gastroenterology. 2004; 127: S 35– 50. Torresi, et al. Gastroenterology. 2000; 118: S 83– 103 Fattovich, et al. Hepatology. 1995; 21: 77 – 82. Perrillo, et al. Hepatology. 2001; 33: 424– 32

Факторы влияющие на естественное течение HBV вирусная нагрузка Пол Возраст в момент инфицирова Иммунный статус пациента ния Прогрессирование HBV инфекции Вирусные мутации HBe. Ag статус Употребление Fattovich. Semin Liver Dis. 2003; 23: 47– 58; Chen, et al. JAMA. 2006; 295: 65– 73 алкоголя Кo-инфекция с HDV, HCV или HIV

Факторы риска по ГЦК § § § § § Мужской пол Возраст (мужчины старше 40 и женщины старше 50 лет) ГЦК в семейном анамнезе Наличие цирроза Ко-инфекция HCV В анамнезе смена anti-HBe на HBe. Ag Генотип С ВГВ Мутация в ядерной промоторной зоне Контакт с канцерогенами (афлатоксином) Курение

Факторы риска прогрессии заболевания § Факторы вируса: ØСпецифические мутации HBV генома, включая мутации precore (PC) и core promoter-го региона вируса ØГенотипы ВГВ (преимущественно «С» генотип) ØПерсистентно высокий уровень ДНК ВГВ § Другие факторы: ØСтарший возраст ØЗлоупотребление алкоголем ØКо-инфекции: ВГС, ВГД, ВИЧ

Специфические мутации HBV генома: ассоциация с усиленным риском развития цирроза печени и ГЦК § Рre-core мутация - одиночное замещение (G на A) в комплементарной паре оснований нуклеиновых кислот 1896 Ø способствует формированию stop кодона, который тормозит синтез HBe. Ag, а также регулирует уровень HBV DNA Ø наиболее часто выявляется у лиц с anti-HBe-позитивным ХГВ; также может выявляться у неактивных anti-HBe-позитивных носителей § Сore promoter мутация - двойная мутация в core регионе HBV генома, подавляет продукцию HBe. Ag посредством влияния на транскрипцию pre-core m. РНКs Ø ассоциирована с формированием ГЦК у лиц, инфицированных генотипами A, B, C и D, но не генотипа F

ГЕНОТИПЫ ВГВ B S-X 97850 -B S-D 00331 -B S-M 54923 -B S-AB 010289 -B S-AB 033554 -B F AB-064310 -G-470 S-AF 160501 -G AF 405706 -G-470 G S-U 91831 -F S-U 91808 -F S-U 91818 -F AY 090455 -F-470 S-X 51970 -A-ref S-AB 014370 -A S-AF 090840 -A AY 090460 -H-470 AY 090454 -H-470 AY 090457 -H-470 A S-S 50225 -A H C S-AB 014360 -C S-X 52939 -C S-X 75657 -E E S-M 12906 -C S-L 24071 -E S-D 12980 -C S-D 50519 -C S-L 29017 -E S-X 75664 -E S-X 97848 -D S-X 02496 -D S-AB 033558 -D S-X 65259 -D 0. 01 S-Z 35716 -D D

География распространения генотипов HBV

Генотипы ВГВ: роль в прогрессировании поражения печени § Инфекция генотипом В в сравнении с генотипом С сопровождается: § сероконверсией HBe. Ag на более ранних сроках § более устойчивой ремиссией после сероконверсии HBe. Ag § менее активными некро-воспалительными изменениями в печени § меньшей скоростью прогрессии до цирроза § меньшей частотой развития по ГЦК Chan HL, Hui AY, Wong ML. Gut 2004 Chu CJ, Hussain M, Lok AS. Gastroenterology 2002 Kao JH, Chen PJ, Lai MY, Chen DS. Gastroenterology 2000

