ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ У БЕРЕМЕННЫХ Ассистент кафедры клинической фармакологии Павлова Т. А.
применение лс при беременностинаименее изученная проблема клинической фармакологии Не проводятся клинические исследования среди беременных Применение ЛС в период гестации только в случае, если польза превышает риск для плода Отсутствие достоверных сведений о приеме ЛС беременными -применение самостоятельно лекарственных препаратов и социально значимых химических субстанций(табак, алкоголь, наркотики)
Беременность является физиологическим состоянием и не требует назначения ЛС при необходимости применения ЛС назначения должны соответствовать основным принципам фармакотерапии беременных Польза для матери должна превышать риск для плода
Результат действия ЛС на плод • • • Выкидыш Недоношенность Переношенность Пороки развития Смерть плода и новорожденного Внутриутробная гипотрофия Геморрагический синдром Неврологические расстройства Опухоли в отдаленные сроки ОДН, ОПН, острая надпочечниковая недостаточность Клиническая фармакология. Национальное руководство. 2009 г.
Рациональное и эффективное применение ЛС во время беременности предполагает выполнение следующих условий: • • необходимо использовать ЛС только с установленной безопасностью применения при беременности, с известными путями метаболизма при назначении препаратов следует учитывать срок беременности ранний или поздний необходимо особенно тщательно подходить к назначению препаратов 1 триместр беременности в процессе лечения контроль за состоянием матери и плода назначение ЛС с учетом физиологических изменений у беременных за срок гестации, приводит к изменению их эффективности и безопасности
Беременность является физиологическим состоянием и не требует назначения ЛС при необходимости применения ЛС назначения должны соответствовать основным принципам фармакотерапии беременных Польза для матери должна превышать риск для плода
Тератогенное действие лекарственных средств в наибольшей степени проявляется в -период имплантации (первая неделя после зачатия), -период плацентации (9— 12 -я недели) - период органогенеза (3— 6 -я недели беременности).
Со II триместра беременности вероятность тератогенного действия лекарственных средств снижается, но полностью не исключена, т. к. тонкие процессы функциональной дифференцировки тканей плода продолжаются
Основные разделы клинической фармакологии Фармакодинамика(механизм действия и лечебные эффекты) Фармакокинетика( всасывание, связь с белками, распределение, метаболизм, выведение ЛС) Взаимодействие ЛС НПР Клинические исследования
Физиологические изменения в органах и системах во время беременности возникают на самых ранних стадиях беременности и наиболее выражены в третьем триместре и в период родов. Некоторые функции органов и систем нормализуются от суток после родов до 12 недель. Данные изменения влияют на ФД и ФК лекарственных средств беременных
Физиологические изменения со стороны ССС увеличение ОЦК на 25 -30% за счет возрастания объема плазмы на 35 -50% и эритроцитарной массы на 18 -20%(нарастает к 6 -7 недели и достигает максимума к 30 недели) Увеличение ЧСС на 8 -15% Увеличение сердечного выброса на 30 -50% Увеличение скорости кровотока 50 -80% Снижается сосудистое сопротивление на 10 -34% и системная вазодилятация за счет : 1)влияния прогестерона секреция которого увеличивается за срок гестации в 10 раз 2)появления дополнительного плацентарного круга кровообращения с низким сопротивлением В первые 2 триместа имеет место снижение АД В результате увеличивается объем распределения ЛС как гидрофильных так и липофильных
Изменения со стороны ЖКТ • • Снижается моторика ЖКТ Снижается секреция желудка • Отмечается уменьшение тонуса и подвижности желудочнокишечного тракта под влиянием смещения увеличенной матки, • повышается печеночный метаболизм, изменяется синтез ферментов цитохром 450 В результате замедляется всасывание ЛС приеме внутрь, снижается или повышается метаболизм ЛС в печени , снижение биодоступности ЛС •
Показатели Б/Х Общий белок Снижение II-III Альбумины Снижение (на 20%) γ-глобулины Норма или небольшое снижение III α-глобулины Повышение III β-глобулины Повышение III Холестерин Повышение (в 1, 5 -2) раза) III Щелочная фосфатаза Повышение (в 2 -4 раза) III Желчные кислоты Повышение (в 3 раза) III Билирубин(конъюгированный) Не изменяется или слабо повышается I-III АСТ/АЛТ Не изменяются Трансферрин Повышение III Фибриноген Повышение III Факторы свертывания крови. VII, V, III, IX, X, протромбиновое время Повышение III Альфа-фетопротеин Повышение III
В результате снижения белковой фракции происходят снижается процент связи с белком переносчиком ЛС, количество свободной фракции ЛС в системном кровотоке увеличивается- высокий риск возникновения НПР Высокий процент связывания с белком ЛП более 70 -80% При заболеваниях когда нарушается синтез белка или увеличивается потеря белка
увеличивается объем жидкости организма –до 8 л о основном за счет внеклеточной жидкости 5 -6 л. Что значительно увеличивает объем распределения гидрофильных ЛС
повышается выделительная функция почек за счет увеличения клубочковой фильтрации и почечного кровотока( увеличение на 100%) Значительно влияет на выведение гидрофильных ЛС и время периода полувыведения уменьшается что влияет на кратность применения ЛС
