Основы общей токсикологии Епифанцев Александр Владимирович
Τοξικον (греч. ) Venenum (лат. ) Gift (нем. ) Poison (англ. ) Яд, отрава Токсикология – наука о ядах 2
Древнеегипетские папирусы Эберса - 1550 г. до н. э «История растений» Теофраста – 300 г. до н. э. «Териака» Никандра из Колофона – 185 г. до н. э. и др. Сократ греческий философ (470 -399 г. до н. э. ) Ганнибал Барка карфагенский полководец (247 -183 г. до н. э. ) Знахарка Лукуста – имп. Клавдий ( «пища богов» ), Нерон, Британик (37 -68 г. н. э. ) Римский папа Александр IV Борджиа (XV в. ). Джулия Тоффана – Aqua Toffana (XVII в. ). Леонардо да Винчи Саддам Хусейн Ким Чен Ир Александр Македонский Наполеон Бонапарт Моцарт Гендель Бетховен Сталин Георгий Марков Фидель Кастро 3 В. Ющенко
Проблема стремительной химизации всех сфер деятельности человека Начало XIX века – известно 80 синтетических агентов (справочник Гмелина) Начало XX века – известно 100 000 соединений (справочник Бейльштейна – 4 тома) Конец XX века – известно 10 000 соединений (справочник Бейльштейна – 240 томов) XXI век – ежегодно синтезируется около 500 000 – 700 000 новых веществ 4
~ 30 миллионов веществ ~ 1 -2 тысяч новых веществ синтезируется в мире каждый день ~ 40 -70 тысяч веществ воздействует на человека ежедневно Классификация веществ 1. По происхождению А. Естественного Б. Искусственного 1). Небиологического 2). Биологического - Неорганические - Яды животных - Органические - Яды растений - Бактериальные токсины 2. По способу использования человеком 1). Компоненты хим. синтеза и производства 2). Пестициды 3). Лекарства и пищевые добавки 4). Косметика 5). Растворители, красители, клеи 6). Топлива и масла 7). Побочные продукты, примеси и отходы 3. По условиям воздействия 1). Профессиональные токсиканты 2). Бытовые токсиканты 3). Вредные привычки и пристрастия 4). Загрязнители окружающей среды 5). Поражающие факторы спец. условий - Аварии и катастрофы - Боевые отравляющие вещества и диверсионные яды 5
Токсикология фундаментальная наука, изучающая токсичность химических веществ и токсические процессы, развивающиеся в биосистемах. Токсичность имманентное свойство всех веществ, которое характеризует его способность наносить вред организму (биологической системе) немеханическим путем. 6
Токсический процесс - формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящее к ее повреждению (т. е. нарушению ее функций, жизнеспособности) или гибели. Проявления токсического процесса - внешние признаки токсического процесса, регистрируемые на различных уровнях организации биосистемы: - клеточном: - органном; - организменном; - популяционном. 7
Токсический процесс на уровне клетки (цитотоксичность) проявляется: - - обратимыми структурно-функциональными изменениями клетки ( изменение формы, размера, сродства к красителям, подвижности, количества органелл и пр. ); - преждевременной гибелью клетки (некроз, апоптоз); - мутациями (генотоксичность). Токсический процесс на уровне органа (органотоксичность) или системы проявляется – - функциональными реакциями ( миоз, тахикардия, гипотония, лейкоцитоз и пр. ); - заболеваниями органа (токсический гепатит, цирроз печени, гастрит, дистрофия и др. ) - неопластическими процессами. 8
Токсический процесс на уровне целостного организма проявляется: Интоксикации (отравления) – болезни химической этиологии (острые, подострые, хронические; легкие, средней степени, тяжелые, смертельные) Транзиторные токсические реакции – быстро проходящие, не угрожающие здоровью состояния, сопровождающиеся временным нарушением дееспособности (раздражение слизистых, седативно-наркотическое действие); Аллобиотические состояния – наступающее при воздействии химического фактора изменение реактивности организма к другим факторм: инфекционным, химическим, лучевым, психически нагрузкам (иммуносупрессия, аллергизация, фотосенсибилизация, толерантность, астения, преморбид); Специальные токсические процессы – беспороговые эффекты (канцерогенез, тератогенез и пр. ) 9
Токсический процесс на уровне популяции (экотоксичность) проявляется – - ростом заболеваемости, смертности, уменьшением рождаемости, ростом числа врожденных дефектов; - нарушением демографических характеристик популяции (соотношение полов, возрастов и пр. ) - падением средней продолжительности жизни членов популяции, их культурной деградацией. 10
