ОСНОВЫ НЕЙРОХИМИИ СПЕЦКУРС ДЛЯ СТУДЕНТОВ-ФИЗИОЛОГОВ V КУРСА Лектор

ОСНОВЫ НЕЙРОХИМИИ СПЕЦКУРС ДЛЯ СТУДЕНТОВ-ФИЗИОЛОГОВ V КУРСА Лектор – профессор О. П. Балезина

1. Проблемы и задачи нейрохимии 2. Медиаторные системы мозга– общая характеристика

Нейрохимия изучает: - химические закономерности устройства нервной ткани а) нейроспецифические молекулы разных химических классов - белки, липиды, гликопротеины и др. б) нейроспецифические синтезы (синтезы медиаторов, нейрон-специфических молекул и т. д. ) - химизм формирования и передачи информации в мозге - и целом организме

Нейромедиаторы Классические -Биогенные амины - - ГАМК, глицин - - Ацетилхолин - - АТФ дофамин, серотонин, адреналин, гистамин, октопамин

МЕТОДЫ нейрохимии для ИДЕНТИФИКАЦИИ НЕЙРОМЕДИАТОРОВ • 1. Выявление самого медиатора методами гистохимии (гистохимич. р-ции) или с помощью антител к коньюгированной форме медиатора. Так проводят картирование распределения медиатора в мозге. Например, метод Фалька для биогенных аминов • 2. Использование меченых антител или нуклеотидных зондов (antisence – nucleotides) ( блокир-х специфич. м-РНК) для выявления специфич. ферментов, участвующих в синтезе или распаде медиатора (напр. , декарбоксилаза глутаминовой к-ты – ДКГ – синтезируется и локализована только в тормозных ГАМК-ергич. нейронах! Антитела к ДКГ обнаружили места распределения ГАМК-ергич. нейронов. • • • 3. Использование лигандов или антител к рецепторам медиаторов. (Для ГАМК, 5 -НТ, ДА и нейропептидов можно выработать антитела). • 4. Обнаружение мест специфического захвата радиоактивного медиатора. Антитела к специфическим белкам- транспортерам медиаторов. 5. Методы нокаутирования генов, кодирующих нейроспецифические белки

БИОГЕННЫЕ АМИНЫ Дофамин эргическая система CH 3 СН 2 -СH-NH 2 НЕЙРОХИМИЯ Спецкурс для студентов-физиологов

Дофамин - дезоксифенилаланин 1. Распределение ДА в мозгу 2. Биосинтез и деграция ДА в нервной системе 3. Рецепторы к дофамину 4. Роль ДА в нервной системе

Дофаминергические пути в ЦНС Общая закономерность для всех биогенных аминов: Nigrostriatal pathway Substantia Nigra to Striatum. Небольшое число нейронов в мозгу с сильно разветвленными проекциями Тубероинфундибулярный путь Ядро покрышки От вентр. тегментальной зоны – 1)к лимбич. структурам (Nucleus Accumbens, Amygdala & Hippocampus, 2) к префрональной коре. От аркуатного ядра – к Гипоталамусу и гипофизу.

Основные дофаминергические пути мозга • - мезокортикальный путь • - мезолимбический путь • - нигростриарный путь (экстрапирамидная система) От вентральной тегментальной зоны – к коре и лимбич. структурам От черной субстанции – к полосатому телу • - тубероинфундибулярный путь От аркуатного ядра гипоталамуса – (лимбическая система — гипоталамус— гипофиз) –далее - в гипофиз

Синтез и деградация дофамина 1 -(2, 3 -Диоксифенил)-этиламин, или окситирамин. Дофамин мозга синтезируется из незаменимой аминокислоты - фенилаланина

Этапы синтеза дофамина OH OH Пиро-катехин (ди гидрокси бензол) CH 2 -CH NH 2 СOOH гидр Фенилаланин – окси +OH лаза незаменимая ам. к-та, поступает с пищей NH 2 НО НО тирозин (Моно-гидрокси-фенилаланин) + он CH 2 -CH 2 НО DOPA-декарбоксилаза HO дофамин CH 2 -CH NH 2 СOOH НО Тирозин-β-гидроксилаза CH 2 -CH NH 2 СOOH L ДОФА Проходит через гематоэнцефалич. барьер!!