ВЫСОКАЯ ВИРУСНАЯ НАГРУЗКА HBV КОРРЕЛИРУЕТ С ПРОГРЕССИЕЙ ЗАБОЛЕВАНИЯ q Крупномасштабные, длительные, проспективные, когортные исследования показали связь плохого исхода заболевания с высокой вирусной нагрузкой. Эти исследования включают: 1. R. E. V. E. A. L. Chen, et al. JAMA. 2006; 295: 65– 73 Iloeje et al. Gastroenterology. 2006; 130: 678– 86 2. Italian HBe. Ag-Negative Cohort Di Marco, et al. Hepatology. 2004; 40: 883– 91 3. Haimen City Cohort Chen, et al. Am J Gastroenterol. 2006; 101: 1797– 803 4. Fox Chase Centre Cohort Study Evans, et al. AASLD 2004, Poster 1445

ВИРУСНАЯ НАГРУЗКА – ЗАКЛЮЧЕНИЕ § HBV вирусная нагрузка является строгим прогнозирующим фактором риска в развитии: § Цирроза 1 § Гепатоцеллюлярной карциномы2, 3 § Повышения показателя летальности 4 § Риск не зависим от HBe. Ag серостатуса, сывороточных уровней АЛТ и других факторов риска 1 § Адекватная противовирусная терапия позволит значительно снизить этот возрастающий риск 5 1. Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006; 130: 678– 86. 2. Chen C-J, et al. JAMA. 2006; 295: 65– 73. 3. Evans AA, et al. AASLD 2004 Poster 1445. 4. Iloeje U, et al. Liver Int. 2005; 25: 1314. Abstract 211. 5. Di Marco V, et al. Hepatology. 2004; 40: 883– 9.

Стадии течения хронической HBV-инфекции Иммунной толерантности Иммунного клиренса Иммунного контроля Реактивации HBe. Ag Anti-HBe ДНК HBV HBe. Ag-позитивный гепатит В АЛТ Биопсия Печени Минимальный гепатит Хронический гепатит Цирроз HBe. Ag-негативный гепатит В Минимальный гепатит Неактивный цирроз Гепатит Цирроз ГЦК

Определения HBV инфекции Хронический гепатит В: §Хроническое воспалительно-некротическое заболевание печени, связанное с персиситирующей HBV – инфекцией. §Различают HBe. Ag- позитивный и HBe. Ag- негативный ХГВ Неактивное HBs. Ag – «носительство» : §Персиситирующая HBV – инфекция без выраженного воспалительнонекротического процесса и репликативной активности вируса Реактивация гепатита В: Появление признаков воспалительно-некротического поражения печени, которые считались неактивными носителями HBs. Ag, или выздоровевшими после острого ГВ Разрешившейся гепатит В: §Перенесенная HBV – инфекция без вирусологических, биохимических или гистологических признаков ее активности в последующем

Внепеченочные поражения при ВГВ § Патология суставов (артриты, арталгии) § Поражения кожи (крапивницы, петехии, пурпура, узловатая эритема и др. ) § Патология крови (аутоиммунная гемолитическая анемия, иммунная цитопения) § Узелковый полиартериит § Поражение почек § Смешанная криоглобулинемия § Поражение экзокринных желез § Поражение скелетных мышц

Интерпретация результатов серологического тестирования Серологический маркер Комментарий HBs. Ag HBV – инфекция (острая или хроническая) HBe. Ag Высокие скорость репликации и инфекционность HBV Anti-HBe Низкие скорость репликации и инфекционность HBV Anti-HBc Ig. M Недавно перенесенная инфекция (реже при активном ХГВ) Anti-HBc Ig. G Выздоровление после острого ГВ или хроническая HBV инфекция (контакт с HBV) Anti-HBs Иммунитет к HBV Anti-HBc Ig. G + Anti-HBs Перенесенный в прошлом ГВ Anti-HBc Ig. G +HBs. Ag Хроническая HBV инфекция

ПЦР исследование сыворотки крови на ДНК ВГВ qчувствительный метод, выявляет < 102 копий/мл qпозволяет выявить ВГВ у пациентов с отрицательным HBs. Ag: § пациенты с фульминантным ВГВ § пациенты с хронической латентной HBV инфекцией Латентная HBV инфекция: причины HBs. Ag-негативного теста § низкая активность вируса § мутации в геноме HBV, подавляющие экспрессию HBs. Ag § образование аберрантного HBs. Ag, не выявляемого обычными серо-тестами

