ОСТРОЕ ВОСПАЛЕНИЕ КОШЕЛЕВ ВЛАДИМИР БОРИСОВИЧ зав кафедрой физиологии

ОСТРОЕ ВОСПАЛЕНИЕ КОШЕЛЕВ ВЛАДИМИР БОРИСОВИЧ, зав. кафедрой физиологии и общей патологии

Кардинальные признаки воспаления

Определение понятия «Воспаление» Воспаление – это сформировавшаяся в процессе эволюции защитноприспособительная реакция организма, направленная на локализацию, уничтожение или удаление из организма патогенного агента и характеризующаяся явлениями альтерации, экссудации и пролиферации.

* Соотношение компонентов воспалительной реакции (по: А. Ш. Зайчик, Л. П. Чурилов) экссудация повреждающий фактор пролиферация альтерация 2 1 1 – первичная альтерация; 2 – вторичная альтерация

Лизис чужеродных и собственных клеток организма, инфицированных вирусом, с помощью системы комплемента

Пути активации системы комплемента

Основные функции системы комплемента при воспалении

Роль метаболизма арахидоновой кислоты в воспалении Мембранные фосфолипиды Стероиды (ингибиторы) Фосфолипаза HETEs HPETEs другие Арахидоновая кислота липоксигеназы 5 -липоксигеназа 5 - HETE хемотаксис 5 - HPETE Аспирин, индометацин (ингибиторы) Циклоксигеназа Простагландин G 2 (PGG 2) Простагландин H 2 (PGH 2) Лейкотриен B 4 (LTB 4) хемотаксис Лейкотриен А 4 (LTA 4) Лейкотриен C 4 (LTC 4) Вазоконстрикция Бронхоспазм Увеличение проницаемости Лейкотриен D 4 (LTD 4) Лейкотриен E 4 (LTE 4) Простациклин (PGl 2) вазодилятация, ингибирование активации тромбоцитов PGD 2 Тромбоксан А 2 (ТХА 2) вазоконстрикция, активация тромбоцитов PGE 2 PGF 2α Вазодилятация, отек

Роль метаболизма арахидоновой кислоты в воспалении

Межклеточное взаимодействие приводит к синтезу липоксинов, которые выполняют противовоспалительные функции

Клеточный контакт Базальная мембрана Проницаемость стенок сосуда в норме и при остром воспалении Сокращенные эндотелиоциты Расширившаяся зона клеточного контакта

* Виды повышения проницаемости сосудов при воспалении (по: S. L. Robbins) А А. Ранний (транзиторный) вид проницаемости. Б. Немедленный, но длительный вид проницаемости. В. Отсроченный вид проницаемости. изменение проницаемости Б В 0 1/2 1 2 3 4 время (часы) 5 6

Механизм увеличения сосудистой проницаемости при остром воспалении Сокращение эндотелия • венулы • вазоактивные медиаторы (His, LT) Реорганизация цитоскелета Прямое повреждение • преимущественно • артериолы, капилляры, венулы, капилляры венулы • цитокины (ИЛ-1, • токсины, ФНО) ожоги, химические • гипоксия веществ Повреждение лейкоцитами • преимущественно венулы • легочные капилляры • поздний ответ Увеличение трансцитоза • венулы • VEGF, др. медиаторы1

Увеличение сосудистой проницаемости под действием брадикинина

Экссудация – это процесс накопления жидкости в тканях воспалительного очага Экссудативное воспаление подразделяется на следующие виды: 1. Серозное воспаление с жидким экссудатом, содержащим белок и не содержащим форменные элементы крови. 2. Фибринозное воспаление, при котором экссудат содержит значительное количество фибрина, выпадающего в осадок на воспалён-ных тканях в виде нитей и плёнок. 3. Гнойное воспаление: в экссудате содержится большое количество лейкоцитов, в основном, погибших. 4. Геморрагическое воспаление – с экссудатом, содержащим эритро-циты (кровь в экссудате). 5. Ихорозное (гнилостное) воспаление, в процессе которого в экссудате поселяется гнилостная микрофлора. В развитии экссудации важную роль играют изменения сосудистого тонуса при воспалении

