Основы иммунофармакологии асс кафедры нормальной физиологии В Ю

Основы иммунофармакологии асс. кафедры нормальной физиологии В. Ю. Дружинин

› Никто не обнимет необъятного! › Плюнь тому в глаза, кто скажет, что можно обнять необъятное! › Опять скажу: никто не обнимет необъятного! «Плоды раздумья» , 1854 г.

Основы иммунофармакологии Иммуносупрессивные агенты • Глюкокортикоиды • Ингибиторы кальциневрина • Ингибиторы m. TOR • Цитотоксические агенты • Иммуносупрессивные АТ • Моноклональные АТ Иммуномодулирующие агенты • Цитокины • Ингибиторы цитокинов

Основы иммуносупрессивной терапии › Глюкокортикоиды были первыми средствами с показанными лимфолитическими свойствами. › Эффекты опосредованы широко распространёнными ГКГ-рецепторами (GR). › Все эти рецепторы взаимодействуют с промоторами определённых генов и регулируют транскрипцию геновмишеней.

Глюкокортикоиды › В отсутствие гормона-лиганда GR находятся в цитоплазме в комплексе с белками теплого шока (HSP). Наиболее важный из них – hsp 90. › Свободный гормон из плазмы и интерстициальной жидкости входит в клетку и связывается с рецептором, вызывая в нём изменение структуры, что приводит к отщеплению от hsp 90.

› Лиганд-рецепторный комплекс далее активно транспортируется в ядро, где взаимодействует с ДНК и ядерными белками. Как гомодимер он присоединяется к ГКГ-рецепторным элементам (GREs) в промоторе определённых генов. › Cвязанный с лигандом рецептор также формирует комплексы, изменяющие функцию определённых факторов транскрипции, таких как AP 1 и NF-κB. › Эти факторы транскрипции оказывают широкое влияние на факторы роста, провоспалительные цитокины, и опосредуют антиростовое действие, противовоспалительное и иммуносупрессивное

› ГКГ уменьшают размеры лимфоидных образований и содержание лимфоцитов в ЛУ и селезёнке. › Не оказывают токсического действия на клетки миелоидного и эритроидного ростков в костном мозге. › ГКГ тормозят функции тканевых макрофагов и других АПК. Способность АПК отвечать на АГ и митогены снижается. Снижается способность к фагоцитозу и выработке ФНОа, ИЛ-1, ТАП, ИЛ-12, ИНФγ (важных стимуляторов активности Т 1 -хелперов).

Ингибиторы кальциневрина › Кальциневрин – цитоплазматическая фосфатаза, необходимую для активации фактора транскрипции Т-клеток. Этот фактор транскрипции, NF-AT, вовлечён в синтез активированными Т-клетками ИЛ-2. › ИЛ-2 вызывает пролиферацию Т-клеток, активацию Тх1, НК. › Представители – циклоспорин А, такролимус.

Циклоспорин А (Sandimmune) › Пептидный антибиотик, который действует на ранней стадии дифференцировки Т-клеток, вызванной контактом рецептора с АГ. › Циклоспорин связывается с циклофилином, одним из внутриклеточных белков. › Циклоспорин и циклофилин образуют комплекс, который тормозит кальциневрин. › Циклоспорин ингибирует транскрипцию гена ИЛ-2, ИЛ-3, ИФНγ и других факторов, продуцируемых антиген-стимулированными Т-клетками.

Такролимус (Prograf) › Макролидный антибиотик, выделяемый Streptomyces tsukubaensis, и обладающий иммуносупрессивным действием. › Механизм действия схож с циклоспорином А. Такролимус + FK-связывающий белок → ингибируют кальциневрин. › В 10 -100 раз сильнее, чем циклоспорин, используется при трансплантации солидных органов.

Ингибиторы m. TOR (мишень рапамицина у млекопитающих). › m. TOR – ключевой компонент сложного внутриклеточного сигнального пути, вовлеченного в такие клеточные процессы, как рост клеток, пролиферация, ангиогенез и т. д. › Блокада m. TOR может приводить к торможению ИЛзависимого размножения Т-ЛМФ. › Сигнальные пути, связанные с m. TOR, активная область исследований иммунотерапии и противоопухолевой терапии.

