ОСНОВЫ ФИЗИОЛОГИИ И ПАТОЛОГИИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

ОСНОВЫ ФИЗИОЛОГИИ И ПАТОЛОГИИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

• • • Нормальный гемостаз обеспечивают: Кровеносные сосуды – нормальные эндотелиальные клетки и сократительная функция сосудов Первичный гемостаз – ведет к образованию тромбоцитарной пробки, главное назначение которой быстрое закрытие поврежденного сосуда Коагуляция – образует фибриновую сеть, которая стабилизирует тромбоцитарную пробку Антикоагулянты – ингибиторы свертывания предотвращают чрезмерный рост сгустка Фибринолиз – растворяет фибриновый сгусток и восстанавливает просвет сосуда

Гомеостаз Равновесное состояние жидкости и кровеносных сосудов Сосуды Факторы свертывания Тромбоциты Фибринолиз/Ингибиторы

Система гемостаза - биологическая система поддержания жидкого состояния крови и остановки кровотечений Компоненты системы гемостаза • Сосудисто-тромбоцитарное звено • Система свертывания (коагуляции) крови • Антикоагулянты • Фибринолитическая система Последовательность реакций гемостаза при остановке кровотечения • Вазоконстрикция (в течение нескольких секунд) • Образование первичной тромбоцитарной пробки - до 2 минут • Образование фибринового сгустка - 5 -15 минут • Процесс репарации (заживления раны) с вовлечением фибринолиза от дней до недель.

Стенка сосуда Эндотелиальные клетки Вазодилятация (NО, простациклин и др. ) Тромборезистентность состояние покоя Вазоконстрикция. Рост и миграция ГМК Состояние при повреждении сосуда Антитромботические свойства эндотелия: Тромбогенные свойства эндотелия: • • Синтез фактора Виллебранда (усиление адгезии Синтез простациклина - ПГI 2 (ингибитора адгезии и агрегации тромбоцитов) • Синтез тромбомодулина (связывание тромбина и активация протеина С) • Синтез тканевого активатора плазминогена t-РА • Синтез гликоаминогликанов, АДФазы тромбоцитов) • Синтез тканевого фактора (активация внешнего механизма свертывания) • Синтез ингибитора активатора плазминогена РАI • Синтез фактора Vи фактора агрегации тромбоцитов Коллаген (субэндотелий) - адгезия тромбоцитов Маркеры повреждения эндотелия: фактор Виллебранда, тромбомодулин, PAI-I (ингибитор ТПА), ослабление активации эуглобулинового фибринолиза при манжеточной пробе (пережатии сосудов) Стенка сосуда

Функции эндотелиальных клеток Расширение сосудов: • простациклин – PGl 2 • EDRF (нитрозооксид NO) Противодействие тромбоцитарному тромбу (ингибиторы) • простациклин – PGl 2 • гепарансульфаты Противосвертывание: • тромбомодулин • ЕPl – ингибитор пути тканевого фактора • гепарансульфат Активация фибринолиза: • t-PA - сериновая протеаза, активирующая фибринолитическую систему Cтимулируют гемостаз • FVIII • VWF • PAI Субэндотелий содержит • коллаген • VWF

Основные функции тромбоцитов : 1. Ангио-трофическая функция 2. Адгезивно-агрегационная функция 3. Сорбционно-транспортная функция 4. Активация плазменного гемостаза 5. Ретракция кровяного сгустка

Первичный гемостаз При повреждении стенки кровеносного сосуда в течение нескольких минут образуется тромбоцитарная пробка, временно останавливающая кровотечение. Процесс, приводящий к образованию тромбоцитарной пробки, называется первичным гемостазом. Его важнейшие этапы: • адгезия • секреция • агрегация тромбоцитов. Тромбоцитарная пробка достаточно хрупкая и будет разрушаться, если не стабилизируется фибриновым каркасом.