Яд - любое химическое вещество, если при взаимодействии с организмом оно вызвало заболевание (интоксикацию) или его гибель. Токсикантлюбое химическое вещество, вызывающее формирование различных форм токсического процесса на различных уровнях организации биосистемы. Ксенобиотикчужеродное (не участвующее в пластическом и энергетическом обмене организма) вещество, попавшее во внутренние среды организма. Отравляющее веществохимический агент, предназначенный для применения в качестве химического оружия в ходе ведения боевых действий. 11
Структура токсикологии Объект воздействия химических веществ: Растения – фитотоксикология Животные – зоотоксикология, ветеринарная токсикология Человек – медицинская токсикология Направления токсикологии: Профилактическая токсикология Клиническая токсикология Экспериментальная токсикология Виды токсикологии: Промышленная токсикология Сельскохозяйственная токсикология Коммунальная токсикология Токсикология окружающей среды Токсикология специальных видов деятельности (военная токсикология) 12
Цель медицинской токсикологии: непрерывное совершенствование системы мероприятий, средств и методов, обеспечивающих сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности отдельного человека, коллективов и населения в целом в условиях повседневного контакта с химическими веществами и при чрезвычайных ситуациях Задачи токсикологии: 1. Определение количественных характеристик токсичности и опасности вещества - токсикометрия 2. Изучение процессов, происходящих с веществом при прохождении его через организм ( резорбция, распределение, метаболизм, выделение и пр. ) – токсикокинетика 3. Изучение процессов, происходящих с организмом при воздействии на него токсиканта ( проявления, механизм токсического действия, патогенез, формы токсических процессов) – токсикодинамика 4. Изучение факторов, влияющих на токсичность (особенности организма, особенности вещества, условий окружающей среды и др. ) 13
Военная токсикололгия- специальный вид токсикологии, изучающий токсичность веществ, способных при экстремальных ситуациях вызвать групповое или массовое поражение людей, а также токсические процессы, формирование которых у л/с приводит к снижению боеспособности воинских коллективов Отравляющие и высокотоксичные вещества (ОВТВ): 1. Отравляющие вещества (ОВ) и токсины; 2. Сильнодействующие ядовитые вещества (СДЯВ, ТХВ, АОХВ); 3. Пестициды и фитотоксиканты боевого применения; 4. Диверсионные яды; 5. Военно-профессиональные вещества. 14
Токсикометрия
В зависимости от дозы любое вещество может оказаться вредным для организма как при местном, так и при резорбтивном действии 16
Токсичность – свойство веществ, которое можно измерить Измерение токсичности - определение КОЛИЧЕСТВА вещества, действуя в котором, оно вызывает различные формы токсического процесса. Чем в меньшем количестве вещество вызывает токсический процесс, тем оно токсичнее. 17
Токсикометрия - раздел токсикологии, в рамках которого количественно оценивается токсичность и опасность веществ. 1927 г. - J. W. Trevan, определение токсичности веществ на экспериментальных животных. 1933 г. - Н. С. Правдин, термин «Токсометрия» Определение токсичности веществ осуществляется в экспериментах на разных видах лабораторных животных, математически переносится для человека и уточняется в условиях клиники, в популяционных исследованиях. Внесли вклад: Н. В. Лазарев, Н. С. Правдин, С. Д. Заугольников, Н. Ф. Измеров, и др. 18
Для обозначения количества вещества, действующего на биологический используют понятие «доза» . объект, Токсическая доза (D) – количество вещества, попавшее во внутренние среды организма (в/ж, ч/к, в/в, в/м) и вызвавшее токсический эффект. Токсическая доза (D) выражается в единицах массы вещества на единицу массы организма : мкг/кг; мг/кг; Моль/кг; г/чел 19
Токсическая концентрация (С) – количество вещества, находящееся в единице объема (массы) некоего объекта окружающей среды (воздуха, воды, почвы), при контакте с которым развивается токсический эффект. Токсическая концентрация (С) выражается в единицах массы или объема токсиканта на единицу объема среды (воздух, вода) мг/л; г/м 3; см 3/м 3; p. p. m. (части на миллион) или на единицу массы среды (почвы, продовольствия) – мг/кг; г/кг. 20
При расчете токсических доз веществ (W), действующих в виде пара, газа или аэрозоля учитывают не только токсическую концентрацию (С), но и время пребывания человека в зараженной атмосфере (t). W = C. t ( мг. мин/м 3 ), где W – токсодоза при ингаляции формула нобелевского лауреата Фрица Габера (1915 г. Германия, ОВ) 21
