ОСНОВЫ ГЕНЕТИЧЕСКОГО КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ 1 Раньше считали

ОСНОВЫ ГЕНЕТИЧЕСКОГО КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ 1

«Раньше считали, что наша судьба написана на звездах. Сегодня мы точно знаем, что наша судьба написана в наших генах » Нобелевский лауреат Джеймс Уотсон 2

Медико-генетическое консультирование – специализированный вид медицинской помощи населению направленный на профилактику наследственных болезней. 3

Задачи и организация медико-генетического консультирования • • Задачами медико-генетического консультирования являются: 1) ретро- и проспективное консультирование семей и больных с наследственной или врожденной патологией; 2) пренатальная диагностика врожденных и наследственных заболеваний ультразвуковыми, цитогенетическими, биохимическими и молекулярногенетическими методами; 3) помощь врачам различных специальностей в постановке диагноза наследственного или врожденного заболевания, если для этого требуются специальные генетические методы исследования; 4) объяснение содержания медикогенетического прогноза пациенту и его семье в доступной форме; 5) расчет величины риска повторного заболевания в семье, и оказание им помощи в принятии решения; 6) ведение регистра семей и больных с врожденной и следственной патологией и 4 их диспансерное наблюдение;

Ситуации при которых необходимо медико-генетическое консультирование • Рождение ребенка с врожденными пороками развития, умственной и физической отсталостью, слепотой и глухотой, судорогами и др. • Спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения. • Близкородственные браки. • Неблагополучное течение беременности. • Работа супругов на вредном предприятии. • Несовместимость супружеских пар по резус-фактору. • Возраст женщины младше 18 и старше 35, а мужчины - 40 лет. • Облучение • Наличие сходных заболеваний у нескольких членов семьи • Первичное бесплодие супругов • Первичная аменорея, особенно с недоразвитием вторичных половых признаков. 5

Основные принципы консультирования (перспективное, ретроспективное) • Проспективное консультирование проводится до зачатия и/или до рождения ребёнка; смысл – прогноз вероятности и оценка величины риска рождения детей с наследственной патологией в парах родителей, прежде всего из групп риска. • Ретроспективное консультирование проводится в случае рождения в семье больного ребёнка (есть пробанд); смысл – прогноз вероятности и оценка величины риска рождения больных детей в данной семье в перспективе. 6

В ходе консультации семья должна получить ответы на следующие вопросы: • Какова природа заболевания? (Не всякое врожденное заболевание является наследственным) • Как лечить заболевание? • Чем оно заканчивается? • Возможно ли его появление у других детей в семье? 7

Основные задачи при медико-генетическом консультировании отдельной семьи 1. Установление точного диагноза 2. Определение типа наследования заболевания 3. Расчет величины риска повторения заболевания в семье 4. Объяснение смысла генетического прогноза обратившимся 8

9

Установление точного диагноза При установлении диагноза учитываются морфология и локализация поражений, данные лабораторных, гистологических, электронномикроскопических, молекулярно-генетических исследований, данные генеалогического анализа. Необходимо помнить, что некоторые наследственные заболевания обусловленные разными генами, могут протекать сходно и походить друг на друга. Они называются генокопиями, т. е. один ген копирует действие другого гена. С другой стороны, многие ненаследственные заболевания могут копировать заболевания наследственные. Такие заболевания называются фенокопиями. Не каждый врожденное заболевание является наследственным, оно может быть результатом эмбрио- или фетопатии, развившейся под воздействием внешних факторов. В этом случае эмбрион начал развиваться из нормальной зиготы с нормальным генотипом, но во время беременности мать подверглась воздействиям, которые нарушили нормальное развитие плода. Существует также понятие о семейных заболеваниях. Ряд семейных заболеваний объясняется не генетическими факторами, а одинаковым воздействием на членов семьи каких-либо внешних патогенных агентов — возбудителей инфекции, интоксикаций, одинаковых профессиональных вредностей, неправильного питания. 10

Анализ фенотипа эпикант Антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм, телекант, гетерохромия радужек Клинодактилия мизинца Олигодонтия Периаурикулярные выросты на ушах Микроцефалия, монголоидный разрез глаз Грубые черты лица (гаргоилизм) при мукополисахаридозах Дистрофия ногтей Подвывих хрусталика Тригоноцефалия, метопический шов 11

• Моногенные, или менделирующие болезни, когда заболевание определяется одним главным геном. • Хромосомные болезни, то есть геномные и хромосомные мутации • Мультифакториальные, то есть обусловленные многими генами и факторами среды 12

