Остеоартрит Шавкута Галина Владимировна зав. кафедрой общей врачебной практики (семейной медицины) с курсами гериатрии и физиотерапии Рост. ГМУ
Наиболее частые причины боли _______________________________ (n=4 292) Поврежде ния нервов %
МКБ-10 М 15 -М 19 Остеоартрит–заболевание суставов, характеризующееся клеточным стрессом и деградацией экстрацеллюлярного матрикса, возникающих при макро- и микро повреждении, которые активируют ненормальные адаптивные воспалительные ответы, включая провоспалительные пути иммунной системы, костное ремоделирование и образование остеофитов
Остеоартрит. Эпидемиология ОА страдают около 80% населения старше 60 лет Более 50% пациентов имеют те или иные ограничения движения 25% - не могут самостоятельно справляться с ежедневными жизненными обязанностями Заболевание чаще развивается у мужчин в возрасте до 40 лет и у женщин –старше 55 лет Распространенность ОА одинакова у лиц обоего пола старше 70 лет и встречается практически у каждого
Факторы риска Системные факторы: 1. Возраст 2. Пол 3. Раса 4. Гормональный статус 5. Генетические факторы 6. МПК 7. Факторы питания (Вит C и D как протективеые факторы) Локальные факторы: Внешние факторы: 1. Предшествующее повреждение 2. Слабая связь мышц 3. Неправильная ось сустава 4. Гипермобильность 1. Ожирение 2. Специфическая нагрузка суставов Подверженность к ОА или его прогрессированию Обсуждается связь с остеопорозом ü Спортивная и физическая нагрузка ü Профессиональные факторы
Суставной хрящ - наиболее важная структура сустава Зоны суставного хряща • Поверхностная • Переходная • Глубокая • Кальцинированная Функции: § Обеспечение скольжения суставных поверхностей. § Ослабление нагрузки при воздействии механических факторов. § Обладает способностью обратимо деформироваться под действием физической нагрузки. Не имеет сосудов и нервных окончаний. Питание хряща осуществляется из синовиальной жидкости
Суставной хрящ Коллагеновые волокна (8%) Обеспечивают высокую прочность, упругость и форму Хондроциты 2% Протеогликаны (аггрекан 90%) Высоко гидрофильны Сообщают хрящу способность восстанавливать объем
Патогенез остеоартроза Воспалительные медиаторы: Цитокины, эйкосаноиды (PGE 2, лейкотриены) Деструктивные энзимы хряща (MMPs) Оксид азота (NO) Компоненты синтеза матрикса хряща (коллаген, Протеогликаны) Активаторы хондроцитов, синовиоцитов Выход фрагментов в синовиальную жидкость Активация субхондральны остеобластов Резорбция субхондральной кости, склероз
Классификация ОА Первичный (идиопатический) Развивается в периферических суставах, наиболее часто в дистальных и проксимальных межфаланговых суставах кистей, 1 -м запястном, 1 -м плюснефаланговом, тазобедренном и коленном суставах, межпозвоночных дисках и суставах позвоночника, особенно шейного и поясничного отделов
Классификация ОА Формы первичного ОА: Локальная (поражение одного или двух суставов) Генерализованная (поражение 3 -х и более суставов или группы суставов) Вторичный Развивается в результате травм, врожденной дисплазии, эндокринных заболеваний и метаболических нарушений
Какие суставы беспокоят пациента - Коксартроз - Гонартроз - Поражение дистальных межфаланговых суставов (узелки Гебердена) - Поражение проксимальных межфаланговых суставов (узелки Бушара) - Суставы позвоночника (шейный и поясничный отделы) - Плечевой сустав
Клинические проявления поражения суставов при ОА Боль в суставе (суставах) продолжительная (несколько недель и более) боль в области пораженного сустава (или суставах). ) Утренняя скованность <30 минут Крепитация в суставах (хруст, треск или скрип) при движении Увеличение объема сустава вследствие костных разрастаний (остеофиты) или вследствие отека околосуставных тканей Ограничение подвижности пораженного сустава (ограничение активных и пассивных движений в суставе) Деформация сустава (за счет утолщения синовиальной оболочки капсулы, развития краевых остеофитов, разрушения хряща и кости) за счет костного компонента сустава Припухлость, локальное повышение температуры (только при вторичном синовите) Атрофия окружающих мышц
Различные типы болей при ОА • Механические боли возникают при нагрузке на сустав, беспокоят больше к вечеру, стихают после ночного отдыха. Они связаны с постепенным увеличением давления на кость, при этом костные балки прогибаются и давят на рецепторы губчатой кости. • Стартовые боли возникают при наличии реактивного синовита в начале ходьбы (нагрузки), затем быстро исчезают и возобновляются после продолжающейся физической нагрузки. Стартовые боли могут возникать при трении друг о друга пораженных хрящей, на поверхность которых попадает хрящевой детрит (обломки некротизированного хряща). При первых шагах этот детрит выталкивается в суставную полость и боли прекращаются. • Боли, связанные с наличием тендобурсита и периартрита, возникают только при движениях, в которых участвует пораженное сухожилие, а также при определенных положениях сустава во время движения.
Различные типы болей при ОА • • • Боли, связанные с венозной гиперемией и стазом крови в субхондралъной кости на фоне внутрикостной гипертензии, обычно возникают ночью, носят тупой характер и исчезают утром при ходьбе. Рефлекторные боли возникают из-за реактивного синовита, который приводит к рефлекторному спазму близлежащих мышц и их гипоксии. Отраженные боли связаны с вовлечением в воспалительно-дегенеративный процесс капсулы сустава, что ведет к сдавлению нервных окончаний и появлению болей, усиливающихся при движении (увеличивается растяжение капсулы). Они могут появляться и в области непораженного сустава, например при поражении тазобедренного сустава, могут ощущаться в коленном суставе (рефлекторная иррадиация болей). «Блокадная боль» возникает при периодическом «заклинивании» сустава в результате ущемления секвестра хряща (суставной «мыши» ) между суставными поверхностями. Это обычно внезапная резкая боль, блокирующая движения в суставе, также внезапно исчезающая при определенном положении эпифизов, создающих условия к соскальзыванию «мыши» с суставной поверхности. Боль, связанная с раздражением остеофитами синовиальной оболочки.