В токсикологии различают следующие токсические дозы (D) и концентрации (C) : v эффективные v смертельные v выводящие из строя (непереносимые) v пороговые ED – эффективная доза (от англ. Effective Dose) – количество токсиканта, вызывающее при попадании в организм определенный токсический эффект (судороги, кардиотоксический, гепатотоксический, нефротоксический и пр. ). ED 50 – среднеэффективная доза (медианная) EC 50 – среднеэффективная концентрация (медианная) Цифровой индекс – вероятность наблюдения эффекта в процентах, может иметь значение от 0 до 100. 22
LD – смертельная доза (от англ. Lethal Dose) – количество токсиканта, вызывающее при попадании в организм смертельный исход. LD 50 – среднесмертельная (медианная) доза LС 50 – среднесмертельная (медианная) концентрация LСt 50 – среднесмертельная (медианная) доза при ингаляции ID – выводящая из строя доза (от англ. Incapacitating Dose) – количество токсиканта, вызывающее при попадании в организм выход из строя определенного процента пораженных как временно, так и со смертельным исходом. ID 50 – IC 50 – средняя выводящая из строя доза средняя выводящая из строя концентрация 23
p. D – пороговая доза (от англ. Primary Dose) – количество токсиканта, вызывающее при попадании в организм начальные признаки действия вещества p. D 50 – p. C 50 – средняя пороговая (медианная) доза средняя пороговая (медианная) концентрация Lim D – пороговая доза (от лат. Limen – порог) Lim C – пороговая концентрация 24
Дозы в токсикологии Название дозы Обозначение дозы при путях поступления Эффект в/ж, ч/к, в/м, в/в Ингаляционно Среднеэффективная доза ED 50 ECt 50 Токсический эффект у 50% пораженных Среднесмертельная доза LD 50 LCt 50 Гибель у 50% пораженных Средняя выводящая из строя доза ID 50 ICt 50 Выход из строя 50% пораженных Пороговая доза p. D 50 p. Ct 50 Начальные симптомы у 50% пораженных Предельно допустимая концентрация (количество) ПДК Отсутствие эффектов поражения Максимально допустимая концентрация (количество) МДК Отсутствие эффекта поражения при кратковременном воздействии (аварийный регламент) 25
Основные токсикометрические параметры Экспериментальные Производные Смертельные дозы и концентрации Зона смертельного действия LD 50, LD 84, LD 16 и LC 50, LC 84, LC 16 Zl = LD 84 / LD 16 или Zl = LC 84 / LC 16 Коэффициент межвидовой чувствительности КВЧ Порог острого действия Зона острого действия Limac Zac = LC 50 / Limac Порог избирательного действия Зона специфического действия Limac sp Zsp = Limac / Limac sp Порог хронического действия Зона хронического действия Limch Zsp = Limac / Limch Коэффициент кумуляции Kcum Порог отдаленных эффектов Limch sp Зона биологического действия Zb. ef = LC 50 / Limch Безопасные уровни воздействия Коэффициент запаса ОБУВ, ПДК, МДК Ks = Limch / ПДК 26
Факторы, влияющие на токсичность химических веществ 1. Видовые различия (КВЧ) 2. Внутривидовые различия - пол - возраст - состояние организма - индивидуальная чувствительность 3. Условия среды - температура - давление - влажность - вибрация и пр. 4. Путь введения токсиканта - ингаляционный - в/желудочный - ч/кожный - в/венный - в/мышечный - ч/слизистые оболочки - ч/раневые и ожоговые поверхности 27
Методы определения токсикометрических параметров 1. Расчетные 2. Экспериментальные 1. Расчетные методы Позволяют производить предварительный расчет LD 50 и LC 50 токсикантов различных групп по параметрам физико-химических свойств с помощью специально разработанных математических уравнений Например: для хлорированных алифатических углеводородов с toкип. < 160 o. С: Lg LС 50 м. М/дм 3 = 0, 81 – 0, 0059 М – 0, 0107 toкип 28
2. Экспериментальные методы В основе методов определения токсичности лежит нахождение зависимости «доза-эффект» . Зависимость «доза-эффект» существует на всех уровнях организации живой материи: от молекулярного до популяционного. Закономерность: с увеличением дозы – увеличивается степень повреждения системы; в процесс вовлекается все большее число составляющих ее элементов. Метод формирования подгрупп животных Один из методов состоит в формировании в группе животных нескольких подгрупп. Животным одной подгруппы токсикант вводят в одной дозе, а в каждой последующей доза увеличивается. С увеличением дозы увеличивается часть животных, у которых развился оцениваемый эффект. Получаемая зависимость представляет собой кумулятивную кривую частот 29 распределения.