СИНТЕЗ дофамина из фенилаланина и тирозина фенилаланин адреналин (гидроксифенилаланин) СН 3 Ключевой фермент синтеза OH Альфа-метил-р- тирозин –блокатор синтеза КОМТкарбоксиметилтрансфераза декарбоксилирование гидрокислирование

Варикозные расширения дофаминергического нейрона фенилаланин тирозин L-ДОФА Синтез и деградация дофамина происходит внутринейронально, в варикозных расширениях аксонов, выделяющих дофамин путем экзоцитоза из синаптических везикул на постсинаптические клетки Источником синтеза является незаменимая аминокислота фенилаланин, превращающаяся в тирозин

Дофаминергические нервные варикозы(терминали) Синтез дофамина фенилаланин Деградация дофамина МАО В на митохондрии Леводопа Тирозин гидролаза HVA дофамин Катехол-о-метилтрансфераза DА DА DA-транспорт DА ская метокситирамин ДОФАМИН после экзоцитоза е птич ина Диффузия в межклеточное торы к остс мбрана пространство Рецеп П ину ме дофам Обратный транспорт в варикозу Рецеп то дофа ры к мину Действие на пресинаптич. ауторецепторы Диффузия в межклеточное пространство постсинапс постсинаптические рецепторы к дофамину Внесинаптические DAрецепторы

Пути метаболизации и деградации дофамина в нервных терминалях Метилирование Дезаминирование + CH 3 На митохондриях В аксоплазме 3, 4 - гидроксифенилуксусная к-та – ДОФУК- МАО-B Дезаминирование Обладает широкой субстратной специфичностью КОМТ Метилирование метилирование Гомованиловая кислота Основной продукт метаболизма ДА у приматов

ДЕГРАДАЦИЯ ДОФАМИНА Два пути превращений дофамина Участвуют два фермента (МАО В и КОМТ) в разной последовательности 1 На митохондрии 2 2 1 В аксоплазме В норме - нет окисленных форм!!

Моно-Амин-Оксидазы (МАО) А-типа и В-типа Два изоэнзима (флавопротеины) , локализованы на наружной стороне мембраны митохондрии в комплексе с липидами, кофактор ФАД А –тип В-тип Субстратом является: - Серотонин Субстратом является: -Норадреналин Дофамин -Дофамин Другие биоамины Фенилэтиламин - тирамин ИНГИБИТОРЫ: Изатин, трибулин ДЕПРЕНИЛ Пиразидол (селегенил) (синтетич. антидепрессант) В мозге МАО в основном (до 80%) локализована на внешней мембране митохондрий, частичн фермент содержится также в везикулах, в области постсинаптических мембран и в глиальны клетках

Два типа транспортеров дофамина участвуют в метаболизме дофамина фенилаланин тирозин 1 Транспорт DA в аксоплазму из наружной среды Транспорт DA в везикулу 2

Молекула дофаминового транспортера 12 -ти доменный трансмембранный белок Осуществляет КО-ТРАНСПОРТ дофамина с ионами Na, Cl, К+ DA Cl Na Са кальмодулинкиназа Протеинкиназа С подавляет встраивание ДАТ Вид сверху 4 2 1 фосфорилируя, подавляет активность 5 8 6 7 КОКАИН – блокатор транспортера!