Изменение со стороны органов дыхания • Увеличивается дыхательный объем легких учащение дыхания; возрастание минутного объема дыхания; увеличение альвеолярной вентиляции легких; увеличение жизненной емкости легких; увеличение работы дыхательных мышц из-за повышенной потребности в кислороде; снижение содержания кислорода в артериальной крови; снижение парциального давления углекислого газа в связи с гипервентиляцией. Ингаляционный путь введения увеличение адсорбции ЛС
Особенности всасывания зависят от срока беременности состояния ССС ЖКТ физико-химических свойств ЛС
Замедление всасывания ЛС приеме внутрь Связано с снижением сократительной и секреторной функцией желудка, ослаблением моторики, снижение кровоснабжения слизистой оболочки
Замедление моторики желудка снижает скорость поступления ЛС в тонкий кишечник что может привести к разрушению кислотолабильных препаратов и снижению биодоступности Уменьшает площадь всасывания в ТК в следствии снижения контакта ЛС со слизистой оболочкой
Происходит нарушение всасывания при ректальном пути введения ЛС в поздние сроки гестации из-за сдавления нижней полой вены маткой Суббукальный путь введения ЛП быстро всасываются и попадают в системный кровоток через верхнюю полую вену Трансдермальный путь введения возможность депонирования ЛП
объём распределения ЛС Во время беременности вследствие увеличения ОЦК, увеличения подкожно-жировой клетчатки увеличивается объём распределения водорастворимых и жирорастворимых ЛС
С увеличение эритроцитарной массы у беременных увеличивается связывание препаратов нитрофурана, викасола с эритроцитами Также увеличивается содержание в плазме специфических белков переносчиков (транскортин связывает естественные ГКС, трансфферин связывает ионы трехвалентного железа, тироксинсвязывающий глобулин)
Биотрансформация Происходит в печени стенке кишечник Почках плаценте
Биотрансформация в плаценте является мощной биохимической защитой ( превращение активных веществ в неактивные) бета- дигидрогеназа трансформирует ГКС рабочую форму в нерабочую. Преднизолон 51%, гидрокортизон 71%, дексаметазон 2 -3%
60 -80 % Препаратов и их метаболитов попадают в печень плода после прохождения через плаценту 40 -20% минуя печень попадают в системный кровоток через нижнюю полую вену
Особенности метаболизма Во время беременности изменяется активность многих печёночных ферментов, участвующих в метаболизме ЛС (эстрогены снижают, а прогестины повышают содержание изофермента цитохрома Р 450 ЗА 4.
Основные механизмы проникновения ЛС ч/з гистогематический барьер не изменяются при беременности -пассивная диффузия -активный транспорт -фильтрация через поры -пиноцитоз
На фармакокинетику ЛС при беременности так же влияет Патологически протекающая беременность вносит дополнительные изменения в фармакокинетику ЛС. -наличие многоплодной беременности -токсикоз беременных так как происходит накопление и задержка жидкости во внеклеточном пространстве, происходит активация микросомального окисления в печени.
Лекарственные вещества по степени их токсического действия на плод разделены на 5 категорий
Упращенная классификация Первая классификация была введена 1978 в Швецарии классификациия Food and Drug Administration (FDA) Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарств в США 1979 - наиболее широкое приенение Австралийская классификация 1989 г
Классификация FDA А В контролируемых исследованиях не выявлено риска для плода. Возможность повреждающего действия маловероятна B Изучение на животных не выявило риска для плода, контролируемые исследования на беременных женщинах не проводилось C На животных – имеется неблагоприятное действие на плод, контролируемые исследования на беременных женщинах не проводилось, но потенциальная польза для беременной может оправдать его использование D Имеются доказательства риска для плода человека, но польза применения у беременных может превышать риск (например, при угрожающем жизни состоянии) X Исследования на животных или на людях выявили нарушения развития плода. Риск применения у беременных превышает любую возможную пользу
Категория А: • витамины А, В 12, Е, (в рекомендованной дозе), фолиевая кислота • Первый триместр ни одно лекарственное средство не относится к категории А
Категория В: • -Бета лактамные антибиотики - инсулины -гипотензивные препараты центрального действия ВАВ, антагонисты кальция -слабительные лактулоза - НПВС парацетамол , - Антациды
Категория С (риск не исключен) блокаторы гистаминовых Н 2 -рецепторов ИПП глюкокортикоиды системные анальгетики
Категория D Антибиотики –тетрациклин, стрептомицин, фторхинолоны Антидепрессанты – диазепам, имипрамин Анальгетики- аспирин, индометацин Антикоагулянты – варфарин Гипотензивные – ИАПФ, АРА
Категория X(противопоказаны при беременности) Риск применения у беременных женщин превышает любую возможную пользу. Женщинам детородного возраста без строгих показаний и надежной контрацепцией не следует назначать ЛС из категории Х цитостатики, вакцины, андрогенные препараты, женские половые гормоны, диэтилстилбестрон, стрептомицин, хинин, талидомид.
