Острые и хронические лейкозы, агранулоцитоз Е. И. Адаменко

Острые и хронические лейкозы, агранулоцитоз Е. И. Адаменко 3 я кафедра внутренних болезней БГМУ

Лейкозы (лейкемии) § Злокачественные опухоли кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге и последующей диссеминацией в периферической крови, селезенке, лимфатических узлах и других тканях § Заболеваемость – 13 случаев на 100000 тыс. населения

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ СМЕРТНОСТЬ 1999 2003 2008 ЛЕЙКОЗЫ 2, 75 2, 25 6, 5 5, 9 6, 3 РАК ЖЕЛУДКА 11, 1 10, 5 8, 25 31, 9 27, 2 25

Классификация острые Субстрат опухоли – недифференцирован ные клетки- бласты Болеют дети и подростки хронические Субстрат опухоли – более зрелые клетки, достигшие определенного уровня дифференциации Болеют лица старшего возраста

Этиология § Ионизирующая радиация (рост заболеваемости острыми лейкозами через 5 лет среди жителей Херосимы и Нагасаки § Химические вещества (бензол и др. ароматические углеводороды) § Вирусы (Эпштейна Барра в развитии лимфомы Беркитта, ретровируса HTLV в развитии Т клеточного лимфолейкоза (ИНДУЦИРУЮТ КЛЕТОЧНОЕ ДЕЛЕНИЕ) § Генетические и наследственные факторы, хромосомные аномалии (при болезни Дауна острый миелоидный лейкоз в 20 раз чаще, синдром Клайнфельтера 47 XXY, анемия Фанкони)

Патогенез § Клоновая теория § Лейкозные клетки являются потомством одной мутировавшей гемопоэтической клетки -предшественницы § Доказательство- обнаружение в опухолевых клетках одних и тех же хромосомных аббераций и одного и того же вида изофермента глюкозо-6 фосфатдегидрогеназы § Основные свойства лейкозных клеток: неспособность к дифференциации и способность к чрезмерной пролиферации и накоплению в костном мозге

Патогенез клетка Этиологический фактор Повреждение генетического аппарата клетки Гиперпролиферация, но сохраниется способность к дифференциации клон

Патогенез Повторные мутации Интенсивная пролиферация, утрата способности к дифференциации, активация онкогенов, мутация генов, контролирующих апоптоз Опухолевый клон

Патогенез § Угнетение нормальных ростков кроветворения в костном мозге § Замена дифференцированных клеток бластами § Появление способности лейкозных клеток расти и размножаться вне органов кроветворения § Уход лейкозных клеток из-под контроля цитостатической терапии Закон опухолевой прогрессии (по Фулдсу)

острый лейкоз § это злокачественное заболевание системы кроветворения, которое характеризуется первичным поражением костного мозга морфологически незрелыми клетками (бластами) § субстрат болезни представлен бластными клетками

НАПРАВЛЕНИЕ К ГЕМАТОЛОГУ § ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ § ДИСПЛАЗИЯ КРОВЕТВОРЕНИЯ. АНЕМИЧЕСКИЙ (ИЛИ ДРУГОЙ) СИНДРОМ

Современная классификация острых лейкозов § FAB (Франко Американо Британской, 1976 г. ) § основанна на клоновой теории их патогенеза и на § § представлении о том, что каждая опухолевая клетка имеет своего «нормального» предшественника положены в основу цитоморфологические и цитохимические методы исследования Особенно велика роль этих методов в верификации острых миелоидных лейкозов, где результатов морфологического и цитохимического исследований в большинстве случаев бывает достаточно для постановки окончательного диагноза.

FAB классификация Острые лейкозы миелоидные (нелимфобластные – ОНЛЛ) лимфобластные (ОЛЛ)

§ Эти типы выделяют в зависимости от принадлежности популяции бластных (лейкемических) клеток к лимфоидному или миелоидному росткам кроветворения § Лимфоидный росток представлен клетками 2 линий дифференцировки (созревания) — B- и T-линейной направленности, а миелоидный росток — 6 клеточными линиями, к финальным этапам созревания которых относят моноциты, сегментоядерные нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, эритроциты и тромбоциты. § В свою очередь опухолевые клетки по своей природе могут принадлежать каждой из перечисленных линий дифференцировки клеток лимфоидной или миелоидной природы.