Сиролимус (Rapamune) › Сиролимус – макролидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces hygroscopicus и структурно-подобный такролимусу. › Сиролимус связывается с циркулирующим иммунофилином, называемом FK 506 связывающим протеином 12, образуя активный комплекс, который ингибирует киназную активность m. TOR.

Cell. Cept, Myfortic › Микофенолата мофетил – полусинтетическое производное микофеноловой кислоты, полученной из Penicillum glaucus. › Тормозит Т- и В-клеточный ответ, тормозя синтез пуринов de novo.

Производные талидомида (IMi. Ds) (Thalomid) › Активно используется как иммуномодулятор при более 40 различных заболеваниях. › Тормозит ФНОα, уменьшает фагоцитоз, увеличивает продукцию ИЛ-10, изменяет экспрессию молекул адгезии, усиливает клеточный иммунитет.

Цитотоксические агенты › Азатиоприн (Imuran) - антиметаболический препарат. Изменяет метаболизм пуринов в нуклеиновых кислотах, которые требуются для пролиферации волны лимфоидных клеток при антигенной стимуляции. Действует на пролиферирующие клетки. › Циклофосфамид – алкилирующий агент, одно из наиболее эффективных иммуносупрессивных средств. Он разрушает пролиферирующие клетки, но также способен к алкилированию ДНК и других молекул в покоящихся клетках.

Цитотоксические агенты › Лефлуномид (Arava) – пролекарство, предшественник ингибитора синтеза пиримидинов. › Гидроксихлорохин – антималярийный препарат с иммуносупрессивными свойствами. Подавляет внутриклеточный процессинг антигена и его связь с пептидами МНС 2, вследствие увеличения р. Н содержимого лизосом и эндосом.

Иммуносупрессивные антитела › Гетерологичный антилимфоцитарный глобулин (Atgam) и антитимоцитарный глобулин используются при трансплантации органов. › Обычно получаются путём иммунизации лошадей, овец, кроликов человеческими лимфоцитами. › ГАГ действует на малые, долгоживущие лимфоциты, которые циркулируют между кровью и лимфой. › При длительном использовании исчезают лимфоциты и из лимфоидных фолликулов тимуса. В результате происходит снижение клеточного иммунитета, при сохранности гуморального.

Муромонаб-СД 3. › Моноклональное АТ против поверхностных белков Т-клеток используется при аутоиммунных заболеваниях и трансплантации органов. › Мышиное моноклональное антитело (MURo. MONAB-CD 3) действует непосредственно на СД 3 -молекулу на поверхности человеческих Т-клеток.

Внутривенный иммуноглобулин (ВИГ) › Поликлональный человеческий Ig (как правило Ig. G) готовится из плазмы тысяч здоровых доноров, и не имеет мишенью какой-либо специфический АГ. › Используется при широком спектре заболеваний: от дефицита ИГ до аутоиммунных заболеваний, от ВИЧинфекции до трансплантации ККМ. › Возможные механизмы действия ВИГ включают уменьшение Т-хелперных клеток, увеличение числа Трегуляторных клеток, уменьшение спонтанной выработки ИГ, блокада рецепторов Fc, увеличение катаболизма АТ.

Гипериммунные ИГ › Содержат высокий титр АТ против специфических вирусов или токсинов. Используются для лечения РС-вирусной инфекции, ЦМВ, гепатита В, бешенства, столбняка и т. д.

Моноклональные антитела. › 1) Антиопухолевые МАТ. › Алемтузумаб (Campath) – гуманизированный Ig. G, который связывается с CD 52 на нормальных и опухолевых В- и Тлимфоцитах, НК, моноцитах, макрофагах. Используется для лечения В-клеточного хронического лимфолейкоза. › › Бевацизумаб (Avastin) – гуманизированный Ig. G, связывается с фактором роста эндотелия сосудов и предотвращает его связывание с рецептором, особенно на эндотелиальных клетках. Нарушает ангиогенез в опухоли.