Характеристика боли при ОА коленного сустава • Боль в суставах усиливается после стояния в течение 30 мин. • Боль при вставании из положения сидя. • Боль при спускании по лестнице или при ходьбе по пересеченной местности. • Невозможность выполнять работу, стоя на коленях. • Обычно ограничивается передней и медиальной областью коленного сустава и верхней частью голени. • Боль уменьшается в состоянии покоя • Ограничиваются сгибание и разгибание в суставе • Характерен хруст в суставе при движении • Боль по задней поверхности коленного сустава может быть проявлением осложнения ОА (кисты Бейкера)
Характеристика боли при ОА тазобедренного сустава • Ночные боли в области тазобедренного сустава, при подъеме по лестнице. • Боль возникает, если приходится сидеть более 2 часов, не вставая. • Боль провоцирует наклон вперед, попытка надеть носки, сесть в низкое кресло. • Наиболее выражена в паховой области, может иррадиировать в ягодицу, по передней поверхности бедра, в колено или голень • Отраженная от тазобедренного сустава боль может локализоваться только в области колена, но в отличие от боли при ОА КС носит диффузный характер, уменьшается после растирания, провоцируется движениями не в коленном, а тазобедренном суставе • Отмечается хруст и крепитация в суставе при движении • Боль по латеральной поверхности бедренного сустава, усиливающаяся в положении лежа на этом боку, сопровождающаяся болезненностью при пальпации большого вертела, свидетельствует о вторичном бурсите трохантера.
Осмотр • При ОА коленного сустава, особенно на поздних стадиях развивается варусная деформация • Припадание при ходьбе на пораженную конечность (ОА тазобедренного сустава) • Укорочение конечности (при ОА тазобедренного сустава) с формированием «утиной походки» • Узелки Гебердена (дистальные межфаланговые суставы) и Бушара (проксимальные межфаланговые суставы) (при ОА мелких суставов кистей рук)
Методы диагностики • Рентгенологический • Компьютерная томография и ЯМРТ • УЗИ • Артроскопия Перпендикуля рная точка Измерение осей
Рентгенологические признаки ОА: • сужение суставной щели, • субхондральный склероз, • остеофиты, эрозии. 0– отсутствие рентгенологических признаков; I – сомнительные рентгенологические признаки; II – минимальные изменения (небольшое сужение суставной щели, единичные остеофиты); III – умеренные проявления (умеренное сужение суставной щели, множественные остеофиты); IV – выраженные изменения (суставная щель почти не прослеживается, выявляются грубые остеофиты)
Остеоартроз. Ультразвуковая диагностика. Оценивается толщина гиалинового хряща и синовиальной оболочки, выраженность периартикулярного воспаления.
Цели фармакотерапии ОА • Замедлить прогрессирование ОА • Уменьшить боль • Снизить риск обострения и вовлечения новых суставов • Предотвратить развитие деформации суставов и инвалидизации пациентов • Улучшить качество жизни больных • Избежать побочных эффектов фармакотерапии и обострения сопутствующих заболеваний • Алексеева ЛИ. , Цветкова ЕС «Остеоартроз : из прошлого будущего» Научно-практическая Ревматология, 2009, № 2, 31 -37 • W. Zhang, G. Nuki, R. Moskowitz et al. , . OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: Changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009. OA Cartil, 2010 18(4) 476 -99
Проблемы лечения больного ОА Высокая частота сопутствуюшей патологии Сердечно-сосудистие заболевания Заболевания желудочнокишечного тракта Заболевания почек Нарушения в органах, связанные со старением Нарушение функции почек Нарушение функции печени Изменение фармакокинетики и фармакодинамики лекарств Нарушение всасывания лекарств в жкт Усиление нежелательных эффектов лекарственной терапии Лекарственные взаимодействия
Домен «врач и вмешательство» Основные способы лечения ОА: • Образовательные программы • Доступ к достоверной информации • Врачебная консультация • Силовые упражнения • Аэробные упражнения • Снижение массы тела при ее избыточности • Ортопедические изделия, ортезы, стельки • Физические методы лечения • • • Нефармакологические вмешательства Парацетамол Местные формы НПВС Капсаицин Системные НПВС Селективные ингибиторы ЦОГ-2 Дулоксетин Опиоидные анальгетики Внутрисуставные глюкокортикоиды Гиалуронаты Анальгезия • Глюкозамин сульфат • Хондроитин сульфат • Диацереин • Неомыляемые соединения авокадо и сои • Антирезорбтивные средства • Доксициклин • Фитопрепараты Медленнодействующие средства • Артроскопия • Остеотомия • Однокомпартментная артропластика • Тотальное эндопротезирование сустава Хирургическое лечение
НЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ Обучение больных (контакты по телефону, общества больных) 1 А, В Коррекция веса ЛФК (улучшение функции суставов, силы мышц, снижение риска потери равновесия) 1 В Ортопедическая коррекция 1 В Физиотерапия (применение тепла, холода и др)
Немедикаментозная коррекция Плавание, прогулки, езда на велосипеде (противопоказаны бег, прыжки и другие толчкообразные движения) Упражнения для укрепления четырехглавой мышцы бедра (при ОА коленных суставов) – частые, через каждые 4 -6 часов, умеренные по интенсивности (до малой боли, но не через боль).
Рекомендации по упражнениям в лечении ОА Вид упражнений OARSI 2014 Аэробные упражнения ++ Упражнения на объем движений / растяжку ++ ++ AAOS 2013 ++ Укрепление квадрицепса бедра NICE 2014 ++ ++ ++ ? ++ ++ + ? Упражнения на развитие баланса + Мануальная терапия Силовые упражнения / на выносливость ACR 2012 ++ + Комплексы ЛФК с мануальной терапией EULAR 2013 ++ ? ?
