Основы классической генетики и введение в генеалогический анализ

Основы классической генетики и введение в генеалогический анализ

Мифологические представления о врожденных пороках развития

Пример аутосомнодоминантного наследования: «Габсбургская губа» A. Император Максимилиан II (1459 -1519) B. Император Карл V (внук A) (1500 -1558) C. Эрцгерцог Карл Тешенский (1771 -1847) D. Эрцгерцог Альбрехт (сын C) (1817 -1895)

Дик Кет Автопортрет (1939) Врожденный порок сердца (тетрада Фалло), декстрокардия

Рой Калн (1989). Мальчик после пересадки печени. Болезнь Вильсона-Коновалова

Основоположник современной генетики Грегор Мендель

Фундаментальные законы наследственности Принципы экспериментов Менделя • Изучение простых признаков с альтернативным проявлением • Использование «чистых» линий родительских растений • Количественный подсчет гибридов в потомстве (статистический подход)

Интерпретация морщинистые круглые желтые × AA зеленые aa Гаметы A A a Aa Круглые (доминантные) Желтые (доминантные) a Aa Гаметы A a A AA aa Aa круглые морщинистые зеленые желтые a Aa AA, аа – гомозиготы A, a – аллели Aa - гетерозиготы

Символы, используемые в родословных Отец Мать Кровно-родственный брак Дочь Сын Беременность Пол неизвестен Аборт Пробанд Больные Умершие (насильственная смерть) Носители гена (гетерозиготы) Близнецы

Аутосомно-доминантное наследование I. 1 2 II. 2 1 3 4 5 6 7 III. 1 1. 2. 3. 4. 5. 6. 2 3 4 У каждого больного, как правило, поражен один из родителей; родителей В браке больного партнера со здоровым в среднем половина детей больна, а другая половина – здорова; У здоровых детей больного родителя собственные потомки здоровы; Лица мужского и женского пола больны одинаково часто; Заболевание проявляется в каждом поколении (вертикальные цепочки) цепочки Гетерозиготные индивиды (Аа) поражены

Аутосомно-рецессивное наследование I. 1 2 3 4 II. III. 1. 2. 3. 4. 5. 1 2 3 4 5 6 Родители больного, как правило, здоровы (носители гена) и гена чаще обычного бывают кровными родственниками. В таких родственниками браках в среднем ¼ детей больны и ¾ здоровы Лица мужского и женского пола больны одинаково часто Заболевание чаще всего проявляется в одном поколении семьи (горизонтальные цепочки) цепочки Гетерозиготные индивиды (Аа) здоровы В неродственных браках больных партнеров со здоровыми все дети, как правило, здоровы

Наследование, сцепленное с X-хромосомой (рецессивные гены) I. 1 2 II. 2 1 3 4 6 5 III. 1 1. 2. 3. 4. 2 3 4 5 6 7 8 Практически все больные мужского пола Заболевание чаще всего наследуется от здоровой матери гетерозиготной носительницы патологического гена Больные отцы никогда не передают заболевание своим сыновьям, но все их дочери являются носительницами гена сыновьям Женщины носительницы передают заболевание в среднем половине своих сыновей; все их дочери здоровы, но половина из них являются носительницами гена

Наследование, сцепленное с X-хромосомой (доминантные гены) I. 1 II. 1 2 4 3 2 III. 2 1 4 3 5 6 7 8 IV. 1 1. 2. 3. 2 3 4 5 6 Заболеванием страдают лица мужского и женского пола Больные женщины в среднем передают заболевание половине своих детей независимо от их пола Больные отцы никогда не передают заболевание своим сыновьям, но обязательно передают его всем дочерям

Примеры простейших задач по расчетам вероятности (риска) передачи наследственных заболеваний в семьях

Родословная с полидакитилией I. 1 Расчет риска 2 Мать II. 1 2 3 4 5 А а Отец III. 1 2 3 4 5 ? а Аа аа Риск равен 50% Определение генотипов консультирующихся a) III-1 здоров, поэтому его генотип аа b) III-2 больна и ее генотип Аа, поскольку она получила мутантный ген А от своего отца, а нормальный ген а от своей здоровой матери, генотип которой аа

Родословная с ахондроплазией Расчет риска I. 1 2 3 4 Мать II. 1 2 3 4 5 6 Вероятность образования аномальных зигот 75% ? Риск заболевания для жизнеспособного потомства 2/3 или примерно 67% Отец А а А АА Аа аа Определение генотипов консультирующихся • II-3 и II-4 имеют генотип Aa, поскольку каждый из них получил один мутантный ген от больного родителя и один нормальный ген от здорового родителя

Ещё одна родословная с ахондроплазией I. 1 2 3 4 II. 1 2 3 4 5 6 III. Риск заболевания для сибсов приближается к нулю Риск заболевания для детей больного 50% (в браке со здоровым партнером) ? Определение генотипов консультирующихся • II-3 и II-4 имеют генотип aа, поскольку они оба здоровы • Генотип больного ребенка Аа. Причина заболевания заключается в новой мутации (если исключено внебрачное зачатие

Родословная с фенилкетонурией Расчет риска I. 1 2 3 4 Мать II. 1 2 3 4 5 6 III. ? Риск заболевания для сибсов больного ребенка равен 25% Отец А а А АА Аа аа Определение генотипов консультирующихся • Генотип больного ребенка аа. Он унаследовал по одному мутантному гену от каждого из родителей • II-3 и II-4 имеют генотип Аа, т. е. они оба являются здоровыми носителями. Новая мутация практически исключена

Родословная с фенилкетонурией Расчет риска I. 1 2 3 4 Мать II. 1 2 3 4 5 6 III. ? Риск по-прежнему равен 25% «У монеты нет памяти!» Отец А а А АА Аа аа Определение генотипов консультирующихся • Генотип больного ребенка аа. Он унаследовал по одному мутантному гену от каждого из родителей • II-3 и II-4 имеют генотип Аа, т. е. они оба являются здоровыми носителями. Новая мутация практически исключена

Родословная с наследственной глухотой I. 1 3 2 4 Мать II. 1 2 Расчет риска 3 ? 4 5 Риск заболевания для детей больной женщины в данном браке равен 50% Отец а а А Аа Аа а аа аа Определение генотипов консультирующихся • Генотип II-3 (больная женщина) аа. • Генотип II-4 Аа, т. к. от своего больного отца он получил мутантный ген А, а от здоровой матери унаследовал нормальный аллель а

Еще одна родословная с глухотой I. 1 2 3 4 II. 1 III. 2 3 1 4 5 Риск 100% ? 6 2 7 8 9 10 Риск близок к нулю ? Определение генотипов консультирующихся • Генотипы больных супругов II-3 и II-4 аа, т. к. у них родился ребенок с тем же заболеванием • Генотип II-6 (родного брата II-4) также аа • Генотип II-7 (жены II-6) и II-9, по-видимому, bb, т. е. они гомозиготны по другой форме глухоты. Здоровый ребенок III-2 в этом случае является двойной гетерозиготой Aa. Bb

Родословная с мышечной дистрофией Дюшенна I. 1 2 II. 1 2 3 Риск для сыновей 50% ? Риск для первого сына 25% Определение генотипов консультирующихся • • Генотип I-2 Xx (носительница мутантного гена), поскольку она родила двух больных сыновей Генотип II-3 (ее дочери) невозможно определить однозначно, если только у нее не появится собственный больной сын. Вероятность носительства Xx для нее равна ½, как и вероятность нормального гомозиготного генотипа XX

Родословная с гемофилией I. 1 2 Расчет риска Мать II. 1 2 3 1 ? Отец III. IV. X x x Xx xx Y XY x. Y В данном браке риск заболевания для детей составляет 50% независимо от пола Определение генотипов консультирующихся • • Все больные (III-1, III-2 и IV-1) - гемизиготы x. Y Все женщины в данной родословной – гетерозиготные носительницы гена гемофилии Xx