ПЦР исследование сыворотки крови на ДНК ВГВ q. ПЦР в реальном времени: ü более точный метод ü широкий диапазон линейной зависимости ü дифференциация различных генотипов и мутантных вариантов ВГВ Определение вирусной нагрузки HBV: метод ПЦР – Ампликор (Roche) Чувствительность теста: 4 x 102; линейная зависимость 4 x 102 -1 x 107 Cobas: линейная зависимость - 102 x 105 Tagman: линейная зависимость - 102 x 1010

Цель терапии ХГВ (EASL/2012) § Повысить качество и продолжительность жизни путем предотвращения прогрессии болезни в цирроз, декомпенсации цирроза, развития терминального поражения печени, ГЦК и смерти ØЭта цель может быть достигнута при стойком подавлении репликации ВГВ ØДобиться полной эрадикации HBV невозможно в связи с присутствием ковалентно замкнутой кольцевидной ДНК (ccc. DNA) вируса в ядрах гепатоцитов

КРИТЕРИИ И ПОКАЗАНИЯ К ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ § Уровень виремии в сыворотке (ДНК ВГВ) § Активность АЛТ/АСТ (прежде всего АЛТ) § Тяжесть поражения печени

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ ХГВ ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ НУКЛЕОЗИДНЫЕ/НУКЛЕОТИДНЫЕ АНАЛОГИ §Интерферон альфа §Пегилированный интерферон альфа(180 мкг) §Тимозин альфа §Ламивудин (100 мг) §Адефовир (10 мг) §Энтекавир (0, 5 мг) §Телбивудин (600 мг) §Тенофовир (245 мг) §Эмтрицитабин

КРИТЕРИИ ВЫБОРА ПРОТИВОВИРУСНОГО ПРЕПАРАТА У НЕЛЕЧЕННЫХ РАНЕЕ ПАЦИЕНТОВ С ХГВ § § § § Противовирусная активность Генетический барьер к развитию резистентности Удобства применения Профиль безопасности и переносимости Исходный уровень виремии и активности АЛТ Генотип вируса (при использовании интерферона альфа) Наличие сопутствующих заболеваний Предпочтения пациента и врача

СРАВНЕНИЕ ОСНОВНЫХ ГРУПП ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ ХГВ ОЦЕНКА ПЕГИНТЕРФЕРОН АЛЬФА (альфа. ИФН) НУКЛЕОЗИДНЫЕ/НУКЛЕОТИД НЫЕ АНАЛОГИ (НА) ПРЕИМУЩЕСТВА • Фиксированный курс лечения (48 недель) • Отсутствие лекарственной резистентности • Высокая частота ероконверсии HBe. Ag и HBs. Ag • Выраженный противовирусный эффект • Хорошая переносимость • Прием внутрь НЕДОСТАТКИ • Умеренная противовирусная активность • Плохая переносимость • Риск нежелательных явлений • Инъекционный путь введения • Неопределенно длительная терапия • Риск развития лекарственной резистентности • Отсутствие данных о безопасности длительного применения

Препараты первой линии в лечении хгв § AASLD-2009: энтекавир, ПЭГ-ИФН альфа, тенофовир § APASL-2008: ИФН, энтекавир, телбивудин, адефовир, ламивудин § Группа экспертов AGA (Keeffe E. et al. , 2008): ПЭГ-ИФН альфа, энтекавир и тенофовир § EASL-2009: энтекавир, тенофовир, ПЭГ-ИФН альфа Lok AS & Mc. Mahon BJ. Hepatology 2009, september Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2008; 2: 263 -283. WGO 2008 http: //www. worldgastroenterology. org/hepatitis-b. html Keeffe et al. , CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2008 In press EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatology 2009: 50; DOI: 10. 1016/J. J Hep 200810. 001