Основные группы ЛС применяемые при беременности • • • Гипотензивные Антимикробные средства Ненаркотические анальгетики Противорвотные Нейролептики и трансквилизаторы Гормональные препараты Антикоагулянты Гипогликемические препараты Противосудорожные
В аннотации к лекарственным средствам нет группы риска, в разделе противопоказания предупреждение о осторожности использования во время беременности и кормлении грудью. Индапамид (гипотензивное средство, диуретик, вазодилататор). В инструкции беременность указана как противопоказание. В тоже время по классификации FDA он отнесен в группе В.
Количественные и качественные особенности фармакологического эффекта в организме плода происходят за счет несовершенным развитием систем, взаимодействующих с лекарственными средствами, особенностями распределения их в тканях
многие лекарственные средства вытесняют связанный с белком билирубин связь которых непрочная и вызывают является так называемая желтуха мозговых ядер. При назначении беременным длительно или в высоких дозах лекарственных средств, связываемых белками плазмы (сульфаниламиды, сибазон, гидрокортизон и др. )
лекарственные средства могут вызывать у плода нарушения дыхания вследствие снижения плацентарного кровотока или гипоксемии применении беременными женщинами адреномиметиков, средств, связывающих гемоглобин (нитриты), препаратов, провоцирующих у беременной обострение бронхиальной астмы (ацетилсалициловая кислота)
в крови и ткани плода ЛС может оказать фармакологический эффект эмбриотоксическое действие нарушение развития плода тератогенное действие
Плацентарный барьер проницаем в разной степени для подавляющего большинства лекарственных средств. Попадая в кровь и ткани плода, препарат может обусловить: фармакологический эффект; эмбриотоксическое действие, нарушение развития плода, тератогенное действие.
Применение ЛС необходимые для коррекции ЭГП ГБ; БА; СД; ЯБ
Классификация АГ в период беременности 1. Хроническая АГ • Гипертоническая болезнь • Вторичная (симптоматическая) АГ 2. Гестационная АГ 3. Преэклампсия/эклампсия 4. Преэклампсия/эклампсия на фоне хронической АГ
В период беременности у пациенток с хронической АГ адекватно оценить степень АГ не удается, т. к. в I и II триместрах обычно отмечается физиологическое снижение уровня АД.
Применение гипотензивных препаратов - плановая терапия Центральные а 2 – агонисты(метилдопа , клонидин ) Метилдопа является препаратом первой линии при лечении АГ беременных Антагонисты кальция дегидропиридинового ряда короткого и длительного действия(нифедипин, амлодипин) В-адреноблокаторы предпочтительно кардиоселективные с вазодилятирующими свойствами (небиволол) Применение данных ЛС оправдано для плановой терапии АГ в период беременности Категория риска С : возможны НПР нарушение функции печени у матери, депресия, седация, ортостатическая гипотония, возможно снижение плацентарного кровотока, повышение тонуса матки, гипогликемия плода
Центральные α 2 -агонисты Метилдопа (В) табл. 250 мг 500 мг – 2000 мг в сутки, в 2 -3 приема, Препарат первой линии в большинстве стран Не было выявлено неблагоприятного воздействия в экспериментах на животных и связи между препаратом и врожденными дефектами применении в I триместре у человека Изучался в многочисленных проспективных исследованиях в сравнении с плацебо [90, 91, 92] и другими антигипертензивными препаратами [92, 93, 94, 95]. Изучались отдаленные последствия в отношении развития детей (242 ребенка, время наблюдения 7, 5 лет) [63]. При применении возможно нарушение функции печени у матери [63], у 22 % женщин отмечается непереносимость препарата (депрессия, седация, ортостатическая гипотензия) [117].
Клонидин (С) табл. 0, 075/0, 150 мг максимальная разовая доза 0, 15 мг, максимальная суточная 0, 6 мг. Применение возможно в качестве препарата третьей линии при рефрактерной АГ [11]. Данные о безопасности противоречивы. Не выявлено неблагоприятных эффектов у плода, однако наблюдений, особенно в I триместре, для окончательного вывода мало [104]. В единичных случаях наблюдали внезапную гибель плода при проведении лечения клонидином [125]. В сравнительном исследовании клонидина и метилдопы (100 женщин), была показана эффективность и безопасность применения клонидина при АГ у беременных [109]. В небольшом исследовании (22 ребенка, 6 лет наблюдения) отмечена повышенная активность поведения и нарушение сна у детей, учитывая, что подобные нарушения выявлены и в эксперименте на животных, вероятно, указанное - результат воздействия препарата [110].