Функция тромбоцитов Адгезия Высвобождение ADP A 3 сек Агрегация B 10 сек Коагуляция Образование фибрина C 5 мин

Адгезия и активация тромбоцитов Нормальные тромбоциты в кровотоке Адгезия тромбоцитов к поврежденному эндотелию и их активация Агрегация тромбоцитов и тромбообразование

Тромбоциты Стенка сосуда Фосфолипиды Фосфолипипаза А 2 Арахидоновая Кислота PGG 2, PGH 2 Циклооксигеназа I Ингибируется аспирином Тромбоксансинтетаза Тромбоксан А 2 Тромбоксан В 2 (в моче) PGЕ 2, PGD 2, РGH 2 Стимуляция PGG 2, PGH 2 PGI 2 (простациклин) 6 -кето-PGF 2 a Ингибиция Агрегация тромбоцитов Простациклинсинтетаза

Схема тромбоцитарного гемостаза Повреждение сосуда Коллаген Высвобождаемые вещества влияют на: кровеносные сосуды - серотонин, адреналин, норадреналин на агрегацию - АДФ, -тромбоглобулин, тромбоксан А 2, фактор Виллебранда, фибриноген на процессы свертывания - PF 3, PF 4 (антигепариновый фактор), на ретракцию фибринового сгустка. АДФ Лабилизация мембраны тромбоцитов Фактор Виллебранда АДГЕЗИЯ Реакция высвобождения (АДФ, адреналин и др. ) Высвобождение Са++ Изменение формы, образование отростков, активация ф/липазы А 2 Арахидоновая кислота АГРЕГАЦИЯ I Са++, Мg++, белковые плазменные кофакторы Гемолиз АГРЕГАЦИЯ II Тромбоксан А 2 Реакция высвобождения (4 -й фактор, -тромбоглобулин, ростовой фактор, тромбоспондин Тромбин Фибриноген СГУСТОК, ТРОМБ РЕТРАКЦИЯ Фибрин

Адгезия и агрегация тромбоцитов

Функции фактора Виллебранда Медиатор образования тромбоцитарной пробки и белок-носитель фактора VIII, большой мультимерный протеин, выделяемый эндотелиальными клетками в плазму и субэндотелий.

Свертывание Система свертывания включает процессы, вызывающие образование фибринового каркаса, который стабилизирует тромбоцитарную пробку и трансформирует ее в плотный и длительно существующий сгусток.

Факторы свертывания крови Содержание в плазме Нумерация Наименование г/л % активности в нормальной плазме Период полужизни в крови, дни Минимальный уровень, необходимый для гемостаза I Фибриноген 1, 8 -3, 5 - 3 -5 0, 8 г/л II Протромбин около 0, 1 80 -120 2, 5 30% III Тканевый тромбопластин 0 0 ? - V Ас-глобулин около 0, 01 70 -150 0, 5 -1, 0 10 -15% VII Проконвертин около 0, 005 80 -120 2 -3 часа 10 -20% VIII Антигемофтильный глобулин (АГГ) 0, 01 -0, 02 70 -150 0, 5 -0, 7 20 -35% IX Фактор Кристмаса (РТС) около 0, 005 70 -130 1, 0 -1, 3 20 -30% X Фактор Стюарта-Прауэра около 0, 01 80 -120 1, 3 -2, 0 20 -25% XI РТА-фактор около 0, 005 70 -130 2, 5 -3, 5 ? XII Фактор Хагемана около 0, 03 70 -150 2, 0 -3, 0 ? XIII Фибринстабилизирующий фактор 0, 05 -0, 08 70 -140 5, 0 -10, 0 5% - Фактор Виллебранда 0, 05 мк. М варьирует 1, 0 -3, 0 ?

Витамин К-зависимые факторы свертывания и ингибиторы Факторы Ингибиторы FII Протеин С FVII Протеин S FIX, - FX -

Плазменный (коагуляционный) гемостаз Первая фаза протромбиназообразование Вторая фаза – тромбинообразование Третья фаза свертывания крови фибринообразование.