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ И УСТОЙЧИВОСТИ ОТВЕТА НА ПРОТИВОВИРУСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ХГВ КАТЕГОРИЯ ОТВЕТА ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИОХИМИЧЕСКИЙ §Нормализация активности трансаминаз ВИРУСОЛОГИЧЕСКИЙ §Отсутствие виремии (DNA HBV <70 МЕ/мл при лечении НА или DNA HBV <2000 МЕ/мл при лечении ИФН не менее 12 мес. после ПВТ) §Клиренс/сероконверсия HBe. Ag (для HBe. Ag –положительных пациентов) §Стойкая элиминация HBSAg – идеальный результат ГИСТОЛОГИЧЕСКИЙ §Уменьшение активности некро-воспалительного процесса (на ≥ 2 балла по шкале HAI или Ishak) без усиления выраженности фиброза от исходного

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ И УСТОЙЧИВОСТИ ОТВЕТА НА ПРОТИВОВИРУСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ХГВ КАТЕГОРИЯ ОТВЕТА ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОЛНЫЙ §Сочетание биохимического, гистологического и вирусологического ответа после окончания лечения с исчезновением HBs. Ag СТОЙКИЙ §Сохранение достигнутого ответа в течение не менее 6 -12 мес. ИЗЛЕЧЕНИЕ §Клиренс/сероконверсия HBs. Ag

Инфекция ВГС

Вирусный гепатит С: эпидемиология § 130 -210 мил. человек , т. е. 3% мирового населения инфицированы НСV 1 § Частота случаев HCV в Западной Европе – 0, 4 -3% § Частота случаев HCV в Восточной Европе и Средней Азии выше (точные данные не известны) 2 1 Lavanchy 2 Esteban D. The global burden of hepatitis C. Liver Int 2009; 29: 74 -81 J. I< Ouer J. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe. J Hepatol 2008; 48: 148 -162

Вирусный гепатит С: эпидемиология § В России – до 5 млн человек § Ежегодный прирост количества пациентов с ХГС в России – до 4300 человек § Доля ХГС в общей структуре хронических гепатитов – 74, 4% (в 2012 г) § Максимальные показатели заболеваемости в возрастных группах 15 -19 и 20 -29 лет

ПУТИ ЗАРАЖЕНИЯ Группы риска: Механизм передачи: § Парентеральный q. Потребители инъекционных наркотиков q. Пациенты, подвергшиеся различным парентеральным медицинским манипуляциям Пути передачи: üгемотрансфузии (особенно до середины 90 -х годов) § Горизонтальный ü через кровь, сперму, üпациенты, которым требуются частые переливания компонентов крови (гемофилия, талассемия) вагинальный секрет § Вертикальный ü от матери ребенку üпациенты, находящиеся на гемодиализе üстоматологические манипуляции üманикюр/педикюр, татуаж, пирсинг üиглоукалывание q. Профессиональный риск (медработники, пожарные, полицейские) q. Рискованное сексуальное поведение с частой сменой партнеров

Эпидемиология: пути передачи (ПП) HCV Основные ПП до 1990 гг §Гемотрансфузии §Небезопасные процедуры инъекционные §Использование наркотиков Основные ПП в настоящее время §Использование наркотиков внутривенно или интраназально §Небезопасные внутривенных медицинские и хирургические процедуры § Парентеральная передача при татуаже и акупунктуре § Возможность передачи HCV при беспорядочных гомосексуальных связях между мужчинами § Низкий риск перинатальной передачи HCV и при гетеросексуальном половом контакте

Риск передачи HCV § Частота вертикальной передачи HCV – 1 -6% § Риск передачи соотносится с уровнем вирусной нагрузки HCV § Генетические факторы могут влиять на предрасположенность к HCV инфекции § ВИЧ положительные матери с высокой вирусной нагрузкой HCV

Эпидемиология: распределение генотипов § Наиболее распространенный генотип в мире – 1 (подтипы 1 а в США и 1 в в Европе) § Генотип 3 а – в Европе среди потребителей инъекционных наркотиков 3 § Генотип 4 - увеличение распространенности в группе лиц, употребляющих инъекционные наркотики § Генотип 2 – кластеры Средиземноморского региона § Генотипы 5 и 6 – выявляют крайне редко 3 Esteban J. I< Ouer J. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe. J Hepatol 2008; 48: 148 -162