Острые миелобластные лейкозы § в зависимости от типа бластных клеток, особенности ядра и цитоплазмы • М 0 – о. миелобластный лейкоз с минимальной миелоидной дифференцировкой бластов • М 1 – о. миелобластный лейкоз без созревания • М 2 – о. миелобластный лейкоз с созреванием • М 3 – о. промиелоцитарный лейкоз • М 4 – о. миеломонобластный лейкоз • М 4 эоз. - о. миеломонобластный лейкоз с эозинофилией • М 5 а – о. монобластный лейкоз без созревания • М 5 б – о. монобластный лейкоз с созреванием • М 6 – о. эритромиелоз • М 7 – о. мегакариобластный лейкоз

Острые лимфобластные лейкозы § • L 1 – о. лимфобластный лейкоз с микроформой бластов • L 2 – о. лимфобластный лейкоз с гетерогенными формами бластов • L 3 – о. лимфобластный лейкоз с беркиттоподобными бластами

Клиника варианты начала § Острое – лихорадка, слабость, выраженная интоксикация, боли в суставах, при глотании, в животе. Часто трактуют как ОРВИ § С выраженными геморрагическими явлениями – у 10%, развиваются профузные кровотечения различной локализации

Клиника варианты начала § Медленное – нарастающая слабость, снижение трудоспособности, боли в костях, мышцах, суставах, небольшое увеличение лимфатических узлов, геморрагии на коже § Бессимптомное – обнаруживается случайно

Стадия развернутой клинической картины § Развивается вследствие интенсивной пролиферации, накопления лейкозных клеток и выраженных внекостномозговых проявлений § Слабость, утомляемость, боли в костях, суставах. В животе. Повышение температуры § 5 основных синдромов

Гиперпластический синдром § Обусловлен лейкозной инфильтрацией тканей § Безболезненное увеличение лимфотических узлов, печени, селезенки, миндалин, из за сдавления верхней полой вены увеличенными лимфотическими узлами средостения одышка, цианоз, отечность шеи, набухание шейных вен

Гиперпластический синдром § Гиперплазия десен § Язвенно некротические поражения слизистой полости рта, миндалин § Болезненность при поколачивании костей – субпериомтальные лейкемические инфильтраты

Геморрагический синдром § У 50 60% больных § Обусловлен тромбоцитопенией. Повышением проницаемости и снижением резистентности сосудистой стенки. Дефицитом свертывающих факторов крови § Развиваются внутрикожные кровоизлияния, кровотечения

§ Анемический синдром § Интоксикационный синдром § Иммунодефицитный синдром: нарушается клеточный и гуморальный иммунитет, фагоцитарная функция лейкоцитов, снижением активности комплемента – развиваются тяжелые инфекционно воспалительные процессы, септическое состояние

Внекостномозговые проявления § Нейролейкемия: ШМЕНИНГИАЛЬНАЯ ФОРМА – головная боль, тошнота, рвота, светобоязнь ШЭНЦЕФАЛИТИЧЕСКАЯ – нарушение сна. Бред. Галлюцинации, головная боль ШДИЭНЦЕФАЛЬНАЯ – патологическая сонливость, нарушение терморегуляции ШМЕНИНГОМИЕЛИТИЧЕСКАЯ – парезы, параличи ШПОЛИРАДИКУЛОНЕВРИТИЧЕСКАЯ – нарушение чувствительности, выпадение рефлексов

Поражение мочеполовой системы § Лейкозная инфильтрация яичек, яичников – безболезненное увеличение § Поражение полового члена – длительная болезненная эрекция § Лейкозная инфильтрация предстательной железы, уретры, мочевого пузыря

Внекостномозговые проявления § Поражение органов пищеварения (пищевод, желудок, кишечник, печень, селезенка) § Поражение почек § Поражение легких § Поражение сердца § Поражение эндокринной системы, костно мышечной системы, глаз