Общий вид коагуляции рис 6

Схема свертывания крови Протромбиназа образуется 2 путями: Внутренний - длинный Внешний - короткий Внутренний путь протромбиназообразования начинается с активации фактора XII, активируется при: Ø нарушение целостности стенки сосуда, когда освобождается базальная мембрана и коллаген; Ø контакт с шероховатой поверхностью (атеросклероз, васкулит) Ø адреналин, норадреналин, трипсин, иммунные комплексы, липиды, калликреин

Фаза I свертывания крови Внутренний путь Активная поверхность, катехоламины, коллаген, повреждение сосуда XIIa XI XIa IX 3 тр Внешний путь Тканевой тромбопластин Прекалликреин III + Калликреин VII Кининоген VIIa Кинин + Ca 2+ Ф. Виллебранда IXa + VIII + 3 тр + Са 2+ Х Ха +V+ 3 тр+Са 2+ протромбиназа

Фаза II свертывания крови Протромбиназа Протромбин (II) Va + VIIa + Xa + Ca Тромбин (IIa) → XIIIa

Тромбин – важный агент гемостаза со многими функциями. Мишени тромбина в сосудистом русле

Фаза III свертывания крови Тромбин Фибриноген А 2 2 В 2 2 2 Фибрин-пептид А + 2 В 2 2 2 Фибрин-пептид В + 2 2 2 Фибрин-мономер ( 2 2 2) Фибрин S XIIIa Фибрин I

Фаза IV (посткоагуляционная) свертывания крови Фибрин I Форменные элементы крови Сыворотка Спонтанный фибринолиз f 3 третья фракция ретракция f 1 окончательный гемостатически полноценный тромб f 2 сыворотка

Принципиальная схема превращения фибриногена в фибрин Растворимое состояние Сгусток

Антикоагулянтные системы Ингибиторы свертывания активируются на поверхности эндотелиальных клеток. Поэтому антикоагулянтная система ограничивает процессы свертывания областью повреждения сосуда и предотвращает тромбоз.

Основные первичные физиологические антикоагулянты Название АНТИТРОМБИН III Протеины С+S, APC Тромбомодулин Ингибитор внешнего пути свертывания - TFPI Механизм действия Самостоятельно и в комплексе с гепарином инактивация факторов свертывания IIа (тромбина), Xa, IXa Инактивация факторов свертывания Va и VIIIa Связывает и инактивирует тромбин, приводя к активации протеина С Ингибитор комплекса «ТФ + ф. VIIa + ф. Xа + Са++»

Антитромбин – белок, синтезируемый в печени и циркулирующий в плазме. Это наиболее важный ингибитор FXа и протромбина

Антитромбин-III ингибирует тромбин, антитромбин-III и гепарин серин тромбин (активный) лизин Antithrombin-III (Nonactivated) гепарин кислота аргинин Инактивация тромбина гепарин антитромбин-III (комплекс) тромбин (ингибированный) антитромбин-III гепарин тромбиновый комплекс

Протеин С и протеин S – витамин К-зависимые плазменные протеины, синтезируемые в печени.

Фибринолиз Система фибринолиза расщепляет фибрин на ПДФ и очищает кровеносные сосуды от тромбов. Активаторы фибринолиза превращают плазминоген в активную форму – плазмин, который разрушает фибрин. Различные ингибиторы эффективно подавляют эту активацию, при наличии фибриновой поверхности ингибиторы неэффективны и процесс фибринолиза продолжается. Плазмин обладает основной протеолитической функцией и участвует в репаративных процессах, а также может быть активирован опухолевыми клетками и бактериями.

Фибринолиз Активаторы Плазминоген Плазмин Фибриноген Фибрин Продукты деградации РЭС

Основные механизмы активации фибринолиза

• Активаторы фибринолиза 1. Тканевой активатор плазминогена ТАП (в венозной части) обеспечивает микроциркуляторный кровоток - ингибитор ТАП-I типа 2. Урокиназа – синтез в почках, действует там же – основной ингибитор ТАП-II типа и α 2 антиплазмин Механизму активации препятствует механизм инактивации. Проблема тромбозов – ингибиторы фибринолиза – острофазовые белки и препятствуют фибринолизу

Основные механизмы ингибирования фибринолиза

Схема фибринолиза Внутренний механизм Внешний механизм Активаторы Фактор XII зависимый Тромбомодулин Протеин С (а) Эндотелиальные Из клеток крови Тканевые XIIa XIIf Прекалликреин + ВМ кининоген Калликреин + ВМ кининоген Проактиватор Активатор Плазминоген Ингибитор трансформации ПЛАЗМИН Антиплазмины I ряда ( 2 -антиплазмин и др. ) Ингибиторы II ряда (РАI-1, PAI-2)