Противоопухолевые МАТ. › Цетуксимаб (Erbitux) – химерное моноклональное АТ против рецептора эпидермального фактора роста. Снижает киназную активность, активность металлопротеиназ, продукцию фактора роста, увеличивает апоптоз. › Офатумумаб (Arzerra) – человеческий Ig. G против одного из эпитопов CD 20. Используется у пациентов с хроническим лимфолейкозом, рефрактерным к алемтузумабу и флударабину. › Ритуксимаб (Rituxan, Mabtera) – химерное моноклональное АТ, которое связывается с CD 20. Используется для лечения неходжкинских лимфом и хронического лимфолейкоза.

Устали? Соберитесь! Осталось немного

Противовоспалительные и иммуносупрессивные МАТ › А) МАТ против ФНОα. Блокирование ФНОа от связывания с его рецепторами приводит к подавлению выделения воспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и молекул адгезии, вовлечённых в активацию лейкоцитов и их миграцию. Адалимумаб – Humira; Голимумаб – Simponi; Цертолизумаб – Cimzia; Инфликсимаб - Remicade;

Противовоспалительные и иммуносупрессивные МАТ › Б) Омализумаб (Xolair) – анти-Ig. E, для лечения астмы, рефрактерной к стероидам. АТ блокирует соединение Ig. E c Fcεрецепторами на базофилах и тучных клетках, что подавляет освобождение гистамина и лейкотриенов. › В) Тоцилизумаб (Actemra) – гуманизированный Ig. G, который связывается с рецепторами к ИЛ-6.

ИЛ-6 › Клетки продуценты многочислены: фибробласты, моноциты/макрофаги, лимфоциты, гепатоциты, кератиноциты, эндотелиальные, мезангиальные, кроветворные клетки, клетки трофобласта › К клеткам мишеням относятся соединительнотканные элементы, клетки крови, иммунной (В-лимфоциты) и нейроэндокринной систем, печени › Флагогенный цитокин (подобно ИЛ-1 и ФНОα), усиливает синтез белков острой фазы › Обладает противовирусным действием › Повышает созревание цитотоксических лимфоцитов и NKклеток. › Усиливает пролиферацию В-клеток.

Противовоспалительные и иммуносупрессивные МАТ › Г) Устекинумаб (Stelara) – человеческий Ig. G, который блокирует ИЛ-12 и ИЛ-23. Для лечения тяжёлого псориаза. › Д) Денозумаб (Prolia) – человеческий Ig. G, специфичный для человеческого рецептора активатора ядерного фактора каппа-блиганда. Тормозит созревание остеокластов. Для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе.

ИЛ-12 › Образуется макрофагами, ДК, В-лимфоцитами под влиянием стимуляции бактериальными продуктами › Служит посредником между врожденным и приобретённым иммунитетом, между макрофагами и лимфоцитами › Стимулирует дифференцировку Т-хелперов в направлении Th 1, с участием ИНФγ › Стимулирует активность и пролиферацию NK-клеток и дифференцировку цитотоксических Т-лимфоцитов (с участием ИНФγ) › Оказывает противоопухолевое действие › Способствует активации В 1 -клеток, повышая уровень аутоантител

Противовоспалительные и иммуносупрессивные МАТ › Е) Экулизумаб – человеческий Ig. G против С 5 фактора комплемента. Для лечения ПНГ. › Ж) Абциксимаб – химерное АТ к GPIIb/IIIaрецепторах на активированных тромбоцитах. При ИБС.

Иммуномодулирующая терапия. › Усиливает иммунный ответ у пациентов, обладающих частичным или полным иммунодефицитом. Используется при иммунодефицитных расстройствах, хронических инфекциях и злокачественных новообразованиях.

Интерфероны › ИНФ взаимодействуют с клеточными рецепторами, вызывая множество эффектов в зависимости от клеток и типа ИНФ. › ИНФ увеличивают экспрессию молекул МНС на поверхности клеток. Стимулируют активность Ткиллеров, НК, макрофагов. Ингибируют пролиферацию клеток.

Ингибиторы цитокинов › Антицитокиновые антитела, используются при септических состояниях, воспалительных заболеваниях. › Анакинра – антагонист рецептора ИЛ 1.

Респект за ваш этеншен! : -D