Типичная кривая «доза-эффект» для группы животных 84 16 -σ ЕД 50 +σ 30
Классификация ксенобиотиков по степени токсичности 31
Шкала токсичности (смертельное действие) веществ при их поступлении через рот (Hodg G. , Gleason S. , 1975) 32
Непрерывная шкала токсичности химических веществ ( Саноцкий И. В. 1967) МЭФТХ HCN СО 2 СH 4 33
Опасность вещества – совокупность его свойств, определяющих вероятность вредного действия (вероятность попадания вещества в организм) в реальных условиях его производства и применения Показатели потенциальной опасности: 1) летучесть вещества; 2) КВИО - коэффициент возможности ингаляционного отравления, [C 20] / LC 50 (экспозиция - 2 часа, мыши); 3) растворимость в воде и жирах, (KOM, Lg [Cокт] / [Cвода] ); 4) дисперсность аэрозоля и другие. Эти свойства определяют возможность попадания яда в организм при вдыхании, при попадании на кожу и т. п. Показатели реальной опасности: 1) токсичность вещества; 2) пороги вредного действия (Lim ac , Lim ac sp , Lim ch и т. д. ); 3) производные параметры токсикометрии: (Zac, Z sp, Z ch, Z b. ef ). 34
Классификация химических веществ по степени опасности (ГОСТ 12. 1. 007 -76) 35
Стадии токсикологической оценки I. Предварительная токсикологическая оценка - анализ литературы (строение, физ. -хим свойства, применение, производство) - расчет параметров токсикометрии (по хим. структуре, физ. -хим. свойствам II. Токсикологическая экспертиза - (ориентир. ПДК, ОБУВ и пр. по расчету и по аналогии) - то же - острые и подострые опыты на животных: общая клиника, морфология, LD 50, Zl, LC 50, КВИО, Lim ir (кожа, глаза) III. Токсикологическая паспортизация 1. Первичный токсикологический паспорт - (ориентир. ПДК, ОБУВ и пр. по расчету и по аналогии) - то же - Lim ac, Z ac, K cum 2. Полная токсикометрия - (ПДК, ОБУВ и пр. ) - то же, - хронические опыты (Lim ch, Z ch, K s) - изучение отдаленных эффектов (канцерогеннность, тератогенность, эмбрио-, гонадотоксичность и пр. ) 36
Проблемы современной токсикометрии 1. Перенос результатов, полученных в опытах на животных, на человека. 2. Распространение результатов, полученных при относительно высоких уровнях воздействия, к малым и чрезвычайно малым дазам и концентрациям ксенобиотиков, встречающимся в повседневной жизни. Для решения этих проблем экспериментальные данные верифицируются в условиях клинических наблюдений за отравленными, а также в ходе популяционных исследований состояния здоровья людей, контактировавших с вредными веществами. 37
Токсикокинетика
Токсикокинетика– раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности резорбции ксенобиотиков в организм, их распределения, биотрансформации и экскреции. Токсикокинетические характеристики веществ изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники. Возможности науки по изучению токсикокинетики веществ возрастают по мере расширения знаний об организме и совершенствования методов химико-аналитического определения ксенобиотиков в биосредах. 39
резорбция распределение биотрансформация экскреция Резорбция - это процесс проникновения вещества из внешней среды в кровяное или лимфатическое русло организма. Распределение - транспорт вещества кровью и поступление его в ткани, его кумуляция и депонирование. Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме. Она включает процессы биотрансформации ксенобиотика и его экскреции (выведения). 40
Процессы переноса веществ в организме Растворение – накопление вещества в жидкой фазе (растворителе). Конвекция – механическое перемешивание среды, приводящее к выравниванию концентрации растворенного ксенобиотика. Диффузия – перемещение вещества по градиенту концентрации в следствие хаотического движения молекул (1 мкм – 10 -2 с, 1 мм-100 с). Фильтрация – движение вещества с растворителем через поры мембран под действием гидростатического давления. Осмос – перемещение растворителя через мембрану, непроницаемую для растворенного вещества, под действием осмотического давления в сторону большей концентрации вещества. Активный транспорт – движение вещества против градиента концентрации с затратой энергии клетки. Цитоз – транспорт высокомолекулярных соединений (белков) через мембраны: эндоцитоз, экзоцитоз, трансцитоз, синцитоз. 41
Токсикокинетика вещества определяется: - свойствами токсиканта - свойствами организма Свойства веществ, определяющие их токсикокинетику агрегатное состояние коэффициент распределения в системе «масло/вода» размер молекулы наличие заряда в молекуле величина константы диссоциации солей, слабых кислот и оснований. химические свойства 42
Организм – сложная система компартментов (отделов: кровь (4%), ткани, внеклеточная (13%), внутриклеточная жидкость (41%) с различными свойствами, отделенные друг от друга биологическими барьерами. В организме человека ~ 6*1014 клеток (600 триллионов) Все биологические барьеры организма - более или менее сложная совокупность биологических мембран толщина ~ 10 нм 43
Основные свойства барьеров их толщина и суммарная площадь наличие и размеры пор наличие или отсутствие механизмов активного или облегченного транспорта химических веществ. Орган Кожа Полость рта Желудок Тонкий кишечник Толстый кишечник Прямая кишка Полость носа Легкие Площадь, (м 2) 1, 2 – 2 0, 02 0, 1 - 0, 2 100 0, 5 - 1, 0 0, 04 - 0, 07 0, 01 70 - 140 44
Характеристика биологических барьеров 45