Европа на велосипедах
Другие нефармакологические методы лечения ОА, рекомендованные к применению Метод воздействия Сила рекомендации В каких доказательных рекомендациях данное вмешательство рассматривается Чрескожная электростимуляция нервов Рекомендуется ACR 2012, NHMRC 2009, NICE 2014, OARSI 2014, KNGF 2011, TLAR 2012 Ортезы для колена Рекомендуется EULAR 2003, NHMRC 2009, NICE 2014, OARSI 2014, TLAR 2012 Удобная обувь Рекомендуется EULAR 2013, NICE 2014, OARSI 2014, TLAR 2012 Заклиненные стельки Могут быть рекомендованы AAOS 2013, ACR 2012, EULAR 2013, NHMRC 2009, NICE 2014, OARSI 2014, TLAR 2012 Бальнеотерапия / спа Могут быть рекомендованы TLAR 2012, OARSI 2014 Вспомогательные устройства для ходьбы Могут быть рекомендованы ACR 2012, EULAR 2013, NICE 2014, OARSI 2014, TLAR 2012 Тейпирование Могут быть рекомендованы ACR 2012, NHMRC 2009, KNGF 2011, TLAR 2012 Термальное лечение Могут быть рекомендованы ACR 2012, NHMRC 2009, KNGF 2011, TLAR 2012
Нефармакологические методы лечения ОА, не рекомендованные к применению Метод воздействия Сила рекомендации В каких доказательных рекомендациях данное вмешательство рассматривается Акупунктура Не могут быть рекомендованы AAOS 2013, ACR 2012, NHMRC 2009, NICE 2014, OARSI 2014, KNGF 2011, TLAR 2012 Ультразвуковая терапия Не могут быть рекомендованы AAOS 2013, NHMRC 2009, NICE 2014, OARSI 2014, KNGF 2011, TLAR 2012 Лазерная терапия Не рекомендуется NHMRC 2009, KNGF 2011 Магнитные браслеты Не рекомендуется NHMRC 2009 Массаж Не рекомендуется NHMRC 2009, KNGF 2011 Когнитивноповеденческая терапия Не рекомендуется NHMRC 2009 Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 2013; doi: 10. 1016/j. apmr. 2013. 10. 011 Seminars Arthritis Rheum 2014; doi: 10. 1016/j. semarthrit. 2013. 11. 012 Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2010; 93– 106 Ann Rheum Dis 2013; 72: 1125– 1135. Ann Intern Med 2012; 157: 632 -644. Osteoarthritis Cartilage 2014; doi: 10. 1016/j. joca. 2014. 01. 003. NСGC. Osteoarthritis - Care and management in adults; Clinical guideline CG 177, 2014 AAOS. Treatment of osteoarthritis of the knee - Evidence-based guideline, 2 nd Ed. , 2013
Немедикаментозная коррекция • Применение повязок или надколенников, фиксирующих колено в вальгусном положении; • Использование ортопедических стелек с приподнятым на 510 латеральным краем (с целью уменьшения нагрузки на медиальные отделы коленного сустава); • Использование трости при ходьбе (в руке, противоположной пораженной конечности). Пользование тростью или палкой уменьшает нагрузку на конечность на 20 -30%. Палка по высоте должна соответствовать верхней границе таза, иметь удобную ручку. • Ношение удобной обуви (без каблуков) • Применение ортезов и шинирование 1 -го запястно-пястного сустава способствуют устранению подвывиха и улучшению функции кисти. • Избегание мягкой мебели, сон на полумягкой постели, подушки должны быть плоскими
Лечение остеоартроза Физиотерапия, обучение пациентов Диагноз Быстро Анальгетики Парацетамол Трамадол Локальные НПВП (мазь, крем, Фармакотерапия Противовоспалительные ЦОГ-2 НПВП+ ИПП В/с глюкокортикоиды Медленно Глюкозамин сульфат Хондроитин сульфат Алфлутоп гель) Антидерессанты Миорелаксанты Хирургия Другие R. Altman, 2001
Фармакологические методы лечения ОА Локальная терапия Мази, гели на основе НПВП Системная терапия Простые анальгетики Стандартные НПВП опиоидные Стероиды в/c и периартикулярно Препараты гиалуроновой кислоты Селективные SYSADOA/ болезнь модифицирующие препараты (хондропротекторы) Хондроитин сульфат Глюкозамин Пиаскледин Диацериин
Факторы, определяющие выбор НПВС Факторы риска повреждения ЖКТ, вызванного НПВС: Определенные: • • • Пожилой возраст Анамнез язвенного поражения ЖКТ Прием антикоагулянтов Прием кортикостероидов Прием аспирина в низкой дозе Прием нескольких НПВС одновременно • • Сомнительные: • Высокая доза НПВС • Прием клопидогрела • Прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина • Анамнез диспепсии • Наличие сердечно-сосудистых заболеваний Дополнительный: • Инфицированность Helicobacter pylori • За 5 лет с 2005 по 2010 г доля лиц, регулярно принимающих аспирин в низкой дозе в США выросла с 12, 1% до 19, 0% Одновременный прием НПВС не только повышает риск поражения ЖКТ, но и отрицательно влияет на антитромбоцитарное действие аспирина Все НПВС вызывают дозо-зависимое повышение артериального давления Все НПВС повышают риск тромботических кардиоваскулярных событий примерно на 30% по отношению к плацебо При одновременном приеме НПВС и и. АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина может наблюдаться повышение уровня калия в крови и снижение функции почек Pharmacoepidemiol Drug Safety 2014; 23: 43– 50 Pain Medicine 2013; 14: S 3–S 10. BMJ 2013; 346: f 3195. Pain Medicine 2013; 14: S 29–S 34. Drug Saf 2010; 33: 443453 Arthritis Res Ther 2013; 15(Suppl 3): S 2
Симптоматическая терапия ОА Препарат Доза, мг/сут "Простые" анальгетики ацетаминофен (парацетамол) 2500 -4000 трамадол 150 -400 НПВП диклофенак 100 -150 ибупрофен 1200 -2400 кетопрофен 200 -300 набуметон 1000 -2000 напроксен 500 -1000 индометацин 75 -150 пироксикам 20 лорноксикам 8 -16
Симптоматическая терапия ОА Селективные ингибиторы ЦОГ-2 мелоксикам 7, 5 -15 нимесулид 200 Специфические ингибиторы ЦОГ-2 целекоксиб эторикоксиб 200 -400 60 -120 Комбинированные препараты диклофенак + мизопростол 1 таблетка 2 -3 раза в сутки диклофенак + эзомепразол 1 таблетка – 2 раза в сутки