Вторично активный сопряженный транспорт дофамина 1 Ко-транспорт внутрь Na+/Cl-/DA за счет градиента конц-ий Na/K ионов, создаваемого Na/K насосом 2 Na+ DA Cl 3 Выход иона калия по градиенту концентрации через канал транспортера приводит к восстановлению исходной конформации молекулытранспортера К+ K+

Роль оборота молекул ДАТ в регуляции интенсивности выброса ДА Скорость транспорта ионов Na Na-каналом : 106 Ионов на 1 открытие канала( за ~1 мс). Скорость транспорта молекулы ДА ДА-транспортером : 1 молекула ДА в секунду ОТСЮДА – основная стратегия регуляции транспорта ДА : Регуляция скорости оборота молекул ДАТ на мембране нейрона и аксонов, т. е ПЛОТНОСТИ молекул ДАТ на мембранах

Метаболические превращения молекулы ДАТ Спонтанная рециклизация молекул ДАТ способствует интернализации Дефосфорилирование с пом. РР 1 – ускоряет эндоцитоз, интернализацию Б В норме происходит постоянная рециклизация молекул ДАТ с определенной скоростью Амфетамин Кокаин блокирует ДАТ Фосфорилирование с участием РКС – в сторону встраивания Рекрутирование с помощью PI 3 -киназы А

Диффузное высвобождение и объемное действия ДА в Секретирующий sub. nigra ДА-нейрон Концентрация и время Нейрондействия ДА на локусы Нейронмишень соседних нейроновмишень 2 мишеней ДА 1 (т. е. на параметры ВПСП) зависит от : ДА-R ДАТ ДА-R - распределения ДА-R - плотности ДА-R, - но и распределения и плотности молекул ДАТ! И в конечном счете ДАТ ДА-R - от соотношения ДАТ / DА-R

Последствия блокады реаптейка DA кокаином Метиловый эфир бензоилэкгоина КОКАИН-ДАТ Накопление DA в синаптической щели, Увеличение концентрации ДА Пролонгирование действия DA на DA-R

Различия в действии кокаина и амфетамина на ДАТ Оба- наркотики, усиливают дофаминергичекуаю активность мозга амфетамин Реверсия работы ДАТ Быстрое и кратковременное действие : 1 -2 часа Механизм: блокада ДАТ Двоякое действие амфетамина Блокада транспорта в везикулу и облегчение выброса

1. Производные дофамина СООН CH 3 CH 2 -CH-NH 2 2. CH 3 CH 2 -CH-NH CH 3 Амфетамин (Фенилалкиламин) CH 3 3. O CH 2 -CH-NH 2 эфедрин Эффекты от приема: Эйфория, яркие зрительные галлюцинации HC O экстази Потеря ориентации в пространстве Тяжелые психозы

Амфетаминовая наркомания CH 3 CH 2 -CH-NH 2 Амфетамин синтезирован в 30 -40 -х годах 20 -го столетия как Как производное дофамина В качестве - местного анестетика АМФЕТАМИН Легко проникает через ГЭБ, устойчив к МАО - лекарства против астмы (бронхолитик) -для усиления умственной и мышечной работоспособности при экстремальных условиях Середина 20 -го века - накоплены данные о формировании зависимости от препарата -данные о психических и неврологических расстройствах при повышении доз препарата

Механизм действия амфетаминов как психостимуляоров Амфетамины- адреномиметики непрямого действия - тормозят обратный захват ДА - усиливают выброс эндогенного дофамина из нервных окончаний - способны связываться с адренорецепторами

Закачка дофамина в везикулу – Н+-сопряженный транспорт Дофамин транспортируется в везикулу ПРОТИВ градиента концентрации Н+-зависимая АТФаза АТФ Н+ Н+ Н+ DA (0, 5 M) 5· 10 -1 М АДФ + Ф Протонный насос В аксоплазме – концентрация DА - 10 -5 М Н+Н+ Н+ -зависимая накачка дофамина в везикулу DA По градиенту Н+ Резерпин – блокатор накачки дофамина в везикулу

ДОФАМИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ С помощью - биохимических - фармакологических и - физиологических тестов установлена гетерогенность дофаминовых рецепторов. Выявлено 5 типов дофаминовых рецепторов

Строение дофаминового рецептора и DA-транспортера 7 -доменный рецепторный белок, сцепленный с G-белком 12 -доменная белковая молекула – транспортер DA

Дофаминовые рецепторы-(5 типов )все- метаботропные, сцеплены с Gбелками, сопряженными с аденилатциклазой М 72 -94 к. Да Структурно сходны Для Д 1 - и Д 5 - пока не найдено специфич. агонистов

Представительство дофаминовых рецепторов в головном мозгу Объемная трансмиссия DA ВНЕСИНАПТИЧЕСКИЕ DA -R ВНЕСИНАПТИЧЕСКИЕ эффекты DA

Классификация дофаминовых рецепторов D 1 D 5 D 2 S/D 2 L D 3 D 4 Число аминокислот (человек) 446 477 415/444 400 387 Хромосома 5 4 11 3 11 Пути действия ↑ ц. АМФ ↓ ц. АМФ ↑K+канала ↓Са++канала ↓ ц. АМФ ↑K+канала Локализация В ЦНС n. caudatus, n. accumbens, putamen, tub. olfactorius hippocampus, hypothalamus n. caudatus, n. accumbens, putamen, tub. olfactorius n. accumbens, hypothalamus, tub. olfactorius medulla, frontal cortex Striatum (мало!) Распределение м. РНК Плотность D 2 и D 1 -рецепторов в ЦНС заметно выше , чем остальных D 2 > D 1 >>> D 3 >> D 4 >>D 5(периферич. отделы нервной системы

ДАННЫЕ ИЗБИРАТЕЛЬНОГО НОКАУТА НОКАУТ DA-РЕЦЕПТОРОВ ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ проявления D 1 -R Подавленность ответов на агонисты D 1 -R, гиперлокомоция D 2 -R Симптоматика Паркинсонизма (тремор, нарушение походки и т. д. ) D 3 -R D 4 -R D 5 -R ГИПЕРАКТИВНОСТЬ Подавленная двигат. активность, гиперчувствительность к этанолу и психостимулянтам Редуцированный двигательный ответ на агонисты, заторможенность стартовых движений (гиполокомоция)

RN pre/post Вторичн. месс. - c. AMP Участие в … норме патологии D 2 ↓ pre post (↓ Са 2+, ↑К+) D 4 post ↓ D 1 post ↑ D 5 post ↑ D 3 * pre “внутреннее подкрепление”, ↑ двиг. активность ↑ (стереотипы) депрессия [↓], агрессия [↑], шизофрения ауторегуляция выхода DA и др. биоаминов * [↑, дезорганизация ЦНС], паркинсонизм [↓], др. дискинезии [↓] “внутренне подкрепление”, ↑ двиг. шизофрения ** активность ↑ восприятие нового ↑ двиг. активность ↑ (стереотипы) паркинсонизм [↓] др. дискинезии [↓] регуляция периферич. систем (в т. ч. эндокринных ----фиксация патологических паратироидных желез) влечений интегративные функции? ауторегуляция выхода DA “ Гиперкинезия шизофрения [дезориентация выхода DA]

Взаимодействие дофаминовых рецепторов на пре- и постсинаптическом уровне Микромолярная аффинность к DA D 2/ D 3 -R D 2 -D 3 Тормозные ДА- рецепторы Аутоингибирование секреции дофамина через D 2 -рецепторы Возбуждающие ДАрецепторы Микромолярная аффинность к DA с 10 мк. М - аффинностью к DA D 2 -R 1 D 1 -R гиперполяризация деполяризация

Перечень агонистов и антагонистов DA-R Ти АГОНИСТЫ Антагонисты Активаторы синтеза, ингибиторы деградации DA Ингибиторы обратного захвата DA Галоперидол Аминазин Мидантан (ремантадин) ССК-4 Депренил (ингибитор МАО-В) Кокаин Ми дантан п рецеп тора D 2 D 3 Апоморфин Бромкриптин Соматотропин D 4 D 1 Клозапин Фенолдопам D 5 амфетамин Клозапин спиперон

РОЛЬ дофаминовой системы мозга – союз трех функций: контроль движений, выброс гормонов и система положительного подкрепления (удовольствия) 1 - Инициация произвольных движений (восходящие и нисходящие пути) (патол. - Паркинсонизм) 2 - Контроль за выбросом рилизинг-гормонов, рецепция, память, эмоции 3 - подкрепление «правильных» действий (патол. – шизофрения) 2 1 3

Физиологическая роль дофамина и дофаминергических путей мозга • В экстрапирамидной системе дофамин - снимает моторную скованность, заторможенность • Медиатор участвующий в т. н. «системе награды» (положительного подкрепления). При получении чувства удовольствия в мозгу выделяется дофамин • В гипоталамусе и гипофизе - тормозный медиатор, тормозит выделение гормонов(пролактина, СТГ и др) • Гормон надпочечников • Играет роль в адаптации организма к стрессовым ситуациям, травмам, кровопотерям и др.

Дофаминергические пути и их роль в ЦНС Nigrostriatal pathway Substantia Nigra to Striatum. Моторный контроль. Гибель нейронов этого пути может привести к болeзни Паркинсона Мезолимбические и мезокортикальные пути: От вентр. тегментальной зоны –к Nucleus Accumbens, Amygdala & Hippocampus, and Prefrontal Cortex. - ПАМЯТЬ Память. Motivation and emotional response - Мотивации . Reward and desire (внутреннее Состояние вознаграждения подкрепление-вознаграждение) желания !! Addiction Пристрастие (зависимость) . Сan cause hallucinations and Галлюцинации schizophrenia if not functioning properly и Tubero- infundibular pathway: От аркуатного ядра – к Гипоталамусу и гипофизу. Гормональная регуляция. Материнское поведение (выкармливание). Беременность. Сенсорные процессы

Патологические состояния(болезни) связанные с дофаминергической системой мозга 1. Болезнь Паркинсона (двигательные расстройства) 2. Наркомания – (при приеме амфетаминов, экстази) 3. Шизофрения

Клинические проявления разрушения дофаминергических путей • Разрушение дофаминовых нейронов в области чёрной субстанции приводит к развитию характерных для болезни Паркинсона двигательных нарушений. В поздних стадиях болезни Паркинсона нередко присоединяется органический психоз с галлюцинаторно-параноидными проявлениями или хронический делирий (дезориентация во времени и месте, спутанность, галлюцинации, бред). • Разрушение дофаминовых нейронов в области в ventral tegmental area (en: VTA), то есть разрушение «дофаминового пути удовольствия» (dopamine pleasure pathway) ведущего к лимбической системе, приводит - к постепенному снижению мотивации, энергии больных, - к снижению способности испытывать положительные эмоции (ангедония) и в конечном счёте - к развитию хронической депрессии. • • • Разрушение дофаминовых нейронов ventral tegmental area, проецирующихся в лобные доли коры приводит к развитию интеллектуальных нарушений: снижению памяти, уменьшению интеллектуальной продуктивности, обучаемости и в конечном счёте - к картине органического слабоумия (деменция).

• Этиология • Пути к лечению

Болезнь Паркинсона была известна и ранее под названием «дрожательный паралич» , но подробно и полно её впервые описал в качестве самостоятельной нозологической единицы в 1817 году Джеймс Паркинсон в своей книге «Эссе о дрожательном параличе» . По имени первоописателя эта болезнь и была впоследствии названа болезнью Паркинсона

ДВИГАТЕЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ ПАТОЛОГИЯХ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Церебральные - Болезнь Альцгеймера - Церебральные параличи Белое вещество головного мозга - рассеянный склероз, центральные параличи Базальные ганглии - болезнь Гантингтона - болезнь Паркинсона Нарушения дофаминэрегических нейронов Мозжечок - атакси, интенционный тремор Высшие и низшие мотонейроны - амиотрофический латеральный склероз -спинальный шок (при разрывах спинного мозга) - множественный склероз(спинальная форма) Периферические нервы -диффузные полинейропатии -болезнь Шарко-Мари -Тута Первичномышечные миопатии Болезни моторных синапсов: - myastenia gravi - синдром Ламберта-Итона - ботулизм -миодистрофии -миотонии -миозиты

Симптомы болезни • Болезнь обычно начинается с малых признаков двигательных нарушений: • с мелкого тремора, напоминающего катание пилюль, гипертонуса мышц, брадикинезии (замедленные, затруднённые движения) и • гипокинезии (уменьшение двигательной активности), • появления гнусавости и смазанности речи, скованности и неловкости в движениях, • изменения походки (шаркающая, мелкие шажки), • изменения почерка (мелкий дрожащий почерк). На поздних стадиях – расстройства психики, деменции.

80% всего дофамина мозга 3 2 Гибель дофаминергич. нейронов - 1 только в черной субстанции! гипофиз

Нейробиохимические изменения в дофаминергической системе нигростриального пути при болезни Паркинсона. ядро Черная субст. 17 Хвостатое ядро 10 Скорлупа 4 Черная субст. 2 Скорлупа 10 Черная субст. 48 Скорлупа Уровень дофамина и метаболитов % от нормы 29 Черная субст. 46 Хвостатое ядро 60 Скорлупа 16 Декарбоксилаза ароматических аминокислот Черная субст. 9 Скорлупа 4 КОМТ (катехол-О-метилтрансфераза) Черная субст. 82 Хвостатое ядро 70 Скорлупа 78 МАО-В (моноаминоксидаза В) Черная субст. 125 Пресинаптический захват дофамина Хвостатое ядро 32 Скорлупа 16 Концентрация дофамина и метаболитов: Дофамин снижен!! DOPAC HVA Уровень МАО В повышен!! Активность связанных с дофамином ферментов: Тирозин гидроксилаза

Центральные пути двигательной коррекции с участием ДА КОРА таламус неостриатум ДА бледный шар субталамическое ядро черная субстанция Схема организации функциональной петли от коры через базальные ганглии и снова к коре. От черной субстанции в неостриатум дофаминэргические пути ведут

ТЕРАПИЯ ПАРКИНСОНИЗМА Внутристриальные холинергические нейроны – модуляторы дофаминергической петли Центральные холиноблокаторы Холиноблокаторы центрального действия - циклодол, норакин, беллазон. Отличительным свойством центральных холиноблокаторов является то, что они в большей степени воздействуют на тремор, чем на акинезию или гипертонус мышц.

Основной метод лечения болезни Паркинсона и паркнисонизма, обосновываемый патогенезом заболевания 1) УСИЛИТЬ СИНТЕЗ ДА - Препараты левовращающего изомера диоксифенилаланина L-ДОФА, предшественника дофамина. леводопа от англ. levodopa. В растении Mucuna pruriens содержатся терапевтические концентрации L-ДОФА. - карбидопа, бенсеразид ( в составе комбинир. препаратов в сочетании с леводопой). Например, синемет и наком содержат леводопу и карбидопу, а в состав мадопара помимо леводопы добавлен бенсеразид. К Р О М Е Т О Г О 2) Ингибиторы разрушения DА, Ингибиторы МАО B - селегинил 3) Блокада обратного захвата DA МИДАНТАН, сибутрамин 4) Агонисты дофаминовых D 2 -рецепторов Агонисты D 2 рецепторов — группа препаратов, стимулирующих D 2 дофаминовые рецепторы. Бромокриптин, перголид, прамипексол, ропинирол, каберголин, апоморфин и лизурид.

Селективные ингибиторы моноаминоксидазы типа B - селегилин (депренил) Селегилин – психостимулятор! ДЕПРЕНИЛ селегилин CH 3 СH 2 -C-N-CH 2 - C CH H Блокатор МАО – В типа

Midantan SIBUTRAMIN Мидантан M СИБУТРАМИН

Терапия Паркинсонизма Не только усиление дофаминергических влияний в стриатуме ! + Подавление м. ХР и холинергиче ской активности ПЛЮС Ингибиторы обратного нейронального захвата дофамина - Мидантан. Сибутрамин Иногда - трициклические антидепрессанты, (при наличии сопутствующей депрессии ). Ингибиторы МАО В Агонисты D 2 -R • Центральные холиноблокаторы Холиноблокаторы центрального действия - циклодол, норакин, беллазон. Отличительным свойством центральных холиноблокаторов является то, что они в большей степени воздействуют на тремор, чем на акинезию или гипертонус мышц. – компенсаторная роль усиления глутаматергической передачи, но лишь на ранних стадиях заболевания, тк при дальнейшем развитии болезни проявляется нейротоксический эффект глутамата, что только ускорит протекание дегенеративных процессов. Глутаматергический контроль дофаминергической передачи может происходить и на пресинаптическом, и на постсинаптическом уровнях

Новые подходы к лечению болезни Паркинсона: Преклиническая диагностика нейродегенеративных заболеваний , в том числе болезни Паркинсона – -выявление в крови, ликворе специфических маркеров начальной, доклинической стадии дегенерации дофаминергических нейронов – гормонов гипофиза, активности ДАТ + превентивная терапия (ростовые факторы) (исследования акад. М. Угрюмова )

Шизофрения как результат разбаланса дофаминэргической регуляции в ЦНС

Изменения при шизофрении Доказательства участия дофамина: Биохимические показатели мозга (повышение дофамина, патологическое усиление катехоламинэргич. системы, уменьшение активности МАО) Фармакология : увеличение числа минорного пула D 4 рецепторов в стриатуме Нейрофизиология – введение в мозг предшественника дофамина может имитировать шизофренические состояния В Ы В О Д: В основе шизофрении – нарушение медиаторных систем, в первую очередь – дофаминергической и катехоламин-эргической: Активация минорных путей метаболизма катехоламинов – превращение по хиноидному пути

Хиноидный путь окисления катехоламинов НN-СН 3 НО CH 2 - CH 2 -2 H НО CH 2 - CH 2 О Окисление!!! Де- гидроадреналин НО (адреналин-хинон) адреналин -2 Н Индолизация OH HО О +2 H HО Адренолютин (Снимает чувство страха) О СН 3 Адренохром - вещество «страха»

При шизофрении увеличивается (по сравнению с контролем) Усиление! ослабление дофаминэргич. син. передача между нейронами от substantia nigra к скорлупе (putamen) хвостатого ядра (neostriatum). В то же время в других дофаминэргич. путях – к мезолимбич. переднему мозгу и к туберо –инфундибулярной системе дофаминовая передача ослабляется ! «Дофаминовая» версия происхождения шизофрении предполагает, что в основе нарушений мозга увеличение уровня дофаминовых рецепторов в дорзальном и/или вентральном стриатуме (D 4 -R!!!).

ПРИ ШИЗОФРЕНИИ Не только резко усиливается дофамин- катехоламин-эргическая система При шизофрении изменяются: + - Серотонинэргическая система – 5 НТ-2 А-R , а 5 HT 1 A-R Глутаматэргическая система – подавляется! + Содержание нейропептидов -ингибиторов дофаминэргической передачи – - холецистокинина 8, соматостатина – СНИЖАЕТСЯ