Резорбция - это процесс проникновения вещества из внешней среды в кровяное или лимфатическое русло организма. В резорбции токсикантов, в основном, участвуют: Легкие – ингаляционное воздействие; Кожа – трансдермальное воздействие; Желудочно-кишечный тракт – энтеральное воздействие. 46
Ингаляционное поступление Трахеобронхиальное дерево – система дихотомически делящихся трубок Проводящая зона Z = 0 -16 (трахея, бронхиолы, терминальные бронхиолы) Транзиторная и респираторная зоны Z = 17 -23 (дыхательные бронхиолы, альвеолярные ходы, альвеолярные мешочки, альвеолы) В легких человека 600 -800 миллионов альвеол 47
Особенности строения альвеолярно-капиллярной мембраны Площадь мембраны – 70 - 140 м 2 Толщина мембраны – 0, 6 -0, 8 мкм альвеолоциты I типа - 9%, 95% площади, газообмен; альвеолоциты II типа – 15%, синтез сурфактанта, стволовые клетки; эндотелиоциты – 33%, газообмен, метаболизм биологически активных веществ; макрофаги – 6% клетки интерстиция – 37% 48
Легкие – основной путь поступления в организм газов (паров) и аэрозолей. Факторы, определяющие легочную резорбцию инертных в химическом отношении газов (конвекция, растворение, диффузия) - градиент концентрации альвеолярный воздух-кровь - растворимость в крови (Кр= Скр/ Са. в. CCl 4=0, 6; CHCl 3=0, 8; C 2 H 5 OH=150) - интенсивность дыхания - интенсивность кровотока Факторы, определяющие легочную резорбцию аэрозолей (конвекция, седиментация, растворение, диффузия, фагоцитоз) - концентрация аэрозоля - размер частиц - интенсивность дыхания 49
Резорбция через кожу Кожа – самый большой жизненно важный орган: масса: 15% от массы тела; площадь: 1, 5 – 2 м 2; толщина: 0, 8 – 4 мм, рогового слоя: 100 мкм Пути поступления: - трансэпидермально - трасфолликулярно - трансгландулярно Факторы, влияющие на резорбцию: - липофильность - агрегатное состояние - дисперсность аэрозоля - площадь - анатомическая область - интенсивность кровотока Усиливают резорбцию: механические повреждения, мацерация, раздражение, 50 органические растворители
Резорбция через желудочно-кишечный тракт Факторы, влияющие на скорость резорбции • различия р. Н содержимого отделов ЖКТ • неодинаковая площадь всасывающей поверхности • количество и качество пищи, принятой вместе (до, после) с токсикантом 51
Распределение - транспорт вещества кровью и поступление его в ткани, его кумуляция и депонирование. Транспорт веществ кровью осуществляется: - в свободной форме - в связанной форме (альбумины, гликопротеиды, липопротеиды) - адсорбированными на мембранах эритроцитов Две фазы распределения I. Динамическое распределение (определяется интенсивностью кровотока) II. Статическое распределение (определяется свойствами токсиканта и органа) 52
Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме. Она включает процессы: биотрансформации ксенобиотика и его экскреции (выведения). Органы экскреции: Почки; Легкие (для газов и летучих соединений); Печень; Слизистая оболочка ЖКТ; Кожа и ее придатки. 53
Почечная экскреция Почки – важнейший орган выделения, через который выводятся продукты обмена веществ, многие ксенобиотики и продукты их метаболизма. В почках человека 3 -4 миллиона нефронов Нефроны: корковые и юкстамедулярные Нефрон состоит из: - клубочка, - проксимального извитого канальца, - петли Генле, 54 - дистального извитого канальца
В основе почечной экскреции лежат три процесса: 1. Клубочковая фильтрация (первичная моча) 2. Канальцевая реабсорбция 3. Канальцевая секреция . Фильтрация: все растворенные в плазме вещества (кроме белков 5. Реабсорбция: - активная реабсорбция электролитов, воды, глюкозы 6. аминокислот, витаминов, мочевой кислоты и др. 7. - пассивная обратная диффузия всех липофильных 8. веществ, неионизированных молекул кислот и 9. оснований Секреция: - органические кислоты и основания 55
Метаболизм ксенобиотиков- направленный на поддержание гомеостаза организма ферментативный процесс превращения исходного токсиканта в форму (водорастворимую), удобную для скорейшей экскреции. Выделяют 2 фазы метаболизма ксенобиотиков: (цитозоль, гладкий ЭПР) I. Фаза окислительной, восстановительной, II. гидролитической трансформации молекулы III. Фаза синтетических превращений (конъюгации) IV. (фаза истинной детоксикации) 56
Основные ферменты первой фазы метаболизма ксенобиотиков микросомальные цитохром Р-450 зависимые оксидазы смешанной функции (ОСМ) микросомальные флавинсодержащие монооксигеназы смешанной функции (ФМО) гидропероксидазы цитозольные алкоголь и альдегидрогеназы флавопротеинредуктазы эпоксидгидролазы Основные ферменты второй фазы метаболизма ксенобиотиков УДФ-глюкуронозил трансфераза сульфотрансфераза ацетил-КОА-амин-N-ацетилтрансфераза глутатион-S-трансфераза цистеинконъюгирующие лиазы 57
Факторы, влияющие на интенсивность биотрансформации ксенобиотиков Естественные факторы: вид организма, пол, возраст, состояние питания. Экзогенные факторы: - повреждение структур, метаболизирующих ксенобиотики (гепатэктомия, адреналэктомия, кастрация); - химические вещества, способные вызывать индукцию (усиление) метаболизма или ингибирование метаболизма; Биологические последствия биотрансформации ослабление или полная потеря биологической активности (токсичности); изменение биологической активности (исходное вещество и продукты его метаболизма в равной степени токсичны, но действуют на различные биомишени); усиление токсичности или появление новых свойств 58 (токсификация, биоактивация, летальный синтез).
