Особенности человека как объекта генетики 1 Ограничения гибридологического

Особенности человека как объекта генетики 1. Ограничения гибридологического анализа 2. Позднее половое созревание 3. Малая численность потомков 4. Разные условия формирования признаков 5. Неточность в регистрации признаков

Генеалогический анализ – метод родословных • Установление наследственного характера признака • Выяснение типа передачи НБ • Анализ пенетрантности и экспрессивности признака • Сцепление признака с генетическими и молекулярными маркерами • Медико-генетическое консультирование Пробанд – больной или его родственник, с которого начинается составление родословной.

Cимволы, используемые при составлении родословных

Аутосомно-доминантный (ахондроплазия, синдром Марфана, нейрофиброматоз, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона) • • Прослеживается в родословных только по вертикали Соотношение больных и здоровых детей 1: 1 Здоровые дети от больных родителей имеют здоровое потомство Соотношение больных мальчиков и девочек одинаково, пациенты независимо от пола одинаково часто передают болезнь • У гомозигот болезнь нередко летальна

Аутосомно-рецессивный (муковисцидоз, СМА, мукополисахаридозы) • • • Родители клинически здоровы Соотношение больных и здоровых детей 1: 3 Если больны оба супруга – дети всегда больные Оба пола поражаются одинаково часто Не исключено кровное родство супругов В браке больного и носителя рождается 50% больных, больного и здорового – рождаются только здоровые

Рецессивное X-сцепленное наследование (миодистрофия Дюшенна, гемофилии, синдромы Мартина-Белл (синдром ломкой X-хромосомы), Леш-Нихана, Хантера) • Болеют только мальчики • Больные дети рождаются от здоровых родителей, мать больного является гетерозиготной носительницей патологического аллеля. • Сестры больных братьев в 50% - носители мутации • Здоровые мужчины не передают заболевание • Больные мужчины не передают заболевания своим сыновьям, но все их дочери становятся носительницами

Доминантное X-сцепленное наследование (витамин D резистентный рахит, гемолитическая анемия) • Женщины болеют менее тяжело, передают болезнь 50% сыновьям и 50% дочерям • Больные мужчины передают болезнь всем дочерям

Y-сцепленные (нарушения сперматогенеза) Митохондриальные болезни (атрофия зрительного нерва Лебера, кардиомиопатии, миоклоническая эпилепсия, митохондриальная миопатия, прогрессирующая офтальмоплегия) • Болезнь передается только по материнской линии • Болеют мальчики и девочки • Больные мужчины не передают болезнь потомству

Эпигенетические болезни (болезни импринтинга) Импринтинг - дифференциальная экспрессия генов или проявление мутации в зависимости от их родительского происхождения. В настоящее время известно 10 наследственных синдромов, связанных с импринтингом (Прадера. Вилли или Ангельмана; Видемана-Беквита; Рассела-Сильвера; синдромы однородительских дисомий). Импринтингу отводят важную роль в онкогенезе.

«Будущее принадлежит медицине профилактической» М. Я. Мудров «Болезнь легче предупредить, чем лечить» С. П. Боткин «Современная медицина –медицина здорового человека» Ю. Л. Шевченко

Методы оценки состояния плода ПРЯМЫЕ НЕПРЯМЫЕ (обследование плода) (обследование беременной) 1. Клиническое (акушерско-гинекологическое) ИНВАЗИВНЫЕ НЕИНВАЗИВНЫЕ 2. Бактерио- и серологическое 3. Медико-генетическое · генеалогическое · цитогенетическое · молекулярно-биологическое 4. Анализ эмбрионспецифических белков · · ПОЛУЧЕНИЕ ПЛОДНОГО МАТЕРИАЛА 1. Ультразвуковое сканирование 2. Электрокардиография 3. Рентгенография a -фетопротеин хорионический гонадотропин эстриол другие 1. Хорионбиопсия (I триместр) 2. Плацентобиопсия (II триместр) 3. Амниоцентез · ранний (13 -14 н. б. ) · обычный (15 -22 н. б. ) 4. Кордоцентез (II-III триместр) 5. Фетоскопия (II-III триместр) ЛАБОРАТОРНЫЕ 1. 2. 3. 4. Цитогенетические Молекулярно-генетические Биохимические Иммуноцитохимические 6. Биопсия тканей плода (кожа, мышцы, печень, селезенка и пр. ) (II-III триместр) Лаб. Пренатальной диагностики, НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта

Инвазивные методы пренатальной диагностики Доимплантационный период Методы ЭКО Преконцепционная диагностика (полярные тельца) Доимплантационная диагностика (бластомеры или тро I триместр беременности (период органогенеза) Хорионбиопсия Трансцервикальный способ (7 -12 недели) Трансабдоминальный способ (с 9/10 недели) II триместр беременности (плодный период) Плацентобиопсия (14 -26 недели) Амниоцентез (с 14 недели) Кордоцентез (с 20 недели)

ДОЛЯ МОНОГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ НИИАГ им. Д. О. Отта, Санкт-Петербург генных болезней 14% хромомсомных болезней 86% Синдром ломкой Болезнь Хантера 1% Х-хромосомы Гемофилия В 1% 1% Гемофилия А 10% Болезнь Верднига Гоффмана 0, 1% Талассемия 0, 3% Хорея Гентингтона 0, 1% Миодистрофия Дюшенна/ Беккера 10% Фенилкетонурия 11% Муковисцидоз 66%

1. 2. 3. 4. 5. 6. ПРЕДИКТИВНАЯ МЕДИЦИНА (ПМ) Раздел молекулярной медицины, направленный на досимптоматическое выявление лиц с высокой наследственной предрасположенностью к МФЗ c целью своевременной (упреждающей) профилактики заболеваний Отличительные особенности ПМ: - индивидуальный характер - профилактическая направленность 3. Методическая основа ПМ – тестирование геновмаркеров, ассоциированных с МФЗ, т. н. генов «предрасположенности» 4. Генетический паспорт - индивидуальная база ДНКданных, отражающая уникальные генетические особенности каждого человека, его наследственную предрасположенность к тем или иным наследственным и МФЗ

ОБРАЗЕЦ “ГЕНЕТИЧЕСКОГОПАСПОРТА ” Год рождения Идентификационный номер Национальность - Совершенно секретно Тестирование наследственной “предрасположенности” Кариотип Досимптоматическая диагностика 1. Нейродегенеративные заболевания : HD ; SCA 1; DRPLA; AR ; SCA 2; MP 1; 2. Семейный рак молочной железы: BRCA 1; BRSA 2 3. Семейный аденоматозный полипоз (FAP) APC 4. Болезнь Альцгеймера: PS-1 ; PS-2. 5. Прочие Диагностика гетерозиготного носительства : Муковисцидоз; Миодистрофия Дюшенна; Гемофилия А; Фенилкетонурия; Адрено-генитальный синдром; Спинальная мышечная атрофия. Геномная дактилоскопия v. WF 5; Apo. B ; AR 9 HPRT ; STRX 1 ; HLA МЕДИКО –ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ВРАЧА И ПАЦИЕНТА ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Бронхиальная астма: GSTM 1; GSTT 1 Эндометриоз: GSTM 1; NAT-2 Остеопороз - VDR 3; COL 1 A 1; CALCR Хронический обструктивный бронхитm. EPHX, CFTR. Рак легкого- GSTM 1 ; GSTT 1 ; NAT-2; CYP 1 A 1; p 53 -6; p 53 -16; p-53 -72; Рак простаты - AR; p 53 -6; p 53 -16; p-53 -72; Рак молочной железы- GSTM 1; GSTT 1; GSTPi; L-MYC; NAT-2; CYP 1 A 1; CYP 17; CYP 19; p 53 -6; p 53 -16; p-53 -72 Рак толстой кишки: GSTM 1; GSTT 1: NAT-2; Диабет I -HLA DR и DQ (DR 3 и DR 4) Mic-A; VDR-3; Ишемическая болезнь сердца - Apo. E; MTHFR; Apo. C; PON; FVII; ACE Гипертоническая болезнь-AGT; PAI 1; АСЕ, ANT Перидонтоз - IL-1 A(4845)+; IL-1 B (3954) Алкоголизм - DRD 3; DATI Наркомания - DRD 2 A; DRD 2 Наследственная тромбофилия-FV Устойчивость к ВИЧ инфекции - 32 del. CCR 5/+ Зав. лаб. Пренатальной диагностики НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта, акад. РАМН В. С. Баранов