Диагностика § Жалобы § Анамнез § Объективный осмотр § ОБЩИЙ АНАЛИЗ КРОВИ: ШАнемия – нормохромная, нормоцитарная ШРетикулоцитопения ШТромбоцитопения ШИзменение общего количества лейкоцитов

ОБЩИЙ АНАЛИЗ КРОВИ: ь Лейкемическая форма (100 X 109) ь Сублейкемическая (15 X 109) ь Алейкемическая (2, 5 X 109) § Бластемия § Уменьшение зрелых нейтрофилов § Феномен ''провала'‘ – отсутствие юных, палочкоядерных и небольшое количество сегментоядерных лейкоцитов § Исчезновение эозинофилов, базофилов, увеличение СОЭ

Миелограмма § Количество бластов – более 20% от числа всех клеток § Выраженная редукция эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков, что проявляется резким уменьшением количества соответствующих клеток § Стернальная пункция грудины § Трепатобиопсия крыла подвздошной кости

Бластная трансформация костного мозга § На фоне умеренного увеличения общего числа клеточных элементов значительно возрастает (до 50 60%) количество бластных клеток с появлением полиморфных, уродливых форм с атипией ядер § Снижается количество зрелых форм резкое сужение эритроцитарного ростка и уменьшение числа мегакариоцитов. Костномозговой пунктат при остром лейкозе. Миелобласты

Диагностика § цитохимическое исследование для определения вариантов острого лейкоза( мазки периферической крови, пунктаты костного мозга, лейкоконцентрат венозной крови, спинномозговой жидкости, аспираты лимфатических узлов, селезенки, лейкозных инфильтратов различной локализации) § Позволяет разделить на 2 группы: ОЛЛ, ОМЛ

цитохимическое исследование § Выявляем в бластах: гликоген, липиды, пероксидазу § П+, Л+, Гл+ это ОМЛ § П , Л , Гл+ это ОЛЛ

Иммунофенотипирование § На поверхности клетки есть рецепторы – это антигены (кластеры дифференцировки), нпр СД 34 – стволовая клетка § К каждому рецептору получены моноклональные АТ, к которым привязан флюорохром. АТ+АГ – светится § Прибор – проточный цитофлюоримерт

Иммунофенотипирование § По рецепторам определяют линейность (лимфо , миело) зрелость (острый или хронический)

Цитогенетические методы § Исследование кариотипа § Изменения в длинном или коротком плече хромосомы: § Транслокация § Делеция (утрата) § Инверсия (поворот на 180°) § Инсерция (включение нового материала)

Молекулярная биология § ПЦР – выявление патологических генов (нпр. Филадельфийская хромосома) § Флюоренсцентная инситугибридизация

Диагностика § Иммунологические и цитогенетические § § § методы – для определения вариантов лейкоза, что важно для подбора терапии Рентгенография и томография органов грудной клетки ЭКГ Ультразвуковое исследование Компьютерная томография Спинномозговая пункция

Клинико гематологические стадии § Первый острый период – от начала заболевания до получения эффекта от цитостатической терапии § Ремиссия: Полная – нормализация клинической картины, периферической крови и миелограммы Неполная – нормализация клинического состояния, гемограммы, но в миелограмме бластов не более 20%

Клинико гематологические стадии § Рецидив – возврат активной стадии после полной клинико гематологической ремиссии в результате выхода остаточной лейкозной клеточной популяции из под контроля проводимой поддерживающей терапии 9 клиника, бласты в периферической крови, более 5 % бластов в миелограмме) § Выздоровление – ремиссия более 5 лет § Терминальная стадия

лечение § Цитостатическая терапия, основанная на программах, составленных в зависимости от патоморфологических форм, генетических аномалий и др. § Принципы: несколько цитостатиков с разными механизмами действия, цикличность и прерывистость (очень токсична), достаточная длительность

Группа Механизм действия представитель алкилирующие Образование связей с ДНК Циклофосфамин мелфалан антиметаболиты Блокируют синтез нуклеиновых кислот Противоопухоле Включение в вые АБ структуру ДНК Метотрексат флюдарабин Растительного происхождения Угнетение митоза винкрестин Ингибиторы топоизомеразы Блокируют этопазид репликацию ДНК доциарубицин