Количественные характеристики токсикокинетики Токсикокинетические характеристики веществ изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники. С 0 Константа элиминации Kel= tg a = dc/dt Период полуэлиминации T 1/2 = ln 2/Kel = 0, 693/Kel Объем распределения VD = D/C 0 Площадь под кривой ППК Квота резорбции (биодоступность) QR = ППКn /ППКв/в 59 Общий клиренс Cl = D/ППК
Токсикодинамика
Токсикодинамика - раздел токсикологии, в рамках которого изучается механизм токсического действия, закономерности развития (патогенез) и проявления различных форм токсического процесса. Если токсикокинетика изучает все процессы, происходящие с веществом, при попадании его в организм (резорбция, распределение, метаболизм, выделение и пр. ), то токсикодинамика изучает все, что происходит с организмом на всех уровнях его организации, при воздействии на него токсиканта. 61
Механизм токсического действия - взаимодействие на молекулярном уровне токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса. Взаимодействие осуществляется за счет: 1. Физико-химических реакций 2. Химических реакций 62
Физико-химические реакции Растворение токсиканта в липидной или водной среде клеток и тканей организма приводит к изменению физико-химических свойств среды-растворителя ( p. H, вязкость, электропроводность, удельный объем мембран, проницаемость мембран для ионов и др. ) 63
В липидном бислое биомембран накапливаются неполярные ксенобиотики (неэлектролиты), такие как: галогенированные углеводороды, предельные углеводороды, спирты, эфиры и др. При этом изменяются свойства мембран: - удельный объем (толщина), - вязкость (текучесть), - проницаемость мембран для ионов. Это приводит к модификации физиологических функций мембран. На уровне организма такое действие неэлектролитов на нервную систему проявляется наркотическим действием. 64
В водной фазе клетки, ткани растворяются электролиты: кислоты щелочи сильные окислители и др. При этом изменяются свойства среды: - p. H среды При интенсивном воздействии это приводит к денатурации и разрушению макромолекул. Такие эффекты наблюдаются при местном действии сильных кислот, щелочей и окислителей в виде химических ожогов кожи и слизистых. 65
Основная особенность физико-химических эффектов – отсутствие специфичности в действии токсиканта Токсичность вещества в этом случае определяется его физико-химическими свойствами : - коэффициент распределения в системе масло/вода (КОМ); - константа диэлектрической проницаемости; - константа диссоциации и пр. 66
Химические реакции В основе токсического действия чаще лежат химические реакции вещества с определенными структурными элементами живой клетки. Рецептор (биомишень) – любой структурный компонент биосистемы с которым токсикант вступает в химическое взаимодействие: - «Немые» рецепторы – взаимодествие с ними не приводит к формированию ответной реакции. - «Активные» рецепторы 1913 г. – Пауль Эрлих ввел понятие «рецептор» (нобелевский лауреат, иммунология, сальварсан) В организме человека ~6* 1014 клеток (600 триллионов) 67
Токсичность вещества тем выше, - чем большее значение имеет рецептор для жизнедеятельности организма; - чем прочнее образуемая связь между рецептором и токсикантом; - чем большее количество активных рецепторов вступило во взаимодействие с токсикантом; - чем меньшее количество токсиканта связывается с «немыми» рецепторами. Увеличение концентрации токсиканта в биосистеме приводит не только к увеличению числа связанных рецепторов одного типа, но и к расширению спектра типов биомишеней, с которыми он вступает во взаимодействие, и к изменению его биологической активности. 68
Виды связей, формирующиеся между токсикантами и молекуламимишенями организма Вид связи Ковалентная Ионная Энергия связи (к. Дж/моль) 40 -600 20 Ион-дипольная 8 -20 Водородная 4 -28 Донорно-акцепторная 4 -20 Диполь-дипольная 4 -12 Гидрофобная 1 -6 Ван-дер-Ваальса 1 -4 69
Биомишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть: 1. Компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови: - электролиты; - белки; - биологически активные вещества. 2. Структурные элементы клеток: - белки; - нуклеиновые кислоты; - липиды биомембран; - селективные рецепторы нейромедиаторов, гормонов и т. д. 3. Компоненты систем регуляции клеточной активности: -элементы системы прямого межклеточного взаимодействия; - элементы системы гуморальной регуляции; - элементы системы нервной регуляции; 70