Фибринолиз и фибриногенолиз Образование продуктов фибриногенолиза (ПДФг): ранних фрагментов Х, У, а также поздних ПДФг – фрагментов D и Е Результаты лизиса поперечно сшитого фибрина: образование Фрагментов (ПДФ)

Система свертывания крови и система фибринолиза – каскадные протеолитические ферментативные системы, обеспечивающие гемостатический баланс крови

Каскадный принцип усиления сигнала. Каждый предыдущий компонент системы свертывания активирует много последующих

Кровоток в венулах в норме характеризуется центральным расположением эритроцитов и краевым движением лейкоцитов. При низкой скорости эритроциты собираются в монетные столбики и придавливают лейкоциты к стенке, способствуя их выходу в ткань

Последовательность развития гемостатических реакций в системе кровотока после повреждения сосудистой стенки

Лабораторный скрининг геморрагических диатезов гемокоагуляции Основные блоки исследования • Сосудисто-тромбоцитарный • Гемокоагуляционный • Физиологические антикоагулянты • Фибринолитическая система • Влияние фармпрепаратов

Оценка первичного гемостаза • время кровотечения • количество тромбоцитов • ряд тестов для оценки ф. Виллебранда

• Время кровотечения (ВК) – общий скрининговый тест для оценки первичного гемостаза. Удлиняется у больных с тромбоцитопенией, дисфункцией тромбоцитов или Б. Виллебранда. Время кровотечения соответствует времени, которое необходимо для образования тромбоцитарной пробки. ВК не удлиняется при коагулологических нарушениях.

Количество тромбоцитов 180 -320 х109/л. Количество тромбоцитов меняется во время менструального цикла. Наиболее низкие показатели в первые дни mеns. - средний размер тромбоцитов – маленький тромбоцит, значит он функционально мало активен; увеличение количества малых тромбоцитов свидетельствует о том, что зрелые тромбоциты где-то оседают в агрегатах, а малофункциональные болтаются в токе крови - агрегация тромбоцитов - % агрегации, скорость агрегации, % дезагрегации – эффективность антиагрегантной терапии

Показатели сосудисто-тромбоцитарного компонента гемостаза 1. Проба щипка и проба жгута: не более 10 петехий размером (диаметром) до 1 мм. Эти пробы характеризуют резистентность (устойчивость) кровеносных капилляров. 2. Время кровотечения: 2 -4 минуты 3. Подсчет количества тромбоцитов в крови: 180320'109/л 4. Тромбоцитограмма 5. Ретракция кровяного сгустка: 48 -64% 6. Адгезия тромбоцитов: 20 -55% 7. Агрегация тромбоцитов: 10 -60 секунд

Агрегация тромбоцитов Агрегаты тромбоцитов Богатая тромбоцитами плазма (PRP) + База светопропускания Индуктор агрегации Увеличение светопропускания

Оценка функции тромбоцитов на агрегометре Принцип оптической агрегометрии

Агрегометр «Chrono-log» , исследующий агрегацию тромбоцитов на цельной крови электронно-импедансным методом

Обеспечение диагностики нарушений гемостаза в КДЛ

Гистограмма тромбоцитов, которая изображается при представлении результатов счета клеток крови на гематологических анализаторах. Помимо гистограммы, гематологические анализаторы представляют результаты подсчета количества тромбоцитов (PLT), среднего объема тромбоцитов (MPV), дисперсии распределения тромбоцитов по объему (PDW), тромбоцитокрита (РСТ)

• - Скрининг гемокоагуляции ПВ АЧТВ Протромбиновый комплекс РФМК Фибриноген Фибринолитическая активность

1. ПВ (по Квику) – активация свертывания по внешнему пути 12 -20 секунд – определяет сумму факторов свертывания VII, V, X, II и фибриногена и удлиняется при дефиците одного из них. Используется для мониторинга лечения антагонистами вит. К (АВК-варфарин, дикумарин). ПВ пересчитывается в МНО, что дает возможность сравнивать результаты исследований лабораторий, использующих различные тест-системы.