Серозный экссудат при термических ожогах

ВИДЫ ЭКССУДАТОВ: СЕРОЗНЫЙ КАТАРАЛЬНЫЙ ФИБРИНОЗЫЙ ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ГНОЙНЫЙ

а – серозный; b –фибринозный; с – геморрагический экссудат

© П. Ф. Литвицкий, 2004 ГЭОТАР-МЕД, 2004 © ЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕССА ЭКССУДАЦИИ В ОЧАГЕ ВОСПАЛЕНИЯ АДАПТИВНОЕ ТРАНСПОРТ МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ УДАЛЕНИЕ ИЗ КРОВИ МЕТАБОЛИТОВ И ТОКСИНОВ ДОСТАВКА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ В ОЧАГ ВОСПАЛЕНИЯ ПАТОГЕННОЕ ЗАДЕРЖКА И/ИЛИ ФИКСАЦИЯ В ОЧАГЕ ВОСПАЛЕНИЯ ФЛОГОГЕНА И ПРОДУКТОВ ЕГО ДЕЙСТВИЯ НА ТКАНЬ СДАВЛЕНИЕ, СМЕЩЕНИЕ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ ЭКССУДАТОМ АБСЦЕССОВ, ФОРМИРОВАНИЕ РАЗВИТИЕ АБСЦЕССОВ, ФЛЕГМОН РАЗВИТИЕ ФЛЕГМОН ВОЗМОЖНОСТЬ ИЗЛИЯНИЯ ЭКССУДАТА В ПОЛОСТИ ТЕЛА И СОСУДЫ

Основные этапы фагоцитоза

Стремление лейкоцитов в область пристеночного кровотока и к эндотелиальной поверхности.

Краевое стояние лейкоцитов в поврежденной области

Активация лейкоцитов лиганд активные G-белки PLC Pl. P 2 диацил глицерол (ДАГ) рецептор неактивные G-белки PLС Pl. P 2 инозитол трифосфат (l. P 3 ) ДАГ Са 2+ белок PKС диацил глицерол (ДАГ) эндроплазмотический Са 2+ ретикулум белок секреторные гранулы секреция/ дегрануляция Са 2+ ДАГ PL А 2 О 2 Са 2+ агрегаты внутриклеточных Филаментов увеличение числа и (актина, миозина) аффинности молекул адгезии (интегринов) псевдоподия арахидоновая кислота 1. Связывание рецептора с лигандом; 2. Активация PLC; 3. Увеличение в/кл Са 2+; 4. Активация PKC; 5. Эффекты активации

Фазы активации лейкоцитов в реакции воспаления

ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ МОЛЕКУЛЫ АДГЕЗИИ • P-селектин Роллинг лейкоцитов • Е-селектин • Межклеточные молекулы Плотная адгезии (ICAM-1, 2, 3), адгезия лейкоцитов • Сосудисто-клеточные молекулы адгезии (VCAM-1, 2) Тромбин, гистамин, ФАТ… ЛПС, ИЛ-1 , ФНО- , ИФ- , окисленные ЛПНП …

Три механизма увеличения адгезии I. Перераспределение Р-селектинов III. Увеличение авидности интегринов тельца Вейбла-Пелада стимуляция хемокины гистамин тромбин II. Индукция цитокинами экспрессии эндотелиальных молекул адгезии нейтрофил Ил-1 ФНО

Миграция клеток человека и животных Адгезия Перетекание Открепление Слайд из доклада В. А. Ткачука на съезде физиологов России Хемоаттрактант Выдвижение

Эндотелиально-лейкоцитарные молекулы адгезии Молекулы эндотелия Рецепторы лейкоцитов Р-селектин Sialyl-Lewis X PSGL-1 Е-селектин Sialyl-Lewis X ESL-1, PSGL-1 Основная роль Роллинг (нейтрофилы, моноциты, лимфоциты) Роллинг, адгезия к активированному эндотелию (нейтрофилы, моноциты, Т-клетки) ICAM-1 CD 11/CD 18 (интегрины) (LFA-1, Mac-1) Адгезия, прикрепление, трансмиграция (все лейкоциты) VCAM-1 α 4β 1 (VLA 4) (интегрины) α 4β 7 (LPAM-1) Адгезия (эозинофилы, моноциты, лимфоциты) Gly. Cam-1 CD 34 L-селектин Заякоривание лимфоцитов преимущественно на эндотелии венул Роллинг моноцитов, нейтрофилов