Действие токсикантов на компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови 1. Электролитные эффекты например: вязывание онов a+2 этиленгликоль-щавелевая с и C ( кислота, фториды, комплексообразователи) приводит к острой гипокальциемии. 2. p. H – эффекты например: первичный ацидоз/алкалоз при воздействии кислот и оснований, продуктов метаболизма (метанолмуравьиная кислота); вторичный ацидоз/алкалоз (метаболический, газовый). 3. Связывание биологически активных веществ например: связывание факторов свертывания крови; угнетение гидролаз, разрушающих ксенобиотики. 4. Нарушение осмотического и онкотического давления например: вторичные нарушения при токсическом отеке легких, нарушении функций печени, почек. 71
Биомишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть: 1. Компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови: - электролиты; - белки; - биологически активные вещества. 2. Структурные элементы клеток: - белки; - нуклеиновые кислоты; - липиды биомембран; - селективные рецепторы нейромедиаторов, гормонов и т. д. 3. Компоненты систем регуляции клеточной активности: -элементы системы прямого межклеточного взаимодействия; - элементы системы гуморальной регуляции; - элементы системы нервной регуляции; 72
Действие токсикантов на структурные элементы клеток Взаимодействие токсикантов с белками Механизмы изменения активности ферментов 1. Денатурация белковой части Функции белков - ферментативная - транспортная - структурная (SH- Hg, As, Sb, Tl, люизит – тиоловые яды; COOH- Pb, Cd, Ni, Cu, Mn, Co; крепкие кислоты, щелочи, окислители) 2. Ингибиция (угнетение активности) энзима - конкурентное - неконкурентное (аллостерическое) - необратимое (ковалентная связь, алкилирующие агенты) - обратимое 3. Индукция (усиление активности) энзима (индукторы микросомальных ферментов: диоксины, барбитураты, перфтораны) 73
Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами 1. Синтез ДНК. Репликация - изменение структуры (конформации) ДНК - нарушение полимеризации ДНК - нарушение синтеза нуклеотидов - разрушение ДНК - нарушение репарации ДНК - нарушение механизмов регуляции синтеза ДНК 2. Синтез РНК. Транскрипция - нарушение полимеризации РНК - нарушение процессии РНК - нарушение синтеза нуклеотидов - разрушение РНК - нарушение механизмов синтеза РНК 3. Синтез белка. Трансляция - нарушение организации и процессии рибосом и полисом - нарушение полимеризации аминокислот - нарушение образования аминоацетил-t. РНК - нарушение формирования конформации белка и его третичной и четвертичной структур - нарушение механизмов регуляции трансляции Нарушение процессов синтеза белка и клеточного деления (цитотоксическое, иммуносупрессорное действие) Нарушение генома (ДНК) – генотоксическое действие (канцерогенез, мутагенез, тератогенез) 74
Взаимодействие токсикантов с липидами мембран Мембранотоксическое действие 1. Прямое действие на мембраны (органические растворители, детергенты, окислители, щелочи, яды с фосфолипазной активностью – яды змей и др. ) 2. Активация перекисного окисления липидов реактивными метаболитами ксенобиотиков (галогенированные углеводороды, паракват, цитостатики) 3. Активация фосфолипаз (А 2, С, Д) (галогенированные углеводороды, диоксин, парацетамол) (некроз клеток, гемолиз эритроцитов, фиброз пораженных органов) Седативногипнотическое действие (нарушение проницаемости, возбудимости) Образование медиаторов воспаления (простагландины, тромбоксаны, простациклины) и фактора агрегации тромбоцитов (ФАТ) 75
Взаимодействие токсикантов с селективными рецепторами биомембран 1. Рецепторы, формирующие ионные каналы Н-хр: Na+-канал (никотин, курарин) ГАМК-р: Cl- -канал (бициклофосфаты, норборнан, пиктороксин) Глицин-р: Cl- -канал (стрихнин) Na+-, K+-, Ca 2+ -каналы ( тетродотоксин, сакситоксин) Миметическое действие (миметики, агонисты) 2. Рецепторы, связанные с G-белками М-хр (BZ, глипин) ά-, β- адренорецепторы Серотонин-р; дофамин-р (ЛСД, псилоцибин) 3. Рецепторы с тирозинкиназной активностью Литическое действие (литики, антагонисты, блокаторы) инсулин-р; гормон роста-р (диоксин) 76
Биомишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть: 1. Компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови: - электролиты; - белки; - биологически активные вещества. 2. Структурные элементы клеток: - белки; - нуклеиновые кислоты; - липиды биомембран; - селективные рецепторы нейромедиаторов, гормонов и т. д. 3. Компоненты систем регуляции клеточной активности: -элементы системы прямого межклеточного взаимодействия; - элементы системы гуморальной регуляции; - элементы системы нервной регуляции; 77