Нифедипин (С) табл. пролонгированного действия – 20 мг, табл. с модифицированным высвобождением – 30/40/60 мг Средняя суточная доза 40 -90 мг в 1 -2 приема в зависимости от формы выпуска, максимальная суточная доза 120 мг. Наиболее изученный представитель группы АК, рекомендован для применения у беременных во всех международных рекомендациях в качестве препарата первой или второй линии при АГ у беременных [11, 13, 20, 62, 114]. Накоплен большой опыт применения препарата в качестве токолитика. Изучались отдаленные последствия в отношении развития детей (110 детей, 1 год). Мультицентровое рандомизированное исследование с медленно высвобождающимся нифедипином во II триместре не выявило ни положительных, ни отрицательных эффектов препарата при сравнении с контрольной группой, не получавшей лечения [118, 119]. Рекомендовано с осторожностью применять одновременно с сульфатом магния (возможна нейромышечная блокада) [72, 73, 74], однако практика показывает допустимость одновременного приема (встречаемость нейромышечной блокады – менее 1%) [62, 64, 75, 76].
Амлодипин (С) табл. 5/10 мг 5 -10 мг 1 раз в сутки В эксперименте на животных не выявлено тератогенности [104]. Используется у беременных и в России, и в США. В наблюдательном исследовании, включавшем небольшое количество женщин, показана эффективность и безопасность препарата при лечении АГ у беременных [120].
Никардипин (С) Не зарегистрирован в РФ В эксперименте на животных не выявлено тератогенности, однако обнаружена зависимая от дозы эмбриотоксичность [104]. Имеются данные единичных исследований по применению в период беременности (II, III триместр), в процессе лечения не отмечалось неблагоприятных перинатальных эффектов [65, 66].
Исрадипин (С) Не зарегистрирован в РФ В эксперименте на животных не выявлено тератогенности [104]. Имеются единичные исследования (27 и 14 женщин) по применению во время беременности [68].
Фелодипин (С) табл. 2, 5/5/10 мг 2, 5 -10 мг 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 20 мг. Препарат тератогенен у кроликов [104]. Имеются единичные сообщения по применению во время беременности [67].
Верапамил (С) табл. 40/80 мг, табл. пролонгированного действия 240 мг 40 -480 мг, 1 -2 раза в сутки в зависимости от формы выпуска, максимальная суточная доза 480 мг/сут. В эксперименте на животных не выявлено тератогенности. Имеются единичные исследования по применению во время беременности, в том числе в I триместре (76 женщин) [104].
β-адреноблокторы В исследованиях по репродуктивности у животных не было отмечено тератогенного эффекта ни у одного из представителей группы β-АБ [104]. Неселективные β-АБ могут способствовать снижению плацентарного кровотока, в больших дозах повышают риск неонатальной гипогликемии и тонус миометрия [121, 122]. Предпочтение целесообразно отдавать кардиоселективным β-АБ с вазодилатирующими свойствами. Результаты проведенного мета-анализа по сравнительному изучению β-АБ и метилдопы (13 клинических исследования) свидетельствуют о сопоставимости препарата как в отношении эффективности и безопасности [164]. В сравнительных исследованиях отмечено, что β-АБ могут быть более эффективны для снижения АД, чем метилдопа (10 исследований, 539 женщин), однако различий влияния на прогноз для матери и плода/новорожденного не отмечено [54, 80, 81]. В мета-анализе и Кокрановском обзоре [81] не отмечено значимого неблагоприятного влияния на плод, за исключением атенолола [108].
Атенолол (D) табл. 50/100 мг по 25 -100 мг, 2 раза в сутки. Не рекомендован к применению у беременных в Канаде, Германии, Австралии [13, 19, 20, 62], в связи с выявленной в исследовании [108] и ретроспективном сравнительном обзоре синдрома задержки развития плода [83, 84, 85, 86, 87]. Изучались отдаленные последствия в отношении развития детей (190 детей 1, 5 года наблюдения) [78].
Метопролол (С) табл. 25/50/100/200 мг по 25 -100 мг, 1 -2 раза в сутки, максимальная доза- 200 мг/сут.
Бисопролол (С) табл. 5/10 мг по 5 -10 мг, 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 20 мг. Имеются единичные сообщения по использованию у женщин в период беременности [127].
Бетаксолол (С) табл. 5/10 мг по 5 -10 мг, 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 20 мг. В России опубликовано сообщение об успешном использовании у беременных с АГ(42 пациентки) [166], изучались отдаленные последствия в отношении развития детей (15 детей, 2 года).
Небиволол (С) табл. 5 мг по 2, 5 -5 мг, 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 10 мг. Имеются данные по использованию у человека в отечественной литературе [123, 124].
Ацебутолол (В) Не зарегистрирован в РФ Единичные сообщения об исследованиях по применению во время беременности, в том числе в I триместре. Имеются сообщения о симптомах β-блокады у плодов и новорожденных [104].
α- и β- адреноблокатор Лабеталол (С) Не зарегистрирован в РФ Во многих международных рекомендациях является препаратом первой или второй линии при АГ у беременных [11, 20, 62]. Наряду с метилдопой, наиболее часто назначаемый беременным антигипертензивный препарат в мире [82]. Многочисленные исследования показали безопасность для плода [95, 103, 104, 105]. Не оказывал влияния на ЧСС плода в эксперименте [107]. Но по сравнению с БАБ слабо выражена способность проникать через плаценту [167]. Может вызывать неонатальную гипогликемию применении в высоких дозах [103].