Протромбиновое Время – внешний путь свертывания крови • • ф. II - протромбин; ф. V - проакселерин; ф. VII - проконвертин и ф. X – Стюарта Удлинение ПВ связано с - введением пероральных антикоагулянтов; заболеваниями печени; дефицитом витамина К ДВС наследственным дефицитом протромбина, ф. 7; ф. 10 или ф. 5 Укорочение ПВ связано с опасностью тромбозов Нормальные значения: Протромбиновое время – 14 -18 сек Протромбиновый индекс – 80 -120% Процент протромбина по Квику – 70 -130% МНО – 0, 8 -1, 2

Протромбиновый комплекс (ПК) определяет сумму витамин К-зависимых факторов свертывания VII, X и II, не зависит от уровня фибриногена и фактора V и фибриногена. ПК также используют для мониторинга лечения оральными антикоагулянтами Тест Протромбиновое время комплекс Факторы Фибриноген, FII, FVII, FX свертывания, FVII, FX действующие на тест

1. АЧТВ – общий коагуляционный тест, который определяет суммарное содержание всех факторов внутреннего пути свертывания. Рис 16. он включает все ступени – от активации FXII до образования растворимого фибрина. Не определяются FVII и FXIII. Дефицит одного или нескольких факторов внутреннего пути удлиняет АЧТВ, только по нему можно понять гипо- или гиперкоагуляция – это основной критерий гепаринотерапии. Удлинение АЧТВ указывает на повышенную тенденцию к кровоточивости. Показатели АЧТВ не удлиняются при болезнях, обусловленных нарушениями первичного гемостаза. При тяжелых формах БВ АЧТВ может быть удлинено из-за низкого уровня FVIII в плазме.

Главная функция теста АЧТВ– провести скрининг нарушений внутреннего пути • Удлинение АЧТВ может быть при: - ДВС заболеваниях печени массивных гемотрансфузиях гепаринотерапии дефиците факторов внутреннего пути свертывания дефиците витамина К присутствии ингибиторов свертывания, ВА гемофилии • Укорочение АЧТВ свидетельствует о гиперкоагуляции и опасности возникновения тромбозов

• Тромбиновое время – характеризует конечный этап процесса свертывания – превращение фибриногена в фибрин под действием тромбина, на него влияет концентрация фибриногена в плазме и наличие ПДФ. • Удлинение ТВ происходит при - гипофибриногенемии, связанной с ДВС или наследственной или приобретенной патологии - повышенной концентрации ПДФ - присутствии в крови гепарина - с парапротеинемией - с наличием ингибиторов тромбина или фибриногена - дисфибриногенемии, связанной с заболеванием печени или при наследственной патологии; Укорочение ТВ свидетельствует о риске тромбозов. Нормальные значения ТВ - тромбин с активностью 6 МЕ/мл - 9 -12 сек - тромбин с активностью 3 МЕ/мл - 15 -20 сек.

1. Определение фибриногена в плазме – 24 г/л; концентрация фибриногена повышается при воспалительных заболеваниях. Низкие уровни отмечаются в ситуациях, сопровождающихся повышенным потреблением, т. е. ДВС, циррозе печени или генерализованном фибринолизе. 2. РФМК – метод определения растворимого фибрина – ортофенантроленовый. При высокой концентрации фибриногена РФМК повышаются, при гепаринотерапии – повышается

Портативный прибор «Coagu. Check Plus» (фирма «Roche» ) для определения ПВ и АЧТВ: А - общий вид и картридж для программирования прибора, Б - тест-полоска вводится в прибор, В -капля капиллярной крови наносится непосредственно на тест-полоску, помещенную в прибор, Г - результат готов через несколько минут, причем данные по протромбиновому времени (ПВ) представляются сразу в единицах международного нормализованного отношения (MHO)

• Нарушения первичного гемостаза • К геморрагическим диатезам, обусловленным нарушением первичного гемостаза относятся: • тромбоцитопения • нарушение функции тромбоцитов • болезнь Виллебранда

• Тромбоцитопения может быть врожденной или приобретенной, обусловленной снижением продукции или повышенным потреблением тромбоцитов. • Тромбоциты образуются в костном мозге путем отшнуровки от мегакариоцитов. Тромбоциты не являются полными клетками, так как лишены ядра и не могут такмим образом синтезировать белки.