Фагоцитоз – это процесс поглощения и переваривания клеткой различных корпускулярных агентов (частиц), которые являются или становятся инородными для всего организма или отдельных его частей. Явление фагоцитоза было открыто в конце декабря 1882 года И. И. Мечниковым, и в дальнейшем, в результате его работ на протяжении четверти века было доказано, что фагоцитоз – это один из основных защитных механизмов воспалительной реакции, поскольку он направлен на уничтожение её причинного фактора.

Миграция лейкоцитов

Макрофаг во время захвата бактерий – начальная стадия фагоцитоза

Продвижение псевдоподий фагоцита в сторону бактерии

Фагоцитоз на примере нейтрофильных гранулоцитов

Поглощаемая клетка Макрофаг

ФАГОЦИТОЗ – эволюционно выработанная защитноприспособительная реакция организма, заключающаяся в узнавании, активном захвате и переваривании микроорганизмов, разрушенных клеток и инородных частиц

Фагоцит Накапливаемые, предсуществующие вещества гранул Образование активных кислородных радикалов Подавление бактериального митоза (лактоферин) Пониженный p. H Повреждение стенки бактериальной клетки Разрушение бактерии Токсические эффекты

Фагоцитоз захват прикрепление Fc образование фаголизосом и дегрануляция C 3 цитоплазма фагосома оксидаза гранулы NADPH NADP+ мембранная оксидаза мембрана

Ультраструктура гранул нейтрофилов Специфические гранулы (SG) Лактоферрин Лизоцим Щелочная фосфатаза Коллаген IV Молекулы адгезии лейкоцитов Активатор плазминогена Фосфолипаза А 2 Азурофильные гранулы Миелопероксидаза Лизоцим бактерицидные факторы Катионные белки Кислые гидролазы Эластазы Неспецифические коллагеназы BPI (бактерицидный увеличивающий проницаемость пептид) Дефенсины, Катепсин G, Фосфолипаза А 2

Продукты, высвобождаемые макрофагами • • • • Ферменты Нейтральные протеазы Эластазы Коллагеназы Активатор плазминогена Кислые гидролазы Фосфатазы Липазы Белки плазмы Компоненты комплемента (С 1 -С 5, пропердин) Факторы свертывания (V, VIII, тканевой фактор) Активные формы кислорода Эйкозаноиды Цитокины, хемокины (IL-1, TNF, IL-8) Факторы роста (PDGF, EGF, FGF, TGF-ß) Оксид азота

© П. Ф. Литвицкий, 2004 ГЭОТАР-МЕД, 2004 © РОЛЬ NO и АФК В ДЕСТРУКЦИИ ФАГОЦИТОЗА ОБЪЕКТА ВАЗОДИЛАТАЦИЯ эндотелий NO макрофаг Са 2+ NOCактивности АКТИВАЦИЯ/ ПОВРЕЖДЕНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ эндотелий АКТИВАЦИЯ/ ПОВРЕЖДЕНИЕ МАКРОФАГА

воспаление активация комплемента капилляр нейтрофил хемотаксис цитокины воспаления лизис антигена макрофаг антиген Fc. R секреция антител TCR BCR В - клетка цитокины «help» МНС II цитокины «help» Т-хелпер Т-клетка «help» стимуляция лейкопоэза мозг: жар, обморок печень: белки острой фазы

Основные медиаторы острого воспаления

Основные медиаторы воспаления Вазодилятация Простагландины Оксид азота Увеличение сосудистой проницаемости Вазоактивные амины С 3 а и С 5 а (через высвобождаемые амины) Брадикинин Лейкотриены С 4, D 4, E 4 ФАТ Субстанция Р Хемотаксис , активация лейкоцитов С 5 а Лейкотриен В 4 Хемокины Бактериальные продукты Лихорадка IL-1, IL-6, TNF, простагландины Боль Простагландины Брадикинин Повреждение ткани Лизосомальные ферменты нейтрофилов и макрофагов Активные формы кислорода Оксид азота