α -адреноблокаторы Отсутствуют сообщения о проведении адекватных и строго контролируемых исследований у женщин в период беременности [89, 104]. Рекомендовано применение при феохромацитоме, использование совместно с βАБ (назначаются после начала терапии α адреноблокаторами) [101, 102].
Доксазозин (С) табл. 1/2/4 мг, табл. с модифицированным высвобождением 4 мг начальная доза 1 мг, максимальная - 16 мг Не выявлено тератогенного действия в эксперименте на животных [104]. Нет сообщений о применении у человека
![Диуретики Мнения по поводу применения диуретиков при беременности противоречивы [117]. Верошпирон противопоказан, так как](https://present5.com/presentation/156074033_209176618/image-67.jpg "Диуретики Мнения по поводу применения диуретиков при беременности противоречивы [117]. Верошпирон противопоказан, так как")
Диуретики Мнения по поводу применения диуретиков при беременности противоречивы [117]. Верошпирон противопоказан, так как вызывает феминизацию у плода мужского пола [96]. Препараты могут быть использованы для лечения хронической АГ и гестационной АГ, но не рекомендованы для применения при ПЭ.
Гидрохлортиазид (С) табл. 25 мг 12, 5 -25 мг/сут Большая часть контролируемых исследований включала беременных с нормальным АД, а не с АГ. Применение может вызывать уменьшение объема циркулирующей крови, электролитные нарушения, повышение уровня мочевой кислоты [62]. Применение препарата не предотвращает развитие ПЭ или тяжелой АГ [97, 98]. В отечественной литературе применение рекомендуется при хронической АГ с установленной гиперволемией и элементами гиперкинетического типа кровообращения, отсутствием синдрома задержки развития плода.
Фуросемид (С) табл. 40 мг 20 -80 мг/сут, при добавлении фуросемида к уже назначенным гипотензивным ЛС их доза должна быть уменьшена в 2 раза Применение оправдано, если беременность осложнена почечной или сердечной недостаточностью
Индапамид (В) табл. 2, 5 мг, табл. 1, 5 мг (пролонгированные или с модифицированным высвобождением) 1 раз в сутки Данные по применению при АГ в период беременности ограничены [104].
Комбинации антигипертензивных препаратов, применяемые при АГ у беременных
метилдопа + АК усиление гипотензивного эффекта метилдопа + диуретик усиление гипотензивного эффекта метилдопа + β-АБ возможно развитие ортостатической гипотензии, есть вероятность повышения АД
АК (дигидропиридиновый) + β-АБ усиление гипотензивного эффекта АК (дигидропиридиновый) + α-адреноблокатор Подавляет метаболизм α-адреноблокаторов, вследствие чего возможно усиление гипотензивного эффекта АК (дигидропиридиновый) + верапамил усиление гипотензивного эффекта α -адреноблокатор + β-АБ Комбинация используется при феохромацитоме. Сначала назначают α-адреноблокаторы, затем β-АБ
3 -х компонентные схемы метилдопа + АК (дигидропиридиновый) + β-АБ метилдопа + АК + диуретик метилдопа + β-АБ + диуретик АК (дигидропиридиновый) + β-АБ +диуретик
4 -х компонентные схемы метилдопа + АК (дигидропиридиновый) + β-АБ + диуретик метилдопа + АК (дигидропиридиновый) + β-АБ + α-адреноблокатор АК (дигидропиридиновый) + β-АБ +диуретик + клонидин
Применение антигипертензивных препаратов при лактации Нифедипин Применение потенциально безопасно для грудного ребенка. Экскретируется в грудное молоко в количестве менее 5% от терапевтической дозы. Возможно отсрочить грудное кормление на 3 -4 часа после приема препарата, что позволяет резко уменьшить количество поступаемого в молоко препарата [104, 143, 153].
Лабеталол* Экскретируется в грудное молоко в незначительном количестве. Пиковые концентрации лабеталола в молоке создаются через 2 -3 часа после приема. Лишь в одном случае были обнаружены уловимые в плазме ребенка концентрации лабеталола. У грудных детей, чьи матери во время лактации получали лабеталол, неблагоприятных эффектов отмечено не было [104, 142, 143, 151].
Каптоприл ** Концентрация в грудном молоке ничтожно мала, составляет 1% от уровня в плазме матери. У грудных детей, чьи матери во время лактации получали каптоприл, неблагоприятных эффектов отмечено не было [104, 143, 155, 156].
Верапамил Экскретируется в грудное молоко. При суточной дозе в 240 мг уровень в молоке составляет около 23 % [81]. Ни верапамил, ни его метаболит не обнаруживаются в плазме ребенка.
Применение диуретиков (фуросемида, гидрохлоротиазида и спиронолактона) может вызывать уменьшение образования молока.