Классификация тромбоцитопенических состояний

Периферическая кровь при тромбоцитопениях

Препараты, способные вызвать лекарственную тромбоцитопению

• Дисфункция тромбоцитов - тромбоцитопатия Тромбоцитопатию следует подозревать у пациентов с удлиненным ВК и нормальным количеством тромбоцитов. Ее следует дифференцировать от БВ. Клинически те же симптомы, что и при других нарушениях первичного гемостаза – склонность к синячковости, кровотечения из слизистых оболочек, повышенный риск посттравматических и постоперационных кровотечений. • Тромбоцитопатии могут быть - врожденные - приобретенные (чаще)

Врожденные дисфункции тромбоцитов • Синдром Бернара-Сулье - потеря рецептора GPIb (связывает ф. В во время адгезии на ранней стадии первичного гемостаза). Тромбоциты, лишенные этого рецептора становятся большьми, приобретают сферическую форму и обладают коротким периодом полужизни. ВК очень длительное, агрегация тромбоцитов отсутствует после добавления ристоцетина, проточная цитометрия выявляет снижение GPib. Десмопрессин укорачивает ВК, если кол-во тромбоцитов не слишком низкое. • Тромбастения Гланцмана - отсутствие рецептора GPIIb/IIIa. Нормальное кол-во тромбоцитов и нормальная их морфология, ВК очень длинное, нет ответа на добавление индукторов агрегации кроме ристоцетина, проточная цитометрия выявляет потерю рецептора. • Дефицит пула хранения – отсутствие в тромбоцитах плотных гранул и/или альфа-гранул. Реакция высвобождения и агрегация нарушены. • Дефициты энзимов – дефицит одного из энзимов, участвующих в трансформации арахидоновой кислоты в тромбаксан, н-р циклооксигеназы или тромбоксансинтетазы.

Схема механизмов развития врожденных нарушений функции тромбоцитов. ДАГ-диацилглицерол, ЛЦМ -легкие цепи миозина, ПГС 2 и ПГН 2 - эндоперекиси, ФЛА 2 фосфолипаза А 2, G - G-белок, 1 Р 3 -инозитолтрифосфат, PAF-тромбоцит-активирующий фактор, Р 1 Р 2 - фосфатидилинозитол-4, 5 -бисфосфат, R - рецептор, v. WF

Тромбоцитарные нарушения, диагноз и лечение Диагноз Кол-во тромбоцитов Агрегация тромбоцитов Рецепторы тромбоцитов Лечение ИТП Низкое Норма ГКС, ВВИГ, спленэктомия Тромбастения Гланцмана Норма Отсутствует или снижено со всеми агонистами, кроме ристомицина Утрачены или снижены GPIIb/IIIa Трансфузии тромбоцитов только при тяжелых кровотечениях Синдром Бернара-Сулье Снижено Отсутствует или снижена с ристоцетином Утрачены или снижены GPIb Десмопрессин, трансфузии тромбоцитов только при тяжелых кровотечениях Дефект трансдукции тромбоцитов Нормальная или слегка снижена вторая волна с АДФ Норма Десмопрессин Дефект гранул Норма Отсутствует или снижена, высвобождение и вторая волна с АДФ Норма Десмопрессин Дисфункция тромбоцитов, вызванная аспирином Норма Отсутствует или снижена, высвобождение и вторая волна, нет агрегации с арахидоновой кислотой Норма Десмопрессин

• • Приобретенные дисфункции тромбоцитов (вторичные при системных заболеваниях) Уремия – действие уремических метаболитов. Десмопрессин укорачивает ВК и улучшает функцию тромбоцитов, обладает немедленным действием и может применяться в острых ситуациях. Цирроз печени – тенденция к кровотечению обусловлена главным образом дефектами коагуляции, повышенным фибринолизом и тромбоцитопенией; функция тромбоцитов обычно также нарушена. Миелопролиферативные заболевания Другие заболевания – ДВС, аутоиммунные заболевания, тяжелые ожоги, пороки сердца, АИК, тяжелая анемия

Дисфункция тромбоцитов, вызванная медикаментами • Ацетилсалициловая кислота (аспирин) – блокирует ЦОГ необратимая блокада синтеза Тх. А 2 – медиатора агрегации. • НПВС – обратимый х-р ингибирования. Новые специфические ЦОГ-2 ингибиторы не влияют на функцию тромбоцитов • Декстран – снижает концентрацию ф. В и FVIII, ингибирует функцию тромбоцитов и удлиняет ВК. • Клопидогрель и тиклопидин – ингибируют ADP-рецептор на тромбоцитах, следовательно и агрегацию. • Пенициллин в больших парентеральных дозах, особенно у пациентов со сниженной функцией почек, может ингибировать тромбоциты и удлинять ВК. • Ингибиторы GPIIb/IIIa – применяются у больных с нестабильной стенокардией.