лечение § Химиопрепараты: § не различают здоровые и опухолевые клетки – это объясняет токсичность; § Действуют на ДНК, т. е. на быстро делящиеся клетки – поражается слизистая ЖКТ, здоровые клетки костного мозга

основной метод лечения полихимиотерапия, которая включает несколько этапов § I — индукция (достижение) ремиссии, направленная на уничтожение или значительное уменьшение объема опухолевого клона и нормализацию кроветворения § II — консолидация ремиссии, целью которой является уничтожение оставшихся (резидуальных) лейкемических клеток § III этапом является поддерживающая терапия, преследующая те же цели, что и консолидация, однако потенциально воздействующая на опухолевые клетки, пережившие предыдущие этапы лечения § На сегодняшний день в целом ряде исследований в качестве альтернативы поддерживающей терапии используется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК).

§ Современные программы лечения ОМЛ включают в себя на этапе индукции ремиссии базисную антрациклин цитарабиновую комбинацию (схема « 7+3» ): цитарабин 100 мг/м² в день 7 дней + противоопухолевый антибиотик: даунорубицин 45 мг/м² в день 3 дня.

§ В течение последних 20 лет характер постремиссионной терапии претерпел значительные изменения. В настоящее время в большинстве лечебных протоколов преимущественно у больных моложе 60— 65 лет проводится интенсификация лечения путем эскалации доз цитарабина, что позволяет увеличить безрецидивную выживаемость, уменьшить общую продолжительность химиотерапии, а также отказаться от проведения длительной (на протяжении 2 лет) поддерживающей терапии низкими или стандартными дозами цитостатиков. Перечисленные лечебные подходы в целом позволяют получить ремиссии более чем у 70% больных, а также увеличить 5 летнюю безрецидивную выживаемость до 45— 50%

§ Важной составляющей современной терапии ОМЛ является трансплантация ГСК. Источником ГСК служит костный мозг или периферическая кровь. При ОМЛ, как и при других гемобластозах, применяют аллогенную трансплантацию ГСК от родственного или неродственного донора и аутологичную трансплантацию (трансплантация собственных ГСК при отсутствии поражения костного мозга, т. е. в периоде ремиссии). § Кроме того, проводятся аллогенная трансплантация ГСК пуповинной крови и трансплантация костного мозга или ГСК из периферической крови от гомозиготного близнеца (сингенная трансплантация), однако два последних метода используются крайне редко

Основными принципами терапии ОЛЛ являются § многокомпонентность с использованием цитостатиков с различными механизмами действия, глюкокортикостероидов, трансплантации ГСК, использование новых молекулярно направленных препаратов (ингибитор ABL тирозинкиназы – иматиниб) § индукция ремиссии построена по единому принципу и включает 2 фазы продолжительностью по 4 нед с использованием таких противоопухолевых препаратов, как винкристин, преднизолон, аспарагиназа, рубомицин, цитарабин, 6 меркаптопурин в зависимости от принадлежности больного к группе высокого или низкого риска

факторы неблагоприятного прогноза § возраст старше 60 (до 60 обязательный § § протокол, после – сопутствующие заболевания, выдержит ли? ) Пол (для детей, мальчики хуже переносят химиотерапию) лейкоцитоз до начала химиотерапии (отражает объем опухолевой массы, 100 × 10 9 – может быть туморлизис синдром) активность ЛДГ (рост в быстроделящихся клетках, определяет прогноз индукции ремиссии Снижение уровня ферритина

факторы неблагоприятного прогноза § длительное время достижения постоянной ремиссии § неблагоприятный иммунофенотип (Ткл. ОЛЛ) § шанс пережить 5 летний рубеж без рецидива имеют около 61% больных, при выявлении 2 факторов — лишь 25%. В то же время никто из пациентов не дожил до указанного срока при выявлении 3 и более прогностически неблагоприятных факторов

Трансплантация стволовых клеток § как и химиотерапия, преследует цель уничтожения опухолевых § § клеток указанный метод лечения является этапом терапии и не может рассматриваться как замена химиотерапии Трансплантация схематично осуществляется следующим образом: Сначала больному проводится так называемая миелоаблативная (уничтожающая как нормальное, так и опухолевое кроветворение) химио и/или лучевая терапия, которая иначе называется режимом кондиционирования. Затем больному осуществляется инфузия ГСК. Противоопухолевый эффект трансплантации получают за счет не только миелоаблативной химиотерапии, но и развития реакции «трансплантат против лейкоза» , при котором донорские иммунокомпетентные клетки действуют на лейкемические клетки реципиента, пережившие терапию высокими дозами цитостатиков.

