Основы канцерогенеза Проф Д Е Мацко ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Основы канцерогенеза Проф. Д. Е. Мацко

ОПРЕДЕЛЕНИЯ Канцерогенез – многостадийный процесс развития опухоли, для реализации которого необходимо несколько последовательных событий. Канцерогенез – многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушениям регуляции клеточного цикла, апоптоза, морфогенетических реакций и дифференцировки клеток.

СТАДИИ КАНЦЕРОГЕНЕЗА 1. Инициация – клетка претерпевает необратимые изменения, которых, однако, недостаточно для превращения в опухолевую; 2. Промоция – превращение инициированной клетки в опухолевую; 3. Прогрессия – клетка приобретает способность к инвазии и метастазированию

НЕОБХОДИМЫЕ УСЛОВИЯ 1. Активация онкогенов 2. Инактивация генов-супрессоров Дисфункция кодируемых онкогенами и супрессорами белков приводит к нарушению регуляции сигнальных путей, контролирующих клеточный цикл, апоптоз и дифференцировку клетки. Вероятность возникновения в одной клетке нескольких генетических изменений резко повышается при нарушении работы систем, контролирующих целостность генома. Поэтому мутации, ведущие к генетической нестабильности, также являются неотъемлимым этапом опухолевой прогрессии.

МЕХАНИЗМ Доброкачественная опухоль может развиться в результате изменений в одном-двух генах соматической клетки. Для развития злокачественной опухоли в клетке должны произойти как минимум четырепять генетических события.

ЭТИОЛОГИЯ 1. Курение 2. Неправильное питание 3. Инфекция 4. Профессиональные факторы 5. Ионизирующая радиация 6. Ультрафиолетовое излучение 7. Потребление алкоголя 8. Загрязнение атмосферного воздуха 30 -35 % 35 -40 % 10 -15 % 4 -5 % 2 -3 % 1 -2 % Весьма важна индивидуальная чувствительность к канцерогенам, в том числе – передающаяся по наследству

Молекулярный патогенез рака легкого

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ 1. Рак легкого 2. Рак желудка 3. Рак молочной железы 4. Рак толстой кишки 5. Рак печени 6. Рак простаты 7. Рак шейки матки 8. Рак пищевода 9. Лимфомы 10. Рак мочевого пузыря 11. Лейкозы 12. Рак поджелудочной железы 13. Рак яичника 14. Рак тела матки 15. Рак гортани 16. Меланома

ДОКАЗАННЫЕ КАНЦЕРОГЕННЫЕ СМЕСИ 1. Алкогольные напитки 2. Курение 3. Бетель 4. Продукты сгорания угля 5. Деготь, сажа 6. Минеральные масла 7. Соленая рыба 8. Древесная пыль 9. Препараты, содержащие фенацитин

НЕКОТОРЫЕ ДОКАЗАННЫЕ КАНЦЕРОГЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА 1. Асбест 2. Бензидин 3. Бензин 4. Бериллий 5. Горчичный газ 6. Кадмий 7. Кремний 8. Мышьяк 9. Никель 10. Радон 11. Серная кислота 12. Тальк 13. Хром

НЕКОТОРЫЕ ДОКАЗАННЫЕ КАНЦЕРОГЕННЫЕ ПРОИЗВОДСТВА 1. Алюминиевая промышленность 2. Газификация и коксование угля 3. Литейная промышленность 4. Обувная промышленность 5. Мебельная промышленность 6. Резиновая промышленность 7. Производство изопропилового спирта

ИНФЕКЦИОННЫЕ ФАКТОРЫ 1. Вирус гепатита В (гепатоцеллюлярный рак) 2. Вирус гепатита С (гепатоцеллюлярный рак) 3. Вирус папилломы человека (кондиломы и папилломы дыхательных путей и половых органов, других слизистых оболочек, рак шейки матки) 4. Вирус Эпштейна-Барр (инфекционный мононуклеоз, лимфома Беркитта, рак носоглотки, Lgr, рак желудка) 5. Вирус Т-клеточного лейкоза взрослых 6. Вирус иммунодефицита взрослых (Саркома Капоши, лимфомы) 7. Helicobacter Pylory (рак желудка) 8. Schistosoma haemotobium (рак мочевого пузыря) 9. Opistorchis vivverini (холангиоцеллюлярный рак)

НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ 1. Ретинобластома 2. Опухоль Вилмса 3. Семейный аденоматозный полипоз толстой кишки 4. Синдром Линча (множественные аденокарциномы) 5. Синдром Ли-Фраумени (ранний рак молочной железы и “детские” опухоли – мягкотканые саркомы, лейкозы, опухоли мозга, надпочечников)

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТКАХ Протоонкогены – нормальные клеточные гены, участвующие в основных процессах жизнедеятельности клетки регуляции роста, клеточного цикла, передаче сигналов и т. д. При их структурных нарушениях или повышении уровня экспрессии нарушается контроль клеточного роста и дифференцировки, что приводит к трансформации клетки. Такие активированные протоонкогены называют онкогенами. Гены-супрессоры – гены, кодирующие белки, осуществляющие контроль за пролиферацией клеток. При их повреждении контроль исчезает. Гены-модуляторы – гены, способствующие распространению опухоли в организме, но не отвечающие за собственно злокачественную трансформацию клетки.

МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ ПРОТООНКОГЕНОВ Мутации в первичной структуре протоонкогена, что приводит к продукции клеткой измененного белка; Амплификация протоонкогена (увеличение числа копий гена – до 200 при нейробластоме - в ДНК клетки), что ведет к повышенной продукции нормального белка Перестройка генома, транслокация (хромосом) клетки, затрагивающая структуру протоонкогена, что приводит к повышенной продукции белка

КЛАССИФИКАЦИЯ ОНКОГЕНОВ Класс 1 Класс 2 Класс 3 Класс 4 Класс 5 Класс 6 Класс 7 Класс 8 Класс 9 Факторы роста (PDGF) Тирозинкиназы (рецепторные – EGFR, нерецепторные – SRS) Некиназные рецепторы (MAS, MPL) G-белки, ассоциированные с мембраной ( GSP) Белки, связывающие комплексы Rho/Rae ( BSR) Цитоплазматические сериновые киназы ( MOS) Цитоплазматические регуляторы (bcl-1) Факторы транскрипции (MYC, MYB) Негативный регулятор апоптоза (bcl-2)dku

НЕКОТОРЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СУПРЕССОРЫ Rb 13 q 14 P 53 17 p 13 Е-кадхерин 16 q 24 WT 1 PTEN 11 p 13 10 q 23. 3 NF-1 NF-2 BRCA 1 17 q 11. 2 22 q 11. 1 17 q 21 ретинобластома, многие спорадические опухоли синдром Ли-Фраумени, спорадические опухоли наследственный рак желудка, спорадические опухоли нефробластома (опухоль Вилмса) болезнь Коудена (множественные гамартомы), спорадические опухоли нейрофиброматоз I типа нейрофиброматоз II типа рак молочной железы и яичников

Сигнальные каскады в опухолях легких

ОБЩАЯ СХЕМА КАНЦЕРОГЕНЕЗА 1. Нормальное клеточное деление протоонкогены стимулирование Индукция системы передачи сигналов Рост и пролиферация клеток 2. Трансформация, вызванная онкогенами протоонкогены активизация Нарушения системы передачи сигналов Усиленный рост и пролиферация клеток Злокачественная трансформация 3. Трансформация, вызванная генамисупрессорами протоонкогены Рост и пролиферация клеток Повреждение (утрата) гена-супрессора Нарушения системы передачи сигналов Усиленный рост и пролиферация клеток Злокачественная трансформация

ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАКА Рак – это генетическое заболевание (болезнь генома клетки), вызванное изменениями в протоонкогенах (или генахсупрессорах), выражаемым на молекулярном уровне нарушением системы передачи сигналов в клетке. В основе различных онкологических заболеваний лежат сходные молекулярные процессы, т. е. вовлечены родственные группы генов и белков. Среди потенциальных онкогенов имеется ограниченное число ключевых генов, аномалии в которых должны встречаться в большинстве неоплазий.

ИММУНОДИАГНОСТИКА Белок Бен-Джонса (миеломный Ig) плазмоцитома, B-клеточный лейкоз АФП герминогенные опухоли, рак печени РЭА колоректальный рак СА-125 рак яичников PSA рак простаты Хорионический гонадотропин герминогенные опухоли CD-антигены опухоли кроветворной ткани

ТЕРАПИЯ 1. Иммунотерапия 2. Генная терапия 3. Химиотерапия 4. Биотерапия 5. Лучевая терапия 6. Таргетная терапия

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Герцептест Her 2/neu 1+

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Герцептест Her 2/neu 3+

СТРОМАЛЬНАЯ ОПУХОЛЬ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА Злокачественная веретеноклеточная опухоль желудка

СТРОМАЛЬНАЯ ОПУХОЛЬ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА Структура рецептора C-KIT

СТРОМАЛЬНАЯ ОПУХОЛЬ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА экспрессия c-kit - CD 117

Механизм действия гливека Imatinib c-Kit Receptor Pre-imatinib Signal Transduction Pathways Activated ATP binds to kinase portion of receptor Cell membrane Blocks ATP binding Signal Transduction Pathways Inhibited Nucleus

СТРОМАЛЬНАЯ ОПУХОЛЬ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА Полимеразная цепная реакция

СТРОМАЛЬНАЯ ОПУХОЛЬ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПЭТ- томограмма Multiple liver and upper abdominal 18 FDG-accumulating metastases Joensuu et al. N Engl J Med. 2001; 344: 1052 -1056. A marked decrease in 18 FDG uptake 4 weeks after starting imatinib

Благодарю за внимание!