Этиология HCV § Впервые клонирован в 1989 г. § Семейство флавивирусов § Имеет оболочку § Геном - позитивно-циркулярная вирусная РНК (примерно 9600 нуклеотидов) ü кодирует предшественник полипротеина, включающий примерно 3000 аминокислот

ВИРУС ГЕПАТИТА С § § § ü ü РНК-содержащий вирус Семейство Flaviviridae Генетически гетерогенен 6 основных генотипов ≈ 50 подтипов ГЕНОТИПЫ НСV В РФ: § 1 а, 1 b § 2 а, 2 b § 3 a Генотип HCV Ареал Распределение генотипов HCV в мире 1, 2, 3 По всему миру 4 Африка, Средний восток 5 Южная Африка 6 Юго-Восточная Азия

СТРУКТУРА HCV Жизненный цикл HCV: § вход вируса в печеночную клетку → § репликация генома → § синтез вирусных белков за счет клетки-хозяина → § упаковка вирусной РНК → § выход вирусного потомства Каждая клетка синтезирует до 50 вирионов/сут Суммарно – 1 триллион генерированных вирионов/сут

ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ HCV-ИНФЕКЦИИ Инфицирование Инкубационный период (до 6 мес) Острый гепатит С (манифестная : латентная форма – 1: 6) Спонтанное выздоровление (15%) Хронический гепатит С (85%) Прогрессирование и фиброз через 10 -40 лет Минимальное воспаление и фиброз Цирроз печени (до 35% больных) Декомпенсация функции печени Гепатоцеллюлярная карцинома (до 40% больных с циррозом) Летальный исход

Иммунный ответ при ВГС § Контроль острой HCV-инфекции - cкоординированная деятельность CD 4+ Т-клеток и цитотоксических CD 8+ Тклеток (в контексте аллелей HLA класса II и I, соответственно на антигенпрезентирующих клетках) üУклонение вируса от иммунного клиренса - мутации в вирусных эпитопах (ассоциированные с цитотоксическими CD 8+ Тклетками) § При хронической инфекции другой механизм Т-клеточной дисфункции - гиперрегулирование тормозных рецепторов на истощенных (функционально поврежденных) Т-клетках

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Острый гепатит С q Клинически манифестная форма: ü ü ü Умеренная интоксикация Гепато-спленомегалия Желтуха Повышение уровня АЛТ, АСТ Наличие в крови РНК-HCV и анти. HCV q Бессимптомная форма Хронический гепатит С q. Развивается через 6 мес. после перенесенного острого гепатита С (до 85% случаев) q. Субклинические проявления: üСлабость üНедомогание üСнижение аппетита üСнижение работоспособности üТяжесть в правом подреберье üГепатолиенальный синдром üПреходящее повышение активности трансаминаз q. Внепеченочные проявления: üВаскулит üУзелковый периартериит üПолимиозит и т. д.

Острая инфекция ВГС

Течение заболевания: ОГС § Острая HCV инфекция в большинстве случаев бессимптомна § Неспособность к спонтанной элиминации HCV – 50 -90 % случаев (путь передачи, наличие симптомов, возраст в момент инфицирования) § Острый гепатит в Европе – в 10% случаев причина HCV инфекция 3 § Частота возникновения острой HCV инфекции снизилась – составляет около 1/100 000 случаев в год 3 Esteban J. I< Ouer J. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe. J Hepatol 2008; 48: 148 -162

Факторы ассоциированные со спонтанной элиминацией вируса: острый ВГС ØСимптомное течение заболевания ØПринадлежность к женскому полу ØМолодой возраст ØЭлиминация РНК-HCV в течение 4 -х недель после начала клинических проявлений ØГенетические полиморфизмы в гене IL 28 В ü Не один из этих параметров не является прогностически точным на индивидуальном уровне