Задача § в мае 1937 года после гастролей в Японии и Америке всегда энергичный и неутомимый Шаляпин вернулся в Париж обессиленным, очень бледным и со странным «украшением» на лбу - шишкой зеленоватого цвета, по поводу которой он невесело шутил: «Еще вторая, и я буду настоящим рогоносцем!» Домашний врач месье Жандрон объяснил его состояние обычной усталостью и посоветовал певцу отдохнуть на популярном в то время курорте под Веной. Однако курортная жизнь не заладилась. Превозмогая нарастающую слабость, осенью Шаляпин все же дал несколько концертов в Лондоне, а когда приехал домой, доктор Жандрон встревожился не на шутку и пригласил на консилиум лучших французских врачей.

§ У пациента взяли кровь на исследование. На другой день ответ был готов. Жене певца Марии Викентьевне сообщили: у мужа белокровие - лейкемия - и жить ему осталось месяца четыре, от силы пять. Пересадку костного мозга тогда еще не делали, лекарств, подавляющих выработку «злокачественных» лейкоцитов, тоже не существовало. Чтобы хоть как-то притормозить развитие болезни, медики рекомендовали единственно возможное средство - переливание крови. Донором оказался француз по фамилии Шьен, а по-русски - Шариков. Не подозревавшего о страшном диагнозе Шаляпина это обстоятельство крайне забавляло. Он утверждал, что после курса процедур при первом же выступлении залает на сцене, как собака. Но о возвращении в театр не могло быть и речи. Пациенту становилось все хуже: в марте он уже не поднимался с постели.

§ История болезни Шаляпина вошла в зарубежные учебники гематологии как весьма редкий случай. «Этого просто не может быть! - разводили руками доктора. - Богатырское телосложение и - лейкемия, да еще в таком возрасте!» Ведь острый миелобластный лейкоз, которым страдал Федор Иванович, практически не встречается на седьмом десятке. § Необычная шишка на лбу тоже получила объяснение. За зеленоватый цвет, вызванный повышенной активностью лейкоцитарного фермента - миелопероксидазы, специалисты назвали эту опухоль хлоромой (от греческого chloros - «зеленый» ). Она образуется при скоплении под кожей патологически измененных клеток крови (гранулоцитов). Хлорома - визитная карточка миелобластного лейкоза: как правило, она служит первым признаком заболевания.

Хронический лейкоз § системный процесс поражения кроветворной (гемопоэтической) ткани с нарушением созревания клеток § Заболевание начинается постепенно, протекает крайне неоднородно § Отличаются от острых лейкозов дифференцировкой опухолевых клеток и более длительным стадийным течением § В отличие от острого, при хроническом лейкозе клетки крови успевают «дозреть» , но подавляющее большинство получившихся клеток крови не способно выполнять свою прямую функцию

Хронические лейкозы подразделяются: Шхронические лимфоцитарные лейкозы Шхронические миелоцитарные лейкозы § При хроническом лимфолейкозе происходит пролиферация и увеличение в периферической крови количества зрелых лимфоцитов на фоне лимфоцитарной инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезенки, печени и других органах и системах (В клеточные, Т клеточные) § Хронический миелолейкоз проявляется поражением гранулоцитарного ростка костного мозга, а также тромбоцитарного и эритроцитарного ростка.

Хронический лимфолейкоз § Встречается обычно у лиц старше 40 лет § Мужчины болеют в два раза чаще женщин Проявления: общие для хронических лейкозов — слабость, потливость, головокружение, кровоточивость из десен, повышение температуры тела а также отмечается значительное и распространенное увеличение лимфатических узлов: околоушных, подмышечных, паховых, иногда лимфатических узлов брюшной полости.