эналаприл Возможно назначение при тяжелом течении АГ, в сочетании с сахарным диабетом, заболеваниями почек.
Метилдопа Экскретируется в грудное молоко в небольших количествах, его использование потенциально безопасно для грудного ребенка [104, 143, 154].
Блокаторы рецепторов ангиотензина II не рекомендованы для применения у кормящих матерей.
Противопоказано применение ЛС у беременных Ингибиторы АПФ АРА Диуретики Относятся к категории. D. Вызывают тератогенные эффекты: поражение почек, дефекс костной ткани, задержка внутриматочного развития, поражение ССС и ЦНС.
При проведении активной антигипертензивной терапии следует опасаться чрезмерного снижения уровня АД, способного вызвать нарушение перфузии плаценты и ухудшение состояния плода. Необходимо постоянно мониторировать функциональные показатели состояния плода. В некоторых случаях полезным бывает одновременное введение с антигипертензивными средствами 250 мл физиологического раствора для предупреждения резкого падения уровня АД [61].
Неотложная помощь при тяжелой АГ Нифедипин нитроглицерин, возможно применение нитропруссида натрия. Однако этот препарат используется крайне редко, так как может вызвать токсическое поражение цианидами и развитие преходящей брадикардии у плода. клонидин
Нифедипин 10 мг в табл. , внутрь 30 -45 мин, повторить через 45 мин Противопоказано сублингвальное применение. Побочные эффекты тахикардия и отеки
Лабеталол * 20 -50 мг, в/в болюсное введение 5 мин, повторить через 15 -30 мин Противопоказан при бронхиальной астме и сердечной недостаточности, может вызывать брадикардию у плода.
Нитроглицерин в/в капельно 10 -20 мг в 100 -200 мл 5% раствора глюкозы, скорость введения 1 -2 мг/час, максимально 8 -10 мг/час 1 -2 мин. является препаратом выбора при развитии отека легких на фоне повышения АД. САД следует поддерживать на уровне не менее 100 - 110 мм рт. ст. Не желательно применение более 4 часов, в связи с их риском отрицательного воздействия на плод и риском развития отека мозга у матери.
Магния сульфат не является собственно гипотензивным препаратом. Вместе с тем, при тяжелой ПЭ его введение необходимо для профилактики судорожного синдрома.
Одновременно с мероприятиями по оказанию неотложной помощи начинается плановая антигипертензивная терапия пролонгированными препаратами с целью предотвращения повторного повышения АД.
Применение антибиотиков b-лактамные антибиотики более часто применяются во время беременности. проницаемость плаценты для антибиотиков существенно меняется (гипертония, гестоз, сахарный диабет. гипоксическое состояние материнского организма, сопровождается значительным повышением проницаемости плаценты для ряда антибиотиков. Хроническая гипоксия, не оказывает существенного влияния на проницаемость плацентарного барьера для антибактериальных препаратов. Нарушения функции печени и почек, приводящие к увеличению концентрации антибиотиков в крови матери, повышают риск токсического действия препаратов на плод.
Антибиотики, прошедшие через плацентарный барьер метаболизирутся органах и тканях плода. Печень плода в небольшой степени способна инактивировать препараты. Преобладающая часть препарата выводится из организма плода почками. Вследствие незрелости систем элиминации это осуществляется значительно медленнее, чем из организма матери. В результате антибактериальные препараты могут накапливаться в тканях; при этом их уровень в сыворотке крови и тканях плода увеличивается при повторном введении антибиотиков матери. Такая возможность особенно велика, если интервалы между введениями непродолжительны для самостоятельного освобождения плода от активного препарата. Если уровень антибиотика в крови и тканях плода превышает его содержание в крови матери, возможна обратная диффузия, в результате чего устанавливается определенное равновесие между содержанием антибактериального препарата в организме матери и плода.
• • В настоящее время представляет интерес переход через плаценту защищенных пенициллинов — комбинации пенициллинов с клавулановой кислотой и сульбактамом, Действие этих комбинаций на плод изучено еще недостаточно. Известно, что ампициллин/сульбактам быстро проникает через плаценту в невысоких концентрациях. При применении этого антибиотика отмечено снижение уровня эстриола в плазме крови и выделение его с мочой. Определение эстриола в моче используется в качестве теста и при оценке состояния фетоплацентарной системы. Снижение его уровня может являться признаком развития ди-стресс-синдрома. Амоксициллин/клавулановая кислота, также как сам амоксициллин, хорошо проникает через плаценту и создает в тканях плода высокие концентрации. Данные о повреждающих действиях этого антибиотика и его комбинации с клавулановой кислотой отсутствуют. Однако в связи с недостаточной изученностью этого вопроса, отсутствием контролируемых исследований применение защищенных пенициллинов в I триместре беременности не рекомендуется, во II и III триместрах применять их следует с осторожностью.
Цефалоспорины. • • • Во время беременности отмечается уменьшение их уровня в крови и тканях. более медленное накопление препарата в сыворотке крови, т. е. всасывание происходит не столь активно средний уровень в крови ниже период полувыведения короче объем распределения больше, чем у небеременных при лечении тяжелых инфекционных процессов у беременных цефалоспорины необходимо вводить в среднетерапевтических или максимальных дозах.
