ОСНОВЫ ГЕНЕТИЧЕСКОГО КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ Основные задачи при медико-генетическом

ОСНОВЫ ГЕНЕТИЧЕСКОГО КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ

Основные задачи при медико-генетическом консультировании отдельной семьи 1. Установление точного диагноза 2. Определение типа наследования заболевания 3. Расчет величины риска повторения заболевания в семье 4. Объяснение смысла генетического прогноза обратившимся

Установление точного диагноза При установлении диагноза учитываются морфология и локализация поражений, данные лабораторных, гистологических, электронномикроскопических, молекулярно-генетических исследований, данные генеалогического анализа. Необходимо помнить, что некоторые наследственные заболевания обусловленные разными генами, могут протекать сходно и походить друг на друга. Они называются генокопиями, т. е. один ген копирует действие другого гена. Например, для ихтиоза, сцепленного с полом, проводят дифференциальный диагноз с ламеллярным ихтиозом, который имеет другую генетическую природу. С другой стороны, многие ненаследственные заболевания могут копировать заболевания наследственные. Например, существуют ихтиозиформные приобретенные состояния, приобретенный ихтиоз: симптоматический – гиповитаминоз А, болезни крови, злокачественные новообразования и др. , сенильный ихтиоз, дисковидный ихтиоз. Такие заболевания называются фенокопиями. Не каждый врожденное заболевание является наследственным, оно может быть результатом эмбрио- или фетопатии, развившейся под воздействием внешних факторов. В этом случае эмбрион начал развиваться из нормальной зиготы с нормальным генотипом, но во время беременности мать подверглась воздействиям, которые нарушили нормальное развитие плода. Существует также понятие о семейных заболеваниях. Ряд семейных заболеваний объясняется не генетическими факторами, а одинаковым воздействием на членов семьи каких-либо внешних патогенных агентов — возбудителей инфекции, интоксикаций, одинаковых профессиональных вредностей, неправильного питания.

Определение типа наследования заболевания • После установления диагноза наиболее важной проблемой является определение типа наследования заболевания. Необходимо: • Установить, какие типы наследования этого заболевания уже известны и описаны в специальной литературе. • Составить родословную данной семьи для проверки типа наследования в случае моногенного заболевания и степени наследственной отягощенности пробанда в случае мультифакториального дерматоза.

• 1. При поиске информации о типе наследования заболевания можно найти информацию о локализации гена (генов), отвечающего за заболевание или его формы. Такая информация будет сообщать о хромосоме – ее номере, о возможном наличии хромосомной мутации, о наличии и вероятной локализации генной мутации с указанием локуса. Например, информация о том, что буллезный эпидермолиз соединительнотканный, тип Герлица обусловлен мутациями гена LАМС 2, 1 q 25 -1 q 41, означает, что локализация гена – от 5 полоски во втором районе длинного плеча первой хромосомы до 1 полоски четвертого района длинного плеча первой хромосомы.

Примером цитогенетического нарушения у больных с генодерматозами, например, с ихтиозом, является следующий: Ballabio и другие. (1987) обнаружили, что у 12 пациентов с дефицитом стероидной сульфатазы ( СТС, STS ), включая 8 случаев классического ихтиоза, СТС последовательности на Xp 22. 3. отсутствовали. Andria и другие. (1987) предположили, что 2 пациента, описанные Sunohara и другие. (1986) и 2 семьи с несколькими больными мужчинами, описанными Andria ( 1984) и Ballabio (1986), возможно, имели микроделецию короткого плеча X-хромосомы, включающего ген стероидной сульфатазы и расположенный рядом с ним ген, отвечающий за Xсцепленный Kallmann ( Калман) синдром. Поэтому Shapiro и Иена (1987) предположили, что состояние этих пациентов может представлять собой микроцитогенетическое нарушение (Schmickel, 1986), а не мутацию генную, как это бывает в случае ихтиоза.

2. При составлении родословной, генеалогического дерева или схемы семьи, принято использовать генеалогическую символику. Члены одного поколения записывают в один ряд, старшие размещаются выше, младшие ниже. Поколения нумеруются сверху вниз римскими цифрами так, чтобы каждый член родословной получил свой шифр.