Взаимодействие токсикантов с элементами системы прямого межклеточного взаимодействия Влияние на соседние клетки продуктами собственного метаболизма (15 нм, простая диффузия) Оксид азота Эндотелины Лейкотриены Тромбоксаны Прогтагландины Фактор агрегации тромбоцитов Цитокины Активация синтеза Ингибирование разрушения Имитация их действия (агонисты) 78
Взаимодействие токсикантов с элементами системы гуморальной регуляции 1. Гормоны, регулирующие процессы синтеза белка (медленные, латентный период до суток, хронические отравления) Андрогены Эстрогены Тироксин Трийодтиронин Глюкокортикоиды Соматотропин АКТГ и др. 2. Гормоны, регулирующие содержание вторичных мессенджеров: ц. АМФ, ц. ГМФ, диацилглицерол, фосфоинозитиды и др. (быстро, латентный период - минуты, острое отравление) Катехоламины Окситоцин Вазопрессин Инсулин Глюкагон Паратгормон и др. Возможна интоксикация гормональными препаратами или их синтетическими аналогами при необоснованном введении или применении в дозах, существенно превышающих рекомендуемые 79
Взаимодействие токсикантов с элементами системы нервной регуляции Мозг человека: ~1011 нейронов, каждый нейрон имеет ~104 синапсов ~17 типов медиаторов ~60 типов пептидов-нейромодуляторов Механизмы действия нейротоксикантов: 1 4 2 3 5 6 рецептор 8 сигнал 7 Влияние на синтез, хранение, метаболизм высвобождение и обратный захват нейромедиатора Непосредственное действие на селективный рецептор Изменение сродства рецептора к нейромедиатору Изменение скорости синтеза, разрушения и распределения рецепторов в тканях Модификация механизмов сопряжения между рецептором и эффекторной системой клеток Нарушения моторных, сенсорных, регуляторных, секреторных функций нервной системы, а также памяти, мышления, эмоций, поведения 80
Токсикодинамика - раздел токсикологии, в рамках которого изучается механизм токсического действия, закономерности развития (патогенез) и проявления различных форм токсического процесса. Механизм токсического действия - взаимодействие на молекулярном уровне токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса. Токсический процесс - формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящее к ее повреждению (т. е. нарушению ее функций, жизнеспособности) или гибели. 81
Проявления токсического процесса - внешние признаки токсического процесса, регистрируемые на различных уровнях организации биосистемы: - клеточном: - органном; - организменном; - популяционном. Токсический процесс на уровне клетки (цитотоксичность) проявляется: - клетки ( изменение формы, размера, сродства к красителям, подвижности, количества органелл и пр. ); - преждевременной гибелью клетки (некроз, апоптоз); - мутациями (генотоксичность). 82
Токсический процесс на уровне органа (органотоксичность) или системы проявляется – - функциональными реакциями ( миоз, тахикардия, гипотония, лейкоцитоз и пр. ); - заболеваниями органа (токсический гепатит, цирроз печени, гастрит, дистрофия и др. ) - неопластическими процессами. Токсический процесс на уровне популяции (экотоксичность) проявляется - - ростом заболеваемости, смертности, уменьшением рождаемости, ростом числа врожденных дефектов; - нарушением демографических характеристик популяции (соотношение полов, возрастов и пр. ) - падением средней продолжительности жизни членов популяции, их культурной деградацией. 83
Токсический процесс на уровне целостного организма проявляется – - Интоксикации (отравления) – болезни химической этиологии (острые, подострые, хронические; легкие, средней степени, тяжелые, смертельные) - Транзиторные токсические реакции – быстро проходящие, не угрожающие здоровью состояния, сопровождающиеся временным нарушением дееспособности (раздражение слизистых, седативно-наркотическое действие); - Аллобиотические состояния – наступающее при воздействии химического фактора изменение реактивности организма к другим факторм: инфекционным, химическим, лучевым, психически нагрузкам (иммуносупрессия, аллергизация, фотосенсибилизация, толерантность, астения, преморбид); - Специальные токсические процессы – беспороговые эффекты (канцерогенез, тератогенез и пр. ) 84
85
Скачать презентацию Основы общей токсикологии Епифанцев Александр Владимирович Τοξικον
ЭМ - основы общей токсикологии.ppt