Макролиды. • • У беременных женщин отмечено снижение уровня эритромицина в сыворотке крови. Переход антибиотиков через плацентарный барьер Изучение перехода антибиотиков от матери к плоду, определение их содержания в плаценте, органах плода и околоплодной жидкости необходимы для оценки потенциальной токсичности этих препаратов, возможности их лечебного использования во время беременности. Основной путь — простая диффузия через плаценту. Она осуществляется вследствие разницы концентрации препарата в сыворотке крови матери и плода и определяется теми же факторами, которые регулируют диффузию лекарственных веществ через другие биологические мембраны. К ним относятся физиологические характеристики системы «мать — плацента — плод» и физикохимические свойства препаратов. Среди физиологических факторов имеют значение гемодинамические изменения в организме матери и плода, толщина и степень зрелости плаценты, уровень метаболической активности плацентарной ткани.
Аминогликозиды • Переход аминогликозидов через плаценту и их действие на плод изучены недостаточно в связи с ограниченным применением этих препаратов при беременности из-за возможного токсического действия. Немногочисленные исследования свидетельствуют о хорошем проникновении антибиотиков этой группы через плацентарный барьер; после их введения беременной женщине концентрация в пуповинной крови достигает 30– 50 % от уровня в крови матери. В плаценте аминогликозиды также накапливаются в значительном количестве, приближающемся к уровню в пуповинной крови. Гентамицин проникает через плаценту в средних концентрациях. В амнио-тической жидкости он появляется позже, чем в пуповинной крови, однако и в крови плода, и в околоплодных водах уровень антибиотика при введении матери терапевтических доз превышает его минимальную подавляющую концентрацию для ряда возбудителей инфекций. Его применение во время беременности не рекомендуется из-за риска ототоксичности. Нетилмицин отличается от других антибиотиков группы аминогликозидов большей степенью клинической безопасности, более высоким терапевтическим индексом. Он проникает через плаценту в высоких концентрациях и создает терапевтически активные концентрации в пуповинной крови и амниотической жидкости. Однако его безопасность при беременности изучена недостаточно, поэтому рекомендуется его применение с осторожностью только в случае крайней необходимости, так же как и других аминогликозидов.
Тетрациклины свободно переходят через плацентарный барьер, их концентрация в крови плода колеблется в пределах 25– 75 % от уровня в крови матери. Концентрация антибиотика в амниотической жидкости не превышает 20– 30 % от уровня в крови плода. Препараты группы тетрациклина оказывают выраженное эмбриотоксическое действие, проявляющееся в нарушении развития скелета плода и зубной ткани. Механизм действия тетрациклина на плод связан с его интерференцией с синтезом протеинов, взаимодействием с кальцием и другими катионами, принимающими участие в процессе минерализации костей скелета. Возможной точкой приложения влияния тетрациклина являются митохондрии клеток, участ-вующих в этих процессах. Действие тетрациклина на рост скелета начинает проявляться во II триместре беременности, когда возникают центры окостенения. В связи с выраженной эмбриотоксичностью тетрациклины во время беременности применять не рекомендуется.
периоды определяющие чувствительность эмбриона, плода и новорожденного к антибактериальным препаратам 1 -й — до оплодотворения или в период имплантации; 2 -й — постимплантационный период или период органогенеза, соответствующий первому триместру беременности; 3 -й период развития плода, соответствующий второму и третьему триместрам беременности; 4 -й период — роды; 5 -й — послеродовой период и кормление грудью.
пенициллины, цефалоспорины, эритромицин, азитромицин, метронидазол, меропенем, нитрофураны, относятся к категории В, тобрамицин, амикацин, канамицин, стрептомицин — к категории D. аминогликозиды могут оказывать ото- и нефротоксическое действие на плод. При использовании гентамицина и амикацина этот эффект встречается редко (только при длительном применении больших доз препаратов).
Для рационального использования антибактериальных препаратов во время беременности с учетом побочного действия на мать, плод и новорожденного антибиотики разделены на 3 группы. Группа I включает антибиотики, применение которых во время беременности противопоказано. В нее входят хлорамфеникол, тетрациклин, триметаприм, т. е. вещества, оказывающие эмбриотоксическое действие. В эту же группу включены фторхинолоны, у которых в эксперименте обнаружено действие на хрящевую ткань суставов. Однако действие их на плод человека мало изучено. К группе II относятся антибиотики, которые во время беременности следует применять с осторожностью: аминогликозиды, сульфаниламиды (могущие вызвать желтуху), нитрофураны (способные вызвать гемолиз), а также ряд антибактериальных препаратов, действие которых на плод недостаточно изучено. Препараты этой группы назначают беременным только по строгим показаниям при тяжелых заболеваниях, возбудители которых устойчивы к другим антибиотикам, или в случаях, когда проводимое лечение неэффективно. В группу III входят препараты, не оказывающие эмбриотоксического действия, — пенициллины, цефалоспорины, эритромицин (основание). Эти антибиотики можно считать препаратами выбора при лечении инфекционной патологии у беременных.