Хронический лимфолейкоз § Лейкозные инфильтраты диффузно поражают костный мозг, лимфатические узлы, которые могут достигать значительных размеров, образуя мягкие или плотноватые пакеты, а также сдавливать соседние органы. Лимфатические узлы умеренно плотные, между собой не спаяны, при пальпации безболезненны. Иногда они увеличиваются до размеров куриного яйца. В этом случае могут развиться патологические расстройства функции внутренних органов, связанные с их сдавлением (например, сдавление венозных стволов) Селезенка резко увеличена, в отдельных случаях ее масса составляет несколько килограммов. Печень увеличена в меньшей степени. § Имеется выраженная иммунодепрессия и предрасположенность к инфекционным осложнениям (часто герпес zoste). § Прогноз относительно хороший, заболевание протекает длительно с высокими показателями выживаемости. Однако в финале может развиться бластный криз.

Хронический лимфолейкоз классификация по K. R. Rai стадия 0 I I I IV характеристика Лимфоцитоз в периферической крови и костном мозге Лимфоцитоз + увеличение лимфоузлов Лимфоцитоз+спленомегалия и /или гепатомегалия Лимфоцитоз + анемия (менее 110 г/л) Лимфоцитоз + тромбоцитопения (менее 100 x 10 9/л)

Хронический лимфолейкоз § Общий анализ крови: Ш Лейкоцитоз Ш Резкое увеличиение количества лимфоцитов (80 90%) Ш Нормохромная анемия Ш Увеличение СОЭ

Миелограмма § Лимфоидная инфильтрация (лимфоцитов более 30%) § Уменьшение клеток гранулоцитарного ряда ПУНКЦИЯ ЛИМФАТИЧЕСКОГО УЗЛА ПУНКЦИЯ СЕЛЕЗЕНКИ § Выявление ХЛЛ подчас бывает случайной находкой при анализе крови

Критерии диагноза ХЛЛ § Абсолютное количество лимфоцитов перифирической крови ≥ 10, 0 × 10° (№=1, 2 3, 5) § ≥ 30% лимфоцитов в аспирате костного мозга § Иммунологическое подтверждение В клеточного клона, который содержит § СД 5 и СД 23

Хронический лимфолейкоз установлено, что стандартная химиотерапия не излечивает , часто развиваются токсические осложнения, назначается при: Ш Удвоении числа лимфоцитов менее чем за 6 мес. Ш Инфильтрации костного мозга свыше 80% лимфоцитов Ш Комплексных хромосомных нарушениях

Лечение § При минимальных проявлениях болезни без признаков прогрессирования (лейкоцитоз стабильно не превышает 2030*109/л, нормальные показатели эритро- и тромбоцитопоэза, лимфатические узлы, печень и селезенка не увеличены или увеличены незначительно) можно воздержаться от терапии. § При появлении первых симптомов прогрессирования проводят первичносдерживающую терапию хлорбутином, циклофосфаном, преднизолоном § Хлорбутин (лейкеран) назначают по 5 -10 мг 1 -3 раза в неделю длительно (иногда годами), на все то время, пока указанные дозы оказываются достаточными для сохранения стабильной картины заболевания. § Циклофосфан назначают внутрь или парентерально ( внутримышечно или внутривенно) по 200 мг в день или 400 мг через день до общей курсовой дозы 6000 -8000 мг, после чего следует сделать перерыв на 2 -4 нед.

Лечение § При значительном увеличении лимфатических узлов и селезенки применяют комбинации цитостатических и гормональных препаратов, наиболее часто следующие схемы: § СОР: Швинкристин 2 мг внутривенно в 1 й день; Шциклофосфан 400 мг/м 2 внутривенно и внутримышечно ежедневно с 1 го по 5 й день; Шпреднизолон 40 мг/м 2 внутрь ежедневно с 1 го по 5 й день. § Лечение проводят повторными курсами с интервалом в 14 20 дней.