ДИАГНОСТИКА ВГС q Скрининговый тест (ИФА): Морфологическая диагностика степени некро-воспалительной активности гепатита ü анти-HCV q Наличие вируса в крови (ПЦР): ü РНК-HCV (качеств. , количеств. ) Гистологический диагноз q Определение генотипа HCV: Минимальная активность А 1 0 -3 ü 1, 2, 3, 4, 5, 6 генотипы Слабовыраженная активность А 1 4 -5 4 -6 ü АЛТ, АСТ, билирубин, ЩФ, ГГТП Умеренная активность А 2 6 -9 7 -9 q Морфологическая диагностика: Выраженная активность А 3 1012 10 -15 Выраженная активность с мостовидным некрозом А 3 1318 16 -18 q Биохимический анализ ü Пункционная биопсия q Неинвазивная диагностика фиброза: ü Эластометрия, фибротесты q УЗ визуализация структуры печени: ü УЗИ печени, селезенки, воротной и селезеночной вен METAVIR Kno del Ishak Стадии цирроза печени Классификация Чайлд-Пью: §Класс А §Класс В §Класс С (терминальная)

Лечение: острый ВГС § Рассмотреть возможность ПВТ (предотвращение прогрессирования ХГС) § При монотерапии ПЕГ ИФН : высокие показатели УВО (до 90% и выше) вне зависимости от генотипа HCV (особенно у пациентов с клиническими проявлениями) § Рекомендовано раннее лечение; общепринятых правил не существует § Для пациентов, не выздоровевших через 2 -4 месяца после начала заболевания – рассмотреть возможность ПВТ (ответ на ПВТ>80 -90% и высокий риск хронизации) § Комбинированная терапия с рибавирином не приводит к повышению показателя УВО (может быть рассмотрена у пациентов у которых невозможна дифференциация между острым и Х ГС) § Фактор определяющий отсутствие ответа у пациентов с ОГС – отсутствие приверженности лечению

Лечение: острый ВГС § Тестирование РНК HCV каждые 4 недели; лечить только тех у кого через 12 недель после начальных проявлений заболевания сохраняется РНК HCV § На практике существуют подходы раннего начала лечения при высоком и не снижающемся уровне РНК HCV § Лечение ОГС основано на монотерапии ПЕГ ИФНᾳ в течение 24 недель (ПЕГ ИФНᾳ 2 а – 180 мкг/нед. или ПЕГ ИФНᾳ 2 в – 1, 5 мкг/кг/нед) Ø Эрадикация вируса у более 90% пациентов (В 2) Ø Нет показаний к применению ИФНᾳ в качестве постконтактной профилактики в отсутствии подтвержденной передачи HCV

Хроническая инфекция ВГС

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА: ХГС q. Развивается через 6 мес. после перенесенного острого гепатита С (до 85% случаев) q. Субклинические проявления: üСлабость üНедомогание üСнижение аппетита üСнижение работоспособности üТяжесть в правом подреберье üГепатолиенальный синдром üПреходящее повышение активности трансаминаз

Внепеченочные проявления при HCV инфекции § § § § Криоглобулинемия Красный плоский лишай Гемохроматоз Лимфоцитарный сиалоаденит Мембранозный гломерулонефрит Узелковый периартериит Полимиозит Ассоциация HCV с Неходжкинской лимфомой 7 7 Zignego AL, Craxi A. Clin Liver Dis 2008; 12: 611 -636, ix

Хронический гепатит С § Хроническая HCV инфекция самостоятельно разрешается крайне редко § Прогрессирование поражения печени в течение нескольких десятилетий § У 10 -40% пациентов развивается цирроз печени 4 § Развитие ГЦК с частотой 1 -5% в год 5 § В Европе HCV инфекция – основная причина первичного рака печени § У пациентов с диагностированной ГЦК вероятность летального исхода в течение первого года жизни – 33 % 6 4 Afdhal NH. The natural history of hepatitis C. Semin liver Dis 2004; 24: 3 -8 CJ, Rpgers G, Hewson P. Health Technol Assess 2007; 11: 1 -206 6 Yang J D, Roberts LR. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 7: 448 -458 5 Thompson

Факторы прогрессии ХГС § Употребление алкоголя § Наличие сахарного диабета § Инфицирование ВИЧ § Инфицирование другими гепатотропными вирусами § Пожилой возраст

ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ХГС q. Цель терапии: üулучшение качества и продолжительности жизни пациентов с ХГС (профилактика прогрессирования заболевания в цирроз и ГЦК) q. Задачи терапии: üполная эрадикация HCV организма с достижением УВО из q. Оценка эффективности терапии: üБыстрый вирусологический ответ (БВО) – через 4 нед üРанний вирусологический ответ (РВО) – через 12 нед üОтвет на момент окончания терапии (end-of-treatment response) üУстойчивый вирусологический ответ (УВО) – через 6 мес после окончания лечения

Ингибиторы проникновения ИФН HC V Агонисты Toll-like Связывание с рецептором и вход в клетку HC V HCV «Раздевание» вируса Трансляция и образование белков вируса Тиазолиды Мишени ПВТ ХГС Вакцины рецепторов Нейтрализующие АТ Гепатоци т Ядро HC V HCV Сборка новых вирионов Ингибиторы Репликация РНК протеазы NS 3/4 А Ингибиторы NS 5 A Синтез РНК Ингибиторы Р 7 Ингибиторы NS 4 В Ингибиторы циклофиллина полимеразы NS 5 B

ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ХГС q Стандартные схемы ПВТ: § Пегилированный интерферон альфа + рибавирин q Препараты ПЭГ-ИФН: § Пегасис (пэгинтерферона альфа 2 а) § Пег. Интрон (пэгинтерферон альфа-2 b) § Альгерон (цепэгинтерферон альфа-2 b) q Схемы дозирования ПЭГ-ИФН: § Пег. Интрон 1, 5 мкг/кг § Пегасис 180 мкг § Альгерон 1, 5 мкг/кг q Длительность терапии: § 1 и 4 (5 и 6) генотипы HCV – 48 нед § 2 и 3 генотипы HCV – 24 нед § При коинфекции ХГС и ВИЧ – 48 нед независимо от генотипа q. Предикторы благоприятного ответа на ПВТ ХГС: üГенотип вируса не -1 üВариант полиморфизма гена ИЛ-28 В (генотип СС rs 12979860) для больных с генотипом 1 HCV) üВирусная нагрузка менее 400 000 МЕ/мл üЖенский пол üВозраст моложе 40 лет üЕвропейская раса üВес менее 75 кг üОтсутствие резистентности к инсулину üПовышенная активность аминотрансфераз üОтсутствие выраженного фиброза или цирроза по данным морфологического исследования печени

ТРОЙНАЯ ТЕРАПИЯ ХГС q Ингибиторы протеазы NS 3/4 А § Телапревир (Инсиво) § Боцепревир (Виктрелис) q Показание: § Только при 1 генотипе HCV q. Недостатки: §Большая частота нежелательных явлений: анемии, сыпи, извращения вкуса §Необходимость использования дорогостоящих препаратов для лечения нежелательных явлений (например, эритропоэтина) §Высокая стоимость терапии §Возникновение резистентности вируса гепатита С к данным препаратам (у телапревира уже обнаружено 5 мутаций и 2 мутации – in vitro; у боцепревира уже обнаружено 5 мутаций и 1 мутация – in vitro) §Необходимость строгого соблюдения режима приема данных препаратов (строго с 7 -8 часовыми промежутками) и применения большого количества таблеток/капсул (телапревир по 6 табл/сут в течение 12 недель; боцепревир – 12 капсул/сут до 44 недель) §Взаимодействие данных препаратов с другими лекарственными средствами (в т. ч. с лекарственными средствами, осуществляющими метаболизм с помощью системы цитохрома Р 450) – особенно актуально для пациентов, коинфицированных ВИЧ и гепатитом С

Перспективы тройной терапии: ПЕГ ИФН, рибавирин, ингибиторы протеаз q. Разработка противовирусных препаратов прямого действия: Ø Инигибиторы протеазы NS 3 Ø Инигибиторы полимеразы NS 5 B и ее кофактора NS 5 A Ø Инигибиторы циклофилина Ø Новые формы ИФН Ø Производные рибавирина Ø Терапевтические вакцины

Во всем имей наставником природу Клавдий Гален