Принципиальные подходы к фармакотерапии БА у беременных физиологических изменений при беременности влияют на течение БА улучшают или ухудшают, примерно у 1/3 больных течение БА ухудшается, у 1/3 – улучшается, 1/3 пациенток не отмечают значительных изменений в течении заболевания. Обострения бронхиальной астмы обычно ассоциируются со II триместром (в период 17 по 24 недели), причем ухудшается обычно течение тяжелой астмы.
• У беременных с интермиттирующим течением БА (ступень 1) проводится терапия «по требованию» с применением β 2 -агонистов короткого действия перед контактом с аллергеном. . • • Беременные с легким персистирующим течением БА (ступень 2) нуждаются в проведении длительной базисной противовоспалительной терапии. Учитывая минимальное воздействие на плод кромонов (кромогликат натрия, недокромил натрия) предпочтение следует отдавать именно этому классу препаратов. При недостаточной эффективности кромонов необходимо использовать невысокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов (200 -500 мкг/сут. в пересчете на беклометазона дипропионат). Ингаляционные глюкокортикоиды являются золотым стандартом при лечении всех ступеней персистирующей БА. Согласно данным FDA, наиболее безопасным препаратом данной группы является будесонид, который относится к категории доказательства В. Анализ исходов беременности у больных бронхиальной астмой при лечении ингаляционными формами будесонида не ассоциируется с увеличением риска врожденных пороков или других нарушений у 6600 новорожденных [Gluck P. A. , Gluck J. C. , 2005]. • Если до беременности пациентка принимала антагонисты лейкотриеновых рецепторов с положительным эффектом, целесообразно продолжать данную терапию в период гестации. • С целью купирования приступа рекомендуется использовать ингаляционные β 2 -агонисты короткого действия (сальбутамол, фенотерол), но не чаще 3 -4 раз в сутки.
• • • При наличии у беременной с БА персистирующего течения средней тяжести (ступень 3) ингаляционные глюкокортикоиды используются в более высокой дозировке (500 -1000 мкг/сут. в пересчете на беклометазона дипропионат). Приемлемым является сочетание β 2 -агонистов пролонгированного действия (сальметерол, формотерол) с ингаляционными глюкокортикоидами, особенно если пациентка принимала такую комбинацию до беременности или комбинированные препараты (симбикорт, серетид). С целью купирования приступа используются ингаляционные β 2 -агонисты короткого действия.
• Доказано, что теофиллин облегчает симптомы и обладает противовоспалительными эффектами даже применении в низких дозах, при которых риск токсических эффектов невелик. Новый механизм действия, приписываемый теофиллину, – это индукция активности гистондеацетилазы, что приводит к усилению действия ГКС. Этим может объясняться его эффективность при назначении в комбинации с ИГКС. Клиренс теофиллина у беременных в III триместре значительно снижается, что должно учитываться при назначении препаратов теофиллина. Внутривенное введение аминофиллина (эуфиллина) при лечении обострений БА показано лишь при неэффективности ингаляций |3 -адреномиметиков • Препараты теофиллина с постепенным высвобождением применяют при среднетяжелом течении БА. теофиллин свободно проходит через плаценту, его концентрация в крови плода сопоставима с материнской, что может служить причиной транзиторной послеродовой тахикардии новорожденного. Ингаляционные формы холинолитиков (ипратропия бромид (атровент), тровентол) не оказывают побочного действия на развитие плода. • •
Абсолютно противопоказано применение эфедрина и содержащих его препаратов (теофедрина).
Препараты для лечения ЖКТ Беременным не следует применять следующие средства, входящие в традиционные схемы лечения язвенной болезни: препараты висмута (де-нол, викалин, пилорид); Н 2"блокаторы (ранитидин, фамотидин, циметидин); ингибиторы протонной помпы (омепразол, рабепразол);
Лишь когда угроза здоровью матери превышает потенциальный риск для плода, можно назначить кратковременные курсы ИПП(эзомепразол) Терапия, направленная на уничтожение Helicobacter pylori, во время беременности не проводится. В качестве общеукрепляющего лечения рекомендуют поливитамины, щелочные минеральные воды типа «боржоми» (однако при развитии позднего токсикоза от употребления минеральных вод следует воздержаться).
Рекомендуется применение невсасывающихся (нерастворимых) антацидов, реализующих свое действие посредством двух основных механизмов - нейтрализации и адсорбции продуцируемой желудком соляной кислоты. наиболее оправдано применение маалокса, хорошо зарекомендовавшего себя во время клинических испытаний
Терапия СД при беременности При подготовке к беременности женщин, принимающих таблетированные сахароснижэающие препараты переводят на инсулины на весь период гестации
- Благодарю за внимание
Скачать презентацию ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ У БЕРЕМЕННЫХ Ассистент кафедры клинической
особенности КФ у беременных.ppt