Определение типа наследования заболевания • После установления диагноза наиболее важной проблемой является определение типа наследования заболевания. Необходимо: • Установить, какие типы наследования этого заболевания уже известны и описаны в специальной литературе. • Составить родословную данной семьи для проверки типа наследования в случае моногенного заболевания и степени наследственной отягощенности пробанда в случае мультифакториального заболевания. 13

При составлении родословной, генеалогического дерева или схемы семьи, принято использовать генеалогическую символику. Члены одного поколения записывают в один ряд, старшие размещаются выше, младшие ниже. Поколения нумеруются сверху вниз римскими цифрами так, чтобы каждый член родословной получил свой шифр. 14

I. Особенности при аутосомно-доминантном типе наследования: Передача патологического признака из поколения в поколение 15

Патологический признак не перескакивает через поколение при полной пенетрантности гена 16

Полусибсы больного могут тоже унаследовать заболевание, если болен общий родитель; если больна мать, могут рождаться больные единоутробные полусибсы, а если болен отец, то заболевание может быть у единокровных полусибсов 17

В многодетных семьях или при изучении болезни на большой выборке прослеживаются менделевские численные соотношения по доминантному признаку, т. е. у больного поражена примерно половина потомства, так как риск поражения для потомков гетерозиготного больного составляет 50% 18

Передача патологического признака происходит независимо от того, кто из родителей болен — мать или отец. Нет преимущественного поражения одного или другого пола 19

II. Особенности при аутосомно-рецессивном типе наследования: Родители больного фенотипически здоровы 20

Здоровые члены семьи могут иметь больных детей 21

Отсутствие заболевания у полусибсов больного 22

В многодетных семьях прослеживаются менделевские закономерности численных соотношений по рецессивному признаку; 25% детей больных, если родители гетерозиготны по патологическому гену 23

Родители больного ребенка могут являться родственниками 24

III. Особенности при доминантном сцепленном с Х-хромосомой наследовании : Женщины поражаются таким заболеванием в 2 раза чаще, чем мужчины 25

Дефект передается от больного отца всем дочерям, но не передается сыновьям 26

У пробанда обычно болен кто-либо из родителей 27

IV. Особенности при рецессивном сцепленном с Х-хромосомой наследовании : Больной отец может передать патологический ген только дочерям, но они будут фенотипически здоровы Женщина-носитель передаст патологический ген 50% своих детей 28

Больной мужчина получает патологический ген только от матери 29

Женщина-носительница может получить ген как от матери, так и от отца 30

При установлении типа наследования заболевания можно столкнуться с рядом проблем и сложностей. При анализе родословных следует учитывать, что отклонение в наследовании признака в некоторых семьях может быть связано с нерасхождением хромосом, что имеются ограниченные полом признаки, а также признаки, которые контролируются несколькими генами. Все это может быть причиной необычного сегрегационного отношения. Многие мультифакториальные заболевания встречаются в родословной только у пробанда, что может быть связано со сложным типом наследования, а может быть обусловлено отсутствием информации о родственниках и их состоянии здоровья. Степень информированности пробанда или другого лица, дающего генеалогическую информацию, а также степень информативности его рассказа, как показывает практика, зависит от его пола, возраста, психологических особенностей, уровня образования и социального статуса, принадлежности к той или иной этнической группе и культуре. Необходимо также учитывать такой показатель, как средний возраст начала заболевания. Для каждой патологии он свой определенный, и возможно, кто-то из родственников пробанда еще не дожил до возраста начала заболевания. Одни наследственные заболевания могут клинически проявляться уже при рождении, другие — значительно позже, в зрелом и пожилом возрасте. Эти особенности необходимо учитывать при сборе первичной информации. 31

Генетический риск После постановки диагноза у пробанда, обследования родственников и решения генетической задачи по определению генетического риска, составляется заключение. Принято считать генетический риск до 5% низким, до 20% — средним и выше 20% — высоким. Генетический риск средней степени расценивается как противопоказание к зачатию или прерыванию беременности. При объяснении генетического риска в каждом случае должна указываться общепопуляционная частота рождения детей с аномалиями, составляющая не менее 4 -5%. Болезни, поддающиеся лечению, не являются противопоказанием к деторождению (аномалии цветового зрения, атеросклероз). 32