Хронический лимфолейкоз § Химиотерапия: Шалкилирующие агенты: хлорбутин, лейкеран, циклофосфан ШНуклеозидные аналоги (флударабин, пентостатин) § Биологическая терапия – интерфероны § Моноклональные антитела – ритуксимаб § Трансплантация костного мозга – ограничено из за возрастного фактора § Спленэктомия – при аутоиммунной анемии, тромбоцитопенией

хронический миелолейкоз § Наиболее характерной цитогенетической § § особенностью является наличие филадельфийской хромосомы: результат взаимной транслокации генетического материала между 9 и 22 хромосомами Присутствует в делящихся клетках миелоидного, эритроидного, мегакариодного ряда, моноцитарных макрофагальных элементах и В лимфоцитах Встречается у 90 97% больных

Хронический миелоцитарный лейкоз: классификация § Хронический миелоцитарный лейкоз с § § § филадельфийской хромосомой Хронический миелоцитарный лейкоз 6 ез филадельфийской хромосомы Ювенильный хронический миелоцитарный лейкоз Хронический нейтрофильный лейкоз Хронический эозинофильный лейкоз Первичный миелофиброз (мегакариоцитарная дифференцировка опухолевых клеток)

Клинические проявления хронического миелолейкоза § общая слабость, ощущение тяжести и боли в левом подреберье, повышенная потливость, кровоточивость десен. Температура тела повышена. При обследовании выявляются значительное увеличение селезенки (селезенка так же, как и костный мозг, подвергается миелоидной метаплазии и достигает огромных размеров: в поперечнике — до 40 см, масса — до 7 кг, занимает большую часть живота), лимфатических узлов, бледность кожных покровов, потеря веса. § При исследовании крови обнаруживаются незрелые формы лейкоцитов миелоидного ряда: миелобласты, нейтрофильные миелоциты, значительно увеличивается количество лейкоцитов (лейкоцитоз до 500 109/л). При пункции грудины определяется большое количество миелобластов и промиелоцитов (нормальный костный мозг содержит небольшое количество миелобластов). Отмечается анемия. Заболевание протекает волнообразно, с периодически повторяющимся обострением и ремиссией

Атипичные формы хронического миелолейкоза: § эозинофильная, характеризующаяся преимущественным содержанием ацидофильных гранулоцитов (эозинофилия) в периферической крови (около 75%) § базофильная (большое содержание базофилов в пери ферической крови). Наиболее тяжелое осложнение — геморрагический диатез с обильным кровотечением.

§ Патологоанатомические изменения при хроническом миелозе выражаются прежде всего в резком увеличении селезенки (иногда до 10 кг) за счет развития и ней миелоидной ткани. § Костный мозг резко гиперплазирован, а в трубчатых костях жировой костный мозг замещен миелоидной тканью. Развитие внекостномозговых очагов кроветворения отмечается также в лимфоузлах, почках, легких, слизистой кишечника, подкожной жировой клетчатке и других тканях

Общий анализ крови § Лейкоцитоз § Сдвиг влево с появлением молодых форм § § § гранулоцитов, промиелоцитов, миелобластов (1 2%) Наличие всех переходных форм гранулоцитарного ряда Увеличение количества базофилов и эозинофилов (10 15%) Увеличение количества тромбоцитов Снижено абсолютное количество лимфоцитов анемия

Миелограмма § Уменьшено содержание эритрокариоцитов § содержание мегакариоцитов и миелокариоцитов увеличено § Определяются все элементы гранулоцитарного ряда § Количество бластов и промиелоцитов не превышает 10%

Фазы течения § Начальная § Хроническая стабильная – четко выраженная клинико гематологическая картина (3 6 лет) § Фаза миелопролиферативной акселерации – фаза обострения § Бластный криз – резчайшее обострение. Клиника соответствует острому лейкозу. Завершает терминальную стадию болезни

Лечение § Лечить надо в хронической стадии, не давая перерасти в другую стадию § Применяют высокодозную химиотерапию и трансплантацию стволовых клеток