Симптоматическая терапия ОА Серотонинергические антидепрессанты амитриптилин 10 -50 флуоксетин 20 -60 флувоксамин 50 -300 пароксетин 10 -30 сетралин 50 -100 Миорелаксанты толперизон 100 -300 баклофен 15 -60
Кетонал® - качество в реализации преимущества молекулы кетопрофена 1 1. Сбалансировано действует на ЦОГ 1 и ЦОГ 2 2. Тормозит образования брадикинина 3. Стабилизирует лизосомальные мембраны и уменьшает высвобождение лизосомальных ферментов- медиаторов воспаления 4. Обладает центральным действием (проходит через гематоэнцефалический барьер) 5. Обладает коротким (2 часа) периодом полувыведения 6. Не влияет на синтез протеогликанов 7. Дает врачу возможность индивидуализировать терапию за счет разнообразия форм 1 Veys E. M. et al. 20 Years Experience with Ketoprofen, 1991; Scand J Reumatol; Suppl. 90: 3 -44 44
Скорость наступления анальгетического эффекта и длительность действия кетопрофена выше, чем у диклофенака* Многоцентровое, двойное слепое, сравнительное исследование анальгетического потенциала НПВП в монотерапии послеоперационной боли (N=100) § Через 15 -20 минут после в/м n=100 введения 100 мг кетопрофена у 92% пациентов боль полностью купировалась § Длительность действия кетопрофена 100 мг в/м была 12 часов Кетопрофен 100 мг в/м, Диклофенак 75 мг в/м Пациенты с полным купированием п/о боли П N 0139 42/01 -22 0108 *Shah S, Soomro M, Kella U, Talpur A, Dino Dal W. Comparative study of non steroidal anti inflammatory drugs in postoperative pain. J Surg Pak Dec 2003; 8: 2 -5. 45
Сила анальгетического эффекта Кетонала имеет тенденцию быть выше, чем у диклофенака и кеторолаков и «сопоставима с опиоидами» § Клиническая оценка выраженности болевого синдрома при VAS боли в покое послеоперационной анальгезии различными НПВП рандомизация 4 3. 5 n=19 3 2. 5 диклофенак 2 n=22 кеторолаки Кетонал 1. 5 1 n=23 0. 5 0 0 часов 6 часов 12 часов 24 часа 36 часов 48 часов 72 часа *Гельфанд Б. Р. и др. Сравнительная оценка эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых для послеоперационного обезболивания, Вестник интенсивной хирургии, 2002, № 4: 83 -88 46
Частота развития ЖКТ кровотечений и перфораций на фоне приема кеторолаков (Кетанол, Кетанов) в 5 раз выше, чем у кетопрофена* Число случаев на 1 000 пациенто-лет * Legrand E. Aceclofenac in the management of inflammatory pain, Expert Opin Pharmacother 2004; 5 (6): 1347– 57. 47
Профиль гастробезопасности Кетонала в реальной клинической практике 1 § Исследование случай- контроль у пациентов на фоне приема НПВП (последний прием не ранее, чем за месяц до развития НЯ) § Анализировались только серьезные нежелательные явления 9191 больных с ЖКТ кровотечением, перфорацией или госпитализацией Кетопрофен n= 36 Диклофенак n=77 Нимесулид Эторикоксиб n=87 n=16 41 780 контроль 1 Arja Helin-Salmivaara et al. Risk of upper gastrointestinal events with the use of various NSAIDs: A case-control study in a general population; Scandinavian Journal of Gastroenterology, Jan 2007, Vol. 42, No. 8, Pages 923 -932. 48
Благоприятный профиль кардиобезопасности Кетонала характеризуется минимальным влиянием на АД § Подъем систолического АД на 5 мм увеличивает риск фатального инсульта на 15% и на 15% ИБС Lazebnik LB, Kotsiubinskaia OB, Konev Iu. V, Drozdov VN. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and tramadol in the treatment of osteoarthrosis deformans in patients with arterial hypertension]. Klin Med (Mosk). 2004; 82(10): 56 -61. 49
Частота спонтанных сообщений о поражении печени на фоне приема НПВП и ЦОГ 2 ингибиторов (EMEA, FDA) * Hepatic disorders in patients treated with COX-2 selective inhibitors or nonselective NSAIDs: a case/noncase analysis of spontaneous reports. Sanchez-Matienzo D, Arana A, Castellsague J, Perez-Gutthann S. Global Epidemiology, Safety and Risk Management, Pfizer Worldwide Development, Pl. Xavier Cugat 2, D-08174 Sant Cugat del Vallès, Barcelona, Spain.
Механизм действия местных НПВС Активное вещество должно пройти через кожный барьер Должно абсорбироваться тканями – будет работать в этих тканях Может попасть в системный кровоток – будет ингибировать ЦОГ во всех тканях Должно ингибировать ЦОГ в месте воспаления 51
Местная терапия НПВС особенности фармакокинетики Молекула активного вещества Местная форма Эпидермис Дерма Подкожная клетчатка Кровеносный сосуд Если молекулярный вес молекулы больше 400 г/мол → Если молекулярный вес молекулы меньше 400 г/мол → не проходит через кожный барьер → только местное действие (кожа) проходит через кожный барьер → проникает и действует в очаге поражения (мышцы, ткани сустава)1 1. Mason L, Moore RA, Edwards JE, Derry S, Mc. Quay HJ. Topical NSAIDs for acute pain: a meta-analysis. BMC Fam Pract. 2004 May 17; 5: 10. 52
Местные НПВС Молекула кетопрофена лучше других молекул НПВС проникает прохождение через кожный барьер через кожу Молекулярный вес и прохождение различных молекул НПВС через кожу (%)1 254. 3 (г/мол) 296. 2 (г/мол) 331. 4 (г/мол) 1. TOPICAL ANALGESICS: A REVIEW OR REVIEWS AND A BIT OF PERSPECTIVE from www. ebandolier. com 53
Эффективность местных форм кетопрофена Местные формы кетопрофена по данным современного независимого метаанализа эффективнее других местных форм НПВС (пироксикама, ибупрофена и др. ) обезболивают и снимают воспаление 1 Сравнение эффективности различных местных НПВП по критерию NNT 95% доверительный интервал NNT – показывает, какое количество пациентов необходимо пролечить, чтобы получить у них облегчение болевого синдрома. Чем меньше этот показатель, тем эффективнее препарат. . 1 Mason L, Moore RA, Edwards JE, Derry S, Mc. Quay HJ. Topical NSAIDs for acute pain: a meta-analysis. BMC Fam Pract. 2004 May 17; 5: 10. 54