Расчет генетического риска при мультифакториальной патологии • Расчет величины рекуррентного или повторного риска развития заболевания на основании популяционных частот. • Прогнозирование возраста манифестации псориаза по родителю (с помощью уравнений регрессии по возрасту манифестации псориаза у родителя можно прогнозировать дебют заболевания у потомка) • Расчет величины относительного риска развития заболевания на основании результатов генетического тестирования. 33

Рекомендации о деторождении имеют большое значение: 1. при летальных заболеваниях; 2. при неподдающихся лечению аутосомных и сцепленных с полом доминантных и рецессивных болезнях; 3. при хромосомных болезнях; 4. при психических болезнях; 5. кровнородственных браках. 34

Объяснение обратившимся смысла генетического прогноза Консультирующаяся семья должна знать о степени генетического риска. Общий риск проявления генетически обусловленной аномалии для популяции европейцев составляет 3 -5% (генетический груз), поэтому риск, который не превышает 5%, расценивается как низкий. Генетический риск до 10% называют повышенным в легкой степени, до 20% повышенным в средней степени и свыше 20% - высоким. С генетической точки зрения можно пренебречь риском, не выходящим за пределы повышенного в легкой степени, и не считать его противопоказанием к деторождению даже тогда, когда нет возможности пренатальной диагностики предполагаемой аномалии. Степень генетического риска далеко не всегда соответствует степени тяжести ожидаемого страдания. Например, полидактилия (аутосомно-доминантный тип наследования, высокая степень генетического риска – не менее 50%) может быть устранена соответствующей корригирующей операцией, и человек может вести нормальный образ жизни, в то время как фенилкетонурия, риск повторения которой у детей гетерозиготных родителей составляет 25%, является тяжелым заболеванием, а больные – в постоянной диетотерапии. Поэтому в процессе консультирования необходимо учитывать индивидуальные особенности супругов, их отношение к патологии. Один и тот же дефект у ребенка ( например, незаращение верхней губы ) в одних семьях расценивается как досадное недоразумение ( почти всегда поддающееся хирургическому лечению), в других – воспринимается как трагедия, которая ни при каких обстоятельствах не должна повториться. Форма совета должна различаться в зависимости от отношения к патологии. Поэтому в ситуациях, отмеченных низким генетическим риском, особое внимание следует уделять искоренению овладевшего супругами пессимизма. Значительно реже встречается обратный вариант - необоснованный оптимизм при высоком генетическом риске, что обычно характерно для молодых семей. В таких случаях необходимо всесторонне предупреждать супругов о возможных последствиях. 35

Этапы медико-генетического консультирования 1. Диагностика Консультирование всегда начинается с уточнения диагноза наследственной болезни, поскольку точный диагноз является необходимой предпосылкой любой консультации. Уточнение диагноза в медико-генетической консультации проводится с помощью генетического анализа. При этом во всех без исключения случаях применяется генеалогический метод исследования. 2. Прогнозирование Генетический риск может быть определен либо путем теоретических расчетов с использованием методов генетического анализа и вариационной статистики, либо с помощью эмпирических данных 3. Заключение. Для достижения цели консультирования при беседе с пациентами следует учитывать уровень их образования, социально-экономическое положение семьи, структуру личности и взаимоотношения в семье. Толкование риска должно быть приспособлено к каждому случаю индивидуально. 36

Морально-этические проблемы • При медико-генетическом консультировании существует ряд трудностей морально-этического характера: • вмешательство в семейную тайну (возникает при сборе данных для построения родословных, при выявлении носителей патологического гена, при несовпадении паспортного и биологического отцовства и др. ; проблема разрешается корректным отношением врача к пациенту); • ответственность врача-генетика в случае совета консультирующимся на основании вероятностного прогноза (необходимо, чтобы пациент правильно понял медико-генетическую информацию, консультант не должен давать категорических советов (окончательное решение 37 принимают сами консультирующиеся).

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!!! 38

Вопросы: 1. Дайте определение мультифакториальных заболеваний 2. Для полигенного наследования заболеваний характерно: 1) наследование признака по законам Менделя; 2) антиципация; 3) проявление признака зависит от взаимодействия генетической предрасположенности и факторов внешней среды; 4) обязательное проявление в следующем поколении. 3. Какие методы используют для изучения мультифакториальных заболеваний? 4. Укажите основные признаки МФЗ: 1) варьируют в широких пределах; 2) зависят от количества больных родственников 1 -й и 2 -й степени родства; 3) зависят от тяжести клинического течения болезни у родственников; 4) для детей и сибсов одинаков, так как они имеют равную с пробандом долю общих генов; 5) все перечисленное 5. Приведите примеры мультифакториальных заболеваний 39