Лечение § ХИМИОТЕРАПИЯ: гидроксимочевина, § § § алкилирующие препараты (миелосан); ингибиторы тирозинкиназы (иматиниб) а интерферон, вызывает длительную цитогенетическую ремиссию ПЕГ интерфероны (гливек) у 98% полный гематологический эффект бластный криз обычно рефрактерен к большинству схем, но могут быть эффективны программы, применяемые в лечении ОЛЛ и ОМЛ

Агранулоцитоз – клинико-гематологичесий синдром, характеризующийся лейкопенией и значительным уменьшением, иногда вплоть до полного исчезновения, гранулоцитов из периферической крови

Агранулоцитоз: § синдром общего заболевания § у детей встречается редко, чаще как симптом гипопластической анемии § бывает врожденный и приобретенный миелотоксический иммунный при воздействии ионизирующей радиации или цитотоксических лекарственных средств обусловленный либо появлением аутоантител (например, при красной волчанке), либо антител к гранулоцитам после приёма лекарственных средств, приобретающих при попадании в организм после соединения с белком свойства антигена

ЭТИОПАТОГЕНЕЗ: q. Ионизирующая радиация, лучевая терапия, химические вещества (бензол), инсектициды q. Лекарственные средства в результате прямого угнетения кроветворения (цитостатики, вальпроевая кислота, карбамазепин, беталактамные антибиотики), либо действуя как гаптены (препараты золота, антитиреоидные препараты и пр. ) q. Аутоиммунные заболевания (например, красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит) q. Вирусные инфекции (вызванные вирусом Эпштайна —Барр, цитомегаловирус, жёлтая лихорадка, вирусные гепатиты) q. Тяжёлые генерализованные инфекции

Диагноз: 1. Клинические - общая слабость, гингивит, стоматит - язвенно-некротическое поражение слизистых оболочек рта, глотки, желудочно-кишечного тракта - высокая температура тела - иногда умеренное увеличение печени, селезенки и регионарных лимфоузлов - бактериальные и грибковые инфекции

2. Лабораторные В периферической крови: лейкопения (1 -2) • 10*9/л и ниже, относительный лимфоцитоз, гранулоцитопения (от 20 % до 0 гранулоцитов, с грубой токсической зернистостью), умеренная анемия, анизоцитоз, полихромазия. В тяжелых случаях - тромбоцитопения, сопровождающаяся гемморрагическим синдромом Картина костного мозга непостоянна - от незначительного функционального угнетения гранулоцитопоэза до выраженной гипоплазии гранулоцитарного ростка. Система красной крови и мегакариоцитарный аппарат поражаются редко

Диагноз: основывается на клиническом симптомокомплексе и характерных изменениях периферической крови Картина костного мозга весьма динамична и имеет до некоторой степени относительное значение

Лечение агранулоцитоза 1. Устранение причинных факторов 2. Создание стерильных условий для больного 3. Профилактика и лечение инфекционных осложнений внутривенно иммуноглобулин в дозе 400 мг/кг однократно, внутривенное введение антистафилококковой плазмы 100 -150 мл 1 раз в день в течение 4 -5 дней. 4. Переливание лейкоцитарной массы - при резко выраженном снижении лейкоцитов

Лечение агранулоцитоза: 5. Глюкокортикоидные препараты преимущественно при иммунном агранулоцитозе в связи со стимуляцией гранулоцитопоэза и торможением продукции антилейкоцитарных антител (преднизолон 40 - 100 мг/сут) 6. Стимуляторы лейкопоэза: натрия нуклеинат 5 мл 5% раствора 2 раза в день в/м или внутрь по 0. 2 -0. 4 г 3 -5 раз в день; лейкоген 0. 02 г 3 раза в день, пентоксил по 0. 1 -0. 15 г 3 -4 раза в день после еды. Курс лечения - 2 -4 недели. Применяют колониестимулирующие факторы молграмостим, лейкомакс 3 -10 мкг/кг подкожно в течение 7 -10 дней. 7. Дезинтоксикационная терапия При выраженной интоксикации : внутривенно капельно вводят гемодез 400 мл 1 раз в день, 5% раствор глюкозы 500 мл, изотонический раствор натрия хлорида или раствор Рингера 0. 5 -1 л.