Кетонал® в России зарегистрирован в двух формах для местного применения 1 Кетонал® крем (5% кетопрофена) 30 г и 50 г 3 - 5 см 2 - 3 раза в день Кетонал® гель (2. 5% кетопрофена) 50 г 3 - 5 см 1 – 2 раза в день 1. Местные формы кетопрофена имеют безрецептурный статус
Кетопрофен 5% крем особенности § Кетопрофен - наиболее эффективная молекула НПВС в лекарственных формах для местного применения. 1 § Кетонал крем содержит наивысшую концентрацию действующего вещества – 5% кетопрофена 2 § Кремовая основа (липофильно-гидрофильная) способствует лучшему (по сравнению с гелями и мазями) проникновению через кожный барьер3 § Кетонал крем (5%) хорошо сочетается с системными формами препарата Кетонал. 1 Mason L, Moore RA, Edwards JE, Derry S, Mc. Quay HJ. Topical NSAIDs for acute pain: a meta-analysis. BMC Fam Pract. 2004 May 17; 5: 10 2. Согласно Реестру зарегистрированных ЛС и ТКФС на 20. 01. 10 3 Lee CM et al. Deep percutaneous penetration into Muscles and Joints. J. Pharmaceutical Sciences, 2006, Vol 95, #7: 1405 -13. 56
Комбинированная терапия НПВС рекомендуется использовать препарат с одним ингредиентом 1, 2 • Большинство врачей придерживаются мнения: комбинация разных НПВС не более эффективна, чем правильно подобранная монотерапия, но всегда более опасна в плане развития нежелательных явлений (Британская и Американские медицинские ассоциации)1, 2 • Преимущество препарата Кетонал в многообразии местных и системных форм выпуска 3 и доказанной эффективности местных и системных форм 4 1 BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British National Formulary, London, BMA and The Pharmaceutical Press, #22, Sep. 1991, p. 16 2 AMA, Frug Evaluations, Philadelphia, W. B. Saunders Co. , (6 th edn) 1986, p. 76 3 Насонов Е. Л. И др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации Ассоциации ревматологов России, 2009 4 Topical analgetics: a review of reviews and a bit of perspective, 2005, March: www. ebandolier. com 57
Концентрация кетопрофена в тканях сустава в зависимости от способа введения 1 • Особенно высокие концентрации создаются в хрящевой ткани • При необходимости создания высоких концентрациях во всех тканях обоснована комбинация с системными формами 1. Rolf C. et al. Intra-articular absorbtion and distribution of ketoprofen after topical application and oral intake in 100 patients undergoing knee arthroscopy, 1999; Rheumatology; 38: 564 -567 58
Заболевания, при которых обоснована комбинация местных форм с системными Воспалительные и дегенеративные Болевой синдром: заболевания опорно-двигательного • Головная боль аппарата: • Тендинит, бурсит, • Ревматоидный артрит • Миалгия, • Серонегативные артриты • Невралгия, радикулит (анкилозирующий спондилоартрит, • Посттравматический и псориатрический артрит, послеоперационный болевой синдром реактивный артрит/синдром Рейтера) • Болевой синдром при онкологических заболеваниях • Подагра и псевдоподагра Остеоартроз • Альгодисменорея - Состояния, при которых возможна комбинация местных и системных форм Кетанал ® 59
Кремгель Кетонал® можно комбинировать с капсулами, таблетками, свечами, инъекциями § Кетонал® крем (5%) § Кетонал® гель (2. 5%) § Кетонал® инъекции (50 мг/мл) § Кетонал® таблетки (100 мг) § Кетонал® капсулы (50 мг) § Кетонал® суппозитории (100 мг) § Кетонал Дуо® – капсулы с модифицированным высвобождением (150 мг) Максимальная суточная доза кетопрофена 200 мг 60
Все системные формы Кетонала оказывают как периферическое, так и центральное анальгетическое действие Пероральные формы Гем ато эн це фа ли че ски йб ар ье Инъекционные формы Внутрь мышцы Ректальные формы Слизистая прямой кишки 61 р
П№ 013942/03 П№ 013942/01 ЛСР-008841/08 П№ 013942/02 П№ 013942/05 П№ 013942/06 Разнообразные формы Кетонала позволяют достигать эффективной концентрации при различных клинических ситуациях и предпочтениях пациента . 62
Кетонал® ДУО капсулы с модифицированным высвобождением Кетонал ДУО представляет собой новую лекарственную форму, отличающуюся от обычных капсул способом высвобождения активного вещества 63 | Кетонал ДУО
белые быстрое ВЫСВОБОЖДЕНИЕ КЕТОПРОФЕНА пролонгированное желтые 64 | Кетонал ДУО
Кетонал® ДУО способ применения и дозы Внутрь § Стандартная доза Кетонала ДУО для взрослых и детей старше 15 лет – 1 капсула с модифицированным высвобождением. § Капсулы следует принимать во время или после еды, запивая водой или молоком (не менее 100 мл) Прием один раз в сутки, упаковка рассчитана на 30 дней лечения 65 | Кетонал ДУО
Артрозилен лизиновая соль кетопрофена действует на все виды боли Острую Хроническую Послеоперационную Артрозилен – для пациентов - с острыми и хроническими заболеваниями суставов и позвоночника: • Остеоартроз и Остеохондроз • Воспалительные артриты • Подагра - Болевой синдром при травме, ушибах, растяжениях - при воспалении околосуставных тканей (боли в мышцах, связках и сухожилиях) - в послеоперационном периоде с болевым синдромом
Клинические данные показывают, что эффект Артрозилена сильнее и быстрее чем у многих НПВП (эффективнее диклофенака, кеторолака для большего % пациентов в купировании острой боли и воспаления уже через 15 минут и более длительно до 12 -24 часов после 1 введения или приема)
Артрозилен Значительное улучшение свойств молекулы кетопрофена Улучшенная формула кетопрофена получено за счет соединения с лизином Достигается более быстрое всасывание, хорошая растворимость в тканях Быстрее достижение эффективной концентрации в плазме 15 минут В 2 раза более мощный и ранний эффект через 30 минут Улучшенная в 1, 6 раз переносимость кетопрофен – через 60 мин Тренинг Артрозилен. Для внутреннего пользования