Медиаторы воспаления МЕДИАТОРЫ КЛЕТКА Гистамин Медиаторы в секреторных гранулах Синтезированные de novo Активация фактора Хагемана (XII) ИСТОЧНИК Серотонин Лизосомальные ферменты Тучные клетки, базофилы, тромбоциты (Тц) Тромбоциты (Тц) Нейтрофилы, макрофаги Простагландины Лейкотриены ФАТ Эндоперекиси Оксид азота Цитокины Все лейкоциты, Тц, ЭК Все лейкоциты, ЭК Все лейкоциты Макрофаги (МФ) Лимфоциты, МФ, ЭК Кининовая система (брадикинин) Система свертывания и фибринолиза ПЛАЗМА ПЕЧЕНЬ (основной источник) Активации системы комплемента С 3 А С 5 A С 3 B С 5 B-9 анафилатоксины мембраноаткующий комплекс

Так что же такое воспаление? Повреждение или защита? Однозначный ответ на этот вопрос дать невозможно, поскольку процессы патогенеза и саногенеза развиваются параллельно и взаимосвязано. Являясь по своей сути защитно-приспособительной реакцией, трансформировавшейся в таковую в процессе эволюции из внутриклеточного пищеварения, воспаление оказывает влияние на организм в зависимости от места локализации очага, стадии и степени развития процесса и объёма тканей, вовлечённых в него. Поэтому, представляя собой мощный механизм саногенеза, воспаление может привести к развитию тяжёлой патологии и даже к гибели больного. В соответствии с этими особенностями должна строиться и тактика врача по отношению к воспалению: стимуляция его защитных проявлений и борьба с патогенетическими механизмами.

Взаимодействие между медиаторными системами плазмы через активацию фактора Hageman (XII) Фактор XII (фактор Хагемана) Кофактор высокомолекулярный кининоген (HMWK) Коллаген, базальная мембрана, активированные тромбоциты Кининовая система XIIa Калликреин HMWK Система свертывания XIIa Брадикинин XIa XI Прекалликреин Фибринолитическая система Протромбин (II) Тромбин (IIa) Калликреин Плазминоген Плазмин Система комплемента Фибриноген Фрагменты фибрина Плазмин С 3 Фибрин С 3 а Фибринопептиды

Другие реакции острой фазы • • Нейроэндокринные изменения Жар, сонливость и потеря аппетита Увеличение секреции кортикотропина увеличение секреции аргинин вазопрессина Увеличение секреции катехоламинов надпочечниками

Приближение фагоцита к объекту (электронная микрофотография кардиомиоцита) микроб лейкоцит

Краевое стояние лейкоцитов (электронная микрофотография кардиомиоцита) лейкоцит капилляр

Переход лейкоцита через сосудистую стенку (электронная микрофотография кардиомиоцита) просвет капилляра лейкоцит псевдоподия лейкоцита

Захват объекта двумя фагоцитами (электронная микрофотография кардиомиоцита) лейкоциты капилляр микроб

Переваривание лейкоцитом бактерий (электронная микрофотография) бактерия лейкоцит лизосома пищеварительная вакуоль

Болезни, связанные с нарушением функции лейкоцитов Болезнь Генетические Дефект Дефицит адгезии лейкоцитов 1 Дефицит адгезиилейкоцитов 2 Повреждение ß-цепи CD 11/CD 18 интегринов Рецепторы для селектинов (кремнилизация олисахаридов) Дефицит нейтрофил-специфических гранул Отсутствие нейтрофил-специфических гранул Нарушение хемотаксиса Хронический грануломатоз Сцепленный с Х-хромосомой Уменьшение кислородного взрыва NADPH оксидаза (мембранный компонент) Аутосомальный рецессивный NADPH оксидаза (цитоплазматическая часть) Недостаточность миелопероксидазы Синдром Chediak-Higashi Отсутствие MPO-H 2 O 2 системы Мембрано-ассоциированный белок, вовлеченный в заякоривание и плавление органелл Приобретенные Температурные повреждения, диабеты, опухоли, сепсис, иммунодефициты Гемодиализ, сахарный диабет, Лейкемия, анемия, сепсис, диабеты, рождение, неправильное питание Хемотаксис Адгезия Патогенез и микробная активность