Болезнь Виллебранда: основные типы и лечение Тип VWF Лечение 1 Количественный дефект у 70 -80% Десмопрессин 2 Качественный дефект 3 Полное отсутствие VWF Десмопрессин при легких случаях, концентраты VWF в большинстве случаев концентраты VWF

Нарушения свертывания крови • При врожденных заболеваниях часто отсутствует один фактор, в то время приобретенных заболеваниях может иметь место снижение уровня в плазме нескольких факторов (н-р, пр циррозе печени, дефиците вит. К, передозировке антикоагулянтов)

Врожденные коагулопатии • Гемофилия А – дефицит FVIII у 80% • Гемофилия В - дефицит FIX у 20% • Гемофилия С – дефицит FXI (аутосомнорецессивный тип наследования, чаще среди армянских евреев)

Степень тяжести гемофилии Степень тяжести Легкая гемофилия А Концентрация Концентраци FVIII в плазме я FIX в (МЕ/дл) плазме (МЕ/дл) 5 -25 100 Умеренная гемофилия А 1 -4 100 Тяжелая гемофилия А <1 100 Легкая гемофилия B 100 5 -25 Умеренная гемофилия B 100 1 -4 Тяжелая гемофилия B 100 <1

Лабораторные тесты при коагуляционных нарушениях Дефицит Число ВК тромбоци тов норма удлинено повышено норма V VIII IX XI норма норма норма удлинено удлинено XII норма удлинено норма Фибриноген АЧТВ ПВ-МНО повышено норма ПК-МНО норма повышено норма

«Поперечная» сшивка фибрина фактором XIII Образование межмолекулярных -глутамил -лизиловых изопептидных связей с помощью фактора XIIIа при стабилизации фибрина

Основные первичные физиологические антикоагулянты и механизмы их действия Наименование антикоагулянта Механизмы действия 1 Тромбомодулин Рецепторный белок тромбоцитов, блокирующий тромбин, в комплексе с которым активирует белки С+S. 2 TAFI (ингибитор тканевого пути свертывания) Ингибитор комплекса «ТФ-ФVIIa-ФХа-Са++» . 3 Антитромбин III (АТ-III, плазменный антитромбин) Прогрессивно действующий ингибитор тромбина, фактора Ха и, в меньшей степени, других ферментных факторов свертывания. Плазменный кофактор гепаринов и пентасахаридов. 4 Гепарины, пентасахариды Образуют комплексы с АТ-III, превращая последний в быстродействующий антикоагулянт. Резко усиливают выброс эндотелием TAFI. 5 Кофактор гепарина II Образует комплекс с гепарином, особенно активен в плазме, лишенной АТ-III. 6 Протеин С Витамин К-зависимый ингибиторов факторов Va и VIIIa, в комплексе с протеином S активирует фибринолиз. Активируется комплексом «тромбин-тромбомодулин» . 7 Протеин S Витамин К-зависимый кофактор протеина С. 8 Контактные ингибиторы (фосфолипидный, плазменный) Нарушают активацию факторов XII и XI. 9 2 -гликопротеин 1 ГП, встроенный в ФЛ мембраны. Неспецифический ингибитор факторов Х и II. 10 Аннексин V Один из мембранносвязанных ГП, ингибирующий взаимодействие ферментных факторов свертывания крови между собой на ФЛ мембранах. 11 2 -макроглобулин, 1 -антитрипсин Неспецифические антипротеазы со слабым антикоагулянтным действием. 12 Ингибитор комплемента 1 То же. 13 Ингибиторы полимеризации фибрин-мономеров Тормозят образование фибрина. Значение в регуляции гемостаза не установлено. N п/п

Механизмы антикоагулянтного действия Антитромбина III Протеина