Анализируя родословную, отмечают: в каждом ли поколении встречается анализируемый признак, или имеются пропуски, признак встречается у мужчин и женщин с одинаковой или разной частотой, или у представителей только одного пола

Особенности при аутосомно-доминантном типе наследования: Передача патологического признака из поколения в поколение

Патологический признак не перескакивает через поколение при полной пенетрантности гена

Полусибсы больного могут тоже унаследовать заболевание, если болен общий родитель; если больна мать, могут рождаться больные единоутробные полусибсы, а если болен отец, то заболевание может быть у единокровных полусибсов

В многодетных семьях или при изучении болезни на большой выборке прослеживаются менделевские численные соотношения по доминантному признаку, т. е. у больного поражена примерно половина потомства, так как риск поражения для потомков гетерозиготного больного составляет 50%

Передача патологического признака происходит независимо от того, кто из родителей болен — мать или отец. Нет преимущественного поражения одного или другого пола

При установлении типа наследования заболевания можно столкнуться с рядом проблем и сложностей. При анализе родословных следует учитывать, что отклонение в наследовании признака в некоторых семьях может быть связано с нерасхождением хромосом, что имеются ограниченные полом признаки, а также признаки, которые контролируются несколькими генами. Все это может быть причиной необычного сегрегационного отношения. Многие мультифакториальные заболевания встречаются в родословной только у пробанда, что может быть связано со сложным типом наследования, а может быть обусловлено отсутствием информации о родственниках и их состоянии здоровья. Степень информированности пробанда или другого лица, дающего генеалогическую информацию, а также степень информативности его рассказа, как показывает практика, зависит от его пола, возраста, психологических особенностей, уровня образования и социального статуса, принадлежности к той или иной этнической группе и культуре. Необходимо также учитывать такой показатель, как средний возраст начала заболевания. Для каждой патологии он свой определенный, и возможно, кто-то из родственников пробанда еще не дожил до возраста начала заболевания. Одни наследственные дерматозы могут клинически проявляться уже при рождении, например, врожденный ихтиоз плода, врожденная ихтиозиформная эритродермия, другие – в первые месяцы или годы жизни (обычный ихтиоз) другие —з начительно позже, в зрелом и пожилом возрасте. Так, поздняя кожная порфирия, будучи наследственным заболеванием, фенотипически проявляется уже в зрелом возрасте. Эти особенности необходимо учитывать при сборе первичной

Расчет величины риска повторения заболевания в семье Под генетическим риском понимают вероятность (от 0 до 100%) проявления определенной аномалии у самого пробанда или его родственников. Для моногенной патологии при известных генотипах родителей расчет величины генетического риска не представляет труда, в то время как расчет вероятности развития мультифакториального заболевания осложняется вкладом многих генов в развитие признака, особенно при отсутствии точных генетических маркёров. При определении прогноза потомства и расчета риска при мультифакториальных заболеваниях используют таблицы рекуррентного, или эмпирического риска, причем значения риска при мультифакториальной патологии зависят от целого ряда факторов – семейной частоты, наследуемости признака, пола пробанда, тяжести поражения и формы заболевания. С помощью таких таблиц можно сделать прогноз развития заболевания для любого человека, что имеет большое значение для медико-генетического консультирования. Эта процедура позволяет формировать группу повышенного риска по рассматриваемой патологии для целенаправленной первичной профилактики заболевания.

Объяснение обратившимся смысла генетического прогноза Проблемы медико-генетического консультирования значительно шире статистического установления генетического риска. В широком комплексе многогранных задач особое место принадлежит вопросам психологического плана, нередко возникающим в процессе консультирования. Консультирующаяся семья должна знать о степени генетического риска. Общий риск проявления генетически обусловленной аномалии для популяции европейцев составляет 3 -5% (генетический груз), поэтому риск, который не превышает 5%, расценивается как низкий. Генетический риск до 10% называют повышенным в легкой степени, до 20% повышенным в средней степени и свыше 20% - высоким. С генетической точки зрения можно пренебречь риском, не выходящим за пределы повышенного в легкой степени, и не считать его противопоказанием к деторождению даже тогда, когда нет возможности пренатальной диагностики предполагаемой аномалии. Степень генетического риска далеко не всегда соответствует степени тяжести ожидаемого страдания. Например, полидактилия (аутосомно-доминантный тип наследования, высокая степень генетического риска – не менее 50%) может быть устранена соответствующей корригирующей операцией, и человек может вести нормальный образ жизни, в то время как фенилкетонурия, риск повторения которой у детей гетерозиготных родителей составляет 25%, является тяжелым заболеванием, а больные – в постоянной диетотерапии. Поэтому в процессе консультирования необходимо учитывать индивидуальные особенности супругов, их отношение к патологии. Один и тот же дефект у ребенка ( например, незаращение верхней губы ) в одних семьях расценивается как досадное недоразумение ( почти всегда поддающееся хирургическому лечению), в других – воспринимается как трагедия, которая ни при каких обстоятельствах не должна повториться. Форма совета должна различаться в зависимости от отношения к патологии. Поэтому в ситуациях, отмеченных низким генетическим риском, особое внимание следует уделять искоренению овладевшего супругами пессимизма. Значительно реже встречается обратный вариант - необоснованный оптимизм при высоком генетическом риске, что обычно характерно для молодых семей. В таких случаях необходимо всесторонне предупреждать супругов о возможных последствиях.