Артрозилен – сильнее других НПВП в действии на острую боль В первые 3 дня полностью купирует боль и признаки отека сильнее, чем другие НПВП у больных со скелетно-мышечной болью Наумов A. В. Эффективная Фармакотерапия 2013, 32, 30 -38
Артрозилен обеспечивает высокую безопасность терапии при различных патологиях Артрозилен показал высокую эффективность лечения и хорошую переносимость у 4600 больных. Нежелательные нетяжелые явления вызывает редко (10 % больных) Каратеев А. Е. и др. Клин. Фармакология и Терапия 2013, 4, 23 -30
Артрозилен: двойной механизм действия КЛС оказывает выраженный анальгетический и противовоспалительный эффект, блокируя периферическое рецепторы, ингибируя циклооксигеназу и частично липооксигеназу, а также имеет центральное действие Периферический КЛС Арахидоновая кислота Циклооксигеназа простагландины Центральный КЛС Липооксигеназа лейкотриены Тренинг Артрозилен. Для внутреннего пользования
Сравнение основных миорелаксантов Препарат Толперизон (мидокалм) Тизанидин (сирдалуд) Баклофен Седативное действие нет +++ Мышечная гипотония + +++ Синдром отмены нет +++ Тошнота нет ++++ Использование у пожилых да С осторожностью Взаимодействие с алкоголем нет + + Вождение автомобиля да противопоказано Лекарственное взаимодействие нет Гипотензия и брадикардия (антигипертензивных средст) Седативные препараты усиливают седативное действие Выраженное нарушение функции печени нет противопоказаний противопоказано нет противопоказаний
Преимущества Мидокалма • Обладает комплексным действием: анальгетическое действие, уменьшение мышечного спазма, улучшение кровоснабжения • Быстрое и эффективное купирование боли и мышечного спазма • Быстрое восстановление подвижности • Не сопровождается мышечной слабостью • Применяется в детской практике с 1 года • Отсутствие седативного эффекта • Разрешено использование у пациентов деятельность которых требует концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций, в т. ч. вождения автомобиля
МИДОКАЛМ (Tolperisone hydrochloride) ПРИМЕНЯЕМЫЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЗНЕННОГО РЕФЛЕКТОРНОГО МЫШЕЧНОГО СПАЗМА Разрывает порочный круг «БОЛЬ-СПАЗМ-БОЛЬ» • Возвращает мышцам нормальный тонус • Уменьшает болезненность • Облегчает движения
ПРЕИМУЩЕСТВА ПРИМЕНЕНИЯ МИДОКАЛМА ПРИМЕНЕНИЕ МИДОКАЛМА ПОЗВОЛЯЕТ ЗНАЧИТЕЛЬНО (ПО КРАЙНЕЙ МЕРЕ В 2 РАЗА) СНИЗИТЬ ДОЗЫ ПРИМЕНЯЕМЫХ АНАЛГЕТИКОВ, В ТОМ ЧИСЛЕ НПВС ПРИ ЭТОМ СУЩЕСТВЕННО УМЕНЬШАЕТСЯ ВЫРАЖЕННОСТЬ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ АНАЛГЕТИКОВ • В ПЕРВУЮ ОЧЕРЕДЬ - РИСК ЯЗВЕННОГО ПОРАЖЕНИЯ ЖКТ * Galos G. : Several years observations with MYDOCALM muscle relaxant in locomotor disease patients - Therapia Hungarica, 1992; 40(2): 69 -71 RGD: 53669/G
ПРЕИМУЩЕСТВА ПРИМЕНЕНИЯ МИДОКАЛМА ДОКАЗАНЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКОЙ СОБСТВЕННАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ * УЗКИЙ ДИАПАЗОН И МАЛАЯ СТЕПЕНЬ ВЫРАЖЕННОСТИ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ · МОЖЕТ ПРИМЕНЯТЬСЯ ВО ВСЕХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУППАХ ОТ ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ 1 ГОДА ДО ПОЖИЛЫХ БЕЗ ОГРАНИЧЕНИЯ ВОЗРАСТА *Kohne-Volland R. , Metronomia Gmb. H: Anwendugsbeobachtung MYDOCALM (The study performed in Germany investigating the efficacy and tolerability of MYDOCALM (tolperisone) on 5130 patients suffering in painful muscle spasm) RGD: 53669/G
ФОРМЫ ВЫПУСКА : • Таблетки 150 мг – 30 шт • Таблетки 50 мг – 30 шт • Ампулы 1 мл/100 мг – 5 шт МИДОКАЛМ® – ЕДИНСТВЕННЫЙ ЦЕНТРАЛЬНЫЙ МИОРЕЛАКСАНТ, ИМЕЮЩИЙ ГОТОВУЮ ЛЕКАРСТВЕННУЮ ФОРМУ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ОПТИМАЛЬНАЯ суточная дозировка : • Внутрь – 150 мг 3 раза • Внутримышечно – 100 мг 2 раза • Внутривенно – 100 мг 1 раз +
Препараты со структурномодифицирующими свойствами Глюкозамин сульфат (дона) Хондроитин сульфат (структум) Комбинированные препараты хондроитин сульфат + глюкозамин (терафлекс, артра, хондро) Неомыляющие вещества сои и авокадо (пиаскледин) Диацериин (диафлекс) Препараты гиалуроновой кислоты (гиалуронат, синвиск, остенил, ферматрон) Стронциум ранелат Имбирь (EV. EХT. 77 - cтандартизованный препарат экстракта Zingler officinale и Alpinia galanga) Эстрогены
Цикловой тренинг по препаратам для лечения остеоартроза Пиаскледин 300 30 капсул
Возможности терапии • На начальных стадиях ОА превалирует воспалительный процесс в хрящевой ткани – синовит, выраженная боль и нарушение функциональной активност, а также дестабилизация коморбидных заболеваний. • На первичном этапе необходимо уменьшить воспаление и боль – Пиаскледин оказывает выраженный двойной эффект, снижая воспаление и деградацию хрящевой ткани (за счет антицитокинового действия)
Ключевые сообщения для ревматологов Доказанное антицитокиновое действие Пиаскледина обеспечивает стойкий противовоспалительный и анальгетический эффект при заболеваниях суставов и позвоночника Пиаскледин • Снижает воспаление за счёт антицитокинового действия и способствует замедлению деструкции сустава • Уменьшает боль с суставах и позвоночнике в 2 раза, что обеспечивает восстановление функции • Стимулирует восстановление хрящевой ткани суставов за счет выработки ТФР Пиаскледин – удобство длительного лечения пациентов с хроническими заболеваниями суставов и позвоночника • Тренинг Пиаскледин. Информация для внутреннего пользования.