ДНК-фингерпринтинг

VNTR (Variable Number of Tandem Repeats, вариабельное число тандемных повторов)

AMGL (112) AMG (106) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 AMG –amelogenin – локализован в Х-хромосоме AMGL – amelogenin-like в Y-хромосоме

Пол HUMVWA/ HUMTHO 1 HUM 1321 HUMFES/ особи 31 FPS HUM ACTBP 1 14 / 20 9 / 10 6 / 16 10 / 11 ND 2 17 / 17 6 / 10 5/7 10 / 11 11 / 30 3 15 / 16 8 / 10 5/7 12 / 13 11 / 32 4 15 / 16 7/ 10 7/7 12 / 12 11 / 32 5 15 / 16 7/8 5/7 12 / 13 11 / 36 6 15 / 16 8 / 10 3/7 12 / 13 32 / 36 7 15 / 16 8/8 3/5 12 / 13 32 / 36 8 15 / 17 6/9 5/7 8 / 10 ND 9 16 / 17 6/6 6/7 11 / 12 ND

Принцесса Алисадочь королевы Виктории Царица Александра Николай II Принц Филипп Герцог Эдинбургский

Луиза Гессе-Кассель Королева Дании Ольга Николай II Георгий Куликовский – Романов Т. Н. Герцог Файф Графиня Ксения Шереметьева-Сфири

Результаты анализа митохондриальной ДНК 16126 16169 16294 16296 73 263 315. 1 Куликовский. Романов Т. Н. Николай II Георгий Романов С С T T G G С С/T T/С T T G G С С Герцог Файф Ксения Шерметьева. Сфири С С T T T G G С С Каноническая T C C C A A

ЧАСТОТА НЕПЕРЕНОСИМОСТИ МОЛОЧОГО САХАРА Голландцы, датчане <5% Русские 30 -50% Народы Сибири > 70% Южная Европа и Ближний Восток 60 -80% Козлов А. И. , Балановский О. П. , Нурбаев С. Д. , Балановская Е. В.

АЛЛЕЛЬ С/Т МОЛОДОЙ: КОСТНЫЕ ОСТАНКИ ЛЮДЕЙ НЕОЛИТА ЕВРОПЫ (5 -6 тыс лет) ВСЕ ИМЕЮТ ГЕНОТИП C/C (непереносимость молока) Переносимость у современного населения: Отбор? Миграция? Оценка возраста аллеля С/T-13910 7 450 - 12 300 (по другим данным 2 188 - 20 650) Скотоводство в Европе 7000 - 6500 лет назад J. Burger, M. Kirchner, B. Bramanti, W. Haak, M. G. Thomas. Absence of the lactase -persistence-associated allele in early Neolithic Europeans// PNAS 2007 104: 3736 -41

ЗЕМЛЕДЕЛИЕ – СНИЖЕНИЕ РАЗНООБРАЗИЯ ПИТАНИЯ ( углеводы белки) 15 000 лет назад население мира: 1 -10 млн охотники-собиратели: 100% 1500 н. э. население мира: 350 млн охотники-собиратели: 1% 1960 население мира: 3000 млн охотники-собиратели: 0. 001% Bron: Times Atlas of Archaeology, p. 78