Стойкий анальгетический эффект и улучшение функции суставов и позвоночника на основании данных исследования Махо • • 164 пациентов с симптомами OA коленного и тазобедренного суставов получали 6 месяцев Пиаскледин или плацебо, далее 2 месяца наблюдения по окончании лечения. 75 больных принимали Пиаскледин и 69 больных- плацебо. Пиаскледин снижает боль по ВАШ на 22, 3 мм, улучшает функциональный индекс движений на 2, 1 балл Maheu et al AR 1998
Пиаскледин ингибирует продукцию провоспалительных медиаторов, тем самым оказывает двойной эффект, снижая воспаление и деградацию хрящевой ткани. IL-6 IL-8 MIP-1β NO 83 Henrotin YE, et al. J Rheumatol 2006.
Пиаскледин действует на уровень тканевых стимуляторов роста (ТФР) тем самым обеспечивает восстановление структуры хряща. Пиаскледин вызывает значительное повышение уровня ТФР в синовиальной жидкости коленных суставов при разных дозировках. Хотя уровень ТФР через 3 месяца снижается, но остается также значимым. Altinel L, et al. Tohoku J Exp Med 2007; 211: 181 -6.
Хондропротективный (защитный) эффект на OAиндуцированные структурные изменения В морфологической оценке ASU выявлено значительное снижение индикаторов разрушения матрикса хряща по сравнению с группой плацебо: • Значительно снизился уровень металлпротеиназ и оксида азота в хряще Staining indicates aggrecan degradation. ASU при ОА оказывают защитный эффект, замедляя катаболизм хряща и нарушения субхондрального слоя, ингибируя металпротеазы и оксид азота. Boileau C, et al. Arthritis Res Ther 2009; 11: R 41. 85
Лифлет - Хондропротектор с антицитокиновым механизмом действия Пиаскледин - хондропротектор с антицитокиновым механизмом действия оказывает двойной эффект, снижая воспаление и деградацию хрящевой ткани. Пиаскледин рекомендован EULAR с 2003 г для долгосрочного базисного болезнь - модифицирующего лечения различных вариантов ОА. Сила эффекта Пиаскледина (0. 32 - 1. 72) на боль выше, чем у НПВС ( 0. 50 - 0. 96)
Лифлет по лечению хронических болей в спине По результатам исследований, проведенных в России, Пиаскледин уменьшает боль в поясничном отделе позвоночника и улучшает индекс движений Освестри в 2 раза. Он оказывает длительный эффект до 6 месяцев, способствуя снижению периодов обострений боли. Анальгетическая активность Пиаскледина была в 3 раза сильнее чем прием НПВП, у 100% пациентов. Пиаскледин – препарат замедленного анальгетического действия длительного контроля симптомов, восстановления функциональной подвижности и улучшения жизнедеятельности. 87
Новые исследования в России • Проф Меркулова Д. М. (Кафедра нерологии 1 го РГМУ): Открытое рандомизированное исследование 20 пациентов по изучению влияние Пиаскледина на основные проявления неспецифической боли в спине, его переносимость и безопасность в 2 х параллельных группах: Пиаскледин + НПВП и только НПВП Длительность терапии – 2 мес. 90, 7% пациентов отметили улучшение или исчезновение симптомов, эффект Пиаскледина был равен эффекту НПВП. • Алексеев В. В. , Алексеев А. В. , Гольдзон Г. М. (кафедра нервных болезней) Неспецифическая боль в нижней части спины: от симптоматического лечения к патогенетическому - исследование у 60 пациентов по эффективности применения комбинации сочетание НПВП (Артрозилена 320 мг) коротким курсом и хондропротектора (Пиаскледина 300 мг) в течение 3 -6 месяцев. Было показано достоверное снижение всех показателей интенсивности болевого синдрома и улучшения качества жизни у пациентов с наличием неспецифического болевого синдрома в нижней части спины (без четко выявленной нозологической причины болевого синдрома), высокой интенсивности
Данные 6 месячного исследования Пиаскледина в лечении неспецифической боли в спине
Лифлет высокий уровень безопасности для длительной терапии заболеваний суставов и позвоночника. Представлены результаты метаанализа Крисченсена от 2008 г. о безопасном действии среди 421 пациентов. Пиаскледин не взаимодействует с другими лекарственными препаратами и вызывает минимальное количество побочных реакций, сравнимых с плацебо. Тем самым он подтвердил свой высокий уровень безопасности. Также с 45 дня применения Пиаскледина совместно с НПВП более 56% пациентов уменьшают дозу, или отменяют приём НПВП. Это обеспечивает еще более безопасное лечение
Длительный опыт применения Пиаскледина Тренинг Пиаскледин. Информация для внутреннего пользования.
СРЕДСТВА ТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ КОМПОНЕНТОВ ХРЯЩА ХОНДРОКСИД – ХОНДРОИТИН-СУЛЬФАТ ТЕРАФЛЕКС – ХОНДРОИТИНСУЛЬФАТ+ГЛЮКОЗАМИН ГХ АРТРА - ХОНДРОИТИН-СУЛЬФАТ +ГЛЮКОЗАМИН-ГИДРОХЛОРИД ХОНДРО - ХОНДРОИТИН-СУЛЬФАТ +ГЛЮКОЗАМИН-СУЛЬФАТ ДОНА - ГЛЮКОЗАМИН-СУЛЬФАТ СТРУКТУМ - ХОНДРОИТИН-СУЛЬФАТ
Терафлекс комбинированный хондропротектор Терафлекс содержит Глюкозамин и Хондроитин сульфат. Терафлекс № 30, № 60, № 100 1 капсула содержит: Хондроитина сульфат 400 мг Глюкозамина гидрохлорид 500 мг
Терафлекс § Клинические проявления ОА уменьшились у 90% пациентов, что в 2 раза превышает эффективность лечения НПВП § Прогрессирование ОА замедляется в 1, 5 раза по сравнению с пациентами, принимающими НПВП § 1/3 пациентов с ОА полностью отказались от применения НПВП «Гонартроз ранних стадий: клинико - инструментальная, лабораторная характеристика и болезнь - модифицирующая терапия» . Профессор М. С. Светлова. Петрозаводский государственный университет. 2009
Положительное влияние длительной терапии Терафлексом на выраженность симптомов гонартроза* 6 месяцев 1 год 96, 8% 95, 7% 2 года 93, 5% Процент положительных результатов на разных сроках терапии 3 года 89, 7% Мы можем управлять остеоартрозом! *Светлова М. С. «Гонартроз ранних стадий: клинико-инструментальная, лабораторная характеристика и болезнь-модифицирующая терапия» , 2009 г
Механизм регуляторного влияния артрофоона Артрофоон Снижает содержание ФНО-α. Восстанавливает баланс провоспалительных и противовоспалительных факторов Торможение воспаления. Снижение проявлений воспаления Сохранение структуры костной и хрящевой ткани
Показания к применению препарата АРТРОФООН • • Остеоартроз, остеохондроз. Боли в спине. Периартриты. Ревматические заболевания Анкилозирующий спондилоартрит. Ревматоидный артрит. Псориатический артрит.
Артрофоон относится к разряду медленнодействующих противовоспалительных препаратов с развитием эффекта в течении месяца приема препарата. Оптимальный курс 3 месяца и более. ВВ течении исследования на фоне приема артрофоона не выявлено каких либо серьезных побочных эффектов.
Схема лечения Артрофооном Применяется в монотерапии, или комплексной терапии с противовоспалительными препаратами : • В зависимости от активности процесса рекомендуется прием от 4 до 8 таблеток Артрофоона в сутки. • Артрофоон принимается сублингвально до полного растворения.
Применение Артрофоона рекомендуется: • Для лечения часто рецидивирующих и хронических воспалительных и дегенеративных заболевания суставов • При любой непереносимости НПВП • При необходимости длительного курсового лечения. • В пожилом возрасте. • При заболеваниях ЖКТ, сердца, обменных нарушениях. • АРТРОФООН может применяться с другими препаратами, его использование сокращает потребность в противовоспалительных средствах
НЕЙРОДИКЛОВИТ эффективная комбинация при различных воспалительных заболеваниях Диклофенак натрия 50 мг Тиамина гидрохлорид (витамин В 1) – 50 мг Пиридоксина гидрохлорид (витамин В 6) – 50 мг Цианокобаламин (витамин В 12) – 250 мкг
Нейродикловит в комплексе с витаминами группы «В» эффективность диклофенака повышается Диклофенак Противовоспалительное действие Улучшение кровообращения Обезболивающий эффект Витамины В 1, В 6, В 12 Регуляция метаболизма Нормализация Иммунологических реакций Регенерация тканей
Комбинация Диклофенака и витаминов В 1, В 6, В 12 эффективнее чем только диклофенак Диклофенак + Вит. гр В Исчезновение болей через 7 дней лечения 1 Диклофенак р ˂ 0, 05 % Пациентов N = 256 Боль при костнодегенеративных изменениях позвоночника 65, 6% 1. Vetter G, Bruggermann G, Lettko M et аl. , 1988. 34, 4%
Комбинация Диклофенака и витаминов В 1, В 6, В 12 позволяет сократить сроки лечения Диклофенак + Вит. гр В Значительное снижение болей (ВАШ < 20 мм) через 3 дня лечения 1 Диклофенак р = 0, 0005 N = 372 % Пациентов Острая боль в пояснице 46, 5% 1. DOLOR- study 2009 29%
Стартовая терапия боли Нейродикловитом, затем курсовая терапия Нейромультивитом снижает риск рецидива болевого синдрома или его трансформации в хроническую форму
Характеристика препарата: Торговое наименование: МНН: Нейромультивит® Тиамина гидрохлорид 100 мг Пиридоксина гидрохлорид 200 мг Цианокобаламин 200 мкг Упаковка: № 20 Срок годности: 3 года Отпуск из аптек: Rx Фармакотерапевтическая группа: Поливитаминное средство Лекарственная форма: Таблетки CIP – 2, 00 Euro 111
Витамины группы В. Фармакологическое действие В 1 В 6 Проведение нервного импульса, обеспечение аксонального транспорта, определяющего регенерацию нервной ткани. Модуляция нервно-мышечной передачи (синтез норадреналина) Регуляция "болевой" активности нерва Регуляция в углеводном обмене (в качестве главного коэнзима, улучшает утилизацию глюкозы), белковый, липидный обмен Обеспечение синаптической передачи (синтез нейромедиаторов допамина, норадреналина, гистамина) Обеспечение процессов торможения в ЦНС (синтез ГАМК) Синтез/восстановление миелиновой оболочки В 12 Анальгетический эффект (снижает синтез глутамата) в ЦНС. Гемопоэз/Эритропоэз. Синтез белка, углеводов, аминокислот, липидов 112
Боль Нейропатическая боль: Ноцицептивная боль: • Травмы • Воспаление Лечение: • Анальгетики • НПВП • Витамины гр. В • Компрессия нерва (механическое сдавление, отёк окружающих тканей) Смешанная боль: • Нарушение кровоснабжения нерва Лечение: • Нарушения метаболизма нерва • НПВП (алкогольная, диабетическая нейропатия) • Витамины гр. В Лечение: • Антиконвульсанты • Антидепрессанты • Витамины гр. В Нейромультивит В 1 В 6 В 12 113
• Нейромультивит - Специальный комплекс витаминов группы «В» с направленным нейротропным действием • Действует по 3 путям патогенеза – регулирует синаптическую передачу, обеспечивает аксональный транспорт, восстанавливает миелиновую оболочку. • Не уступает по силе действия инъекциям моновитаминов группы В 114
Нейромультивит В 1 + В 6 + В 12 Специальный комплекс витаминов группы «В» с направленным нейротропным действием 115
Благодарю за внимание!
Скачать презентацию Остеоартрит Шавкута Галина Владимировна зав кафедрой общей врачебной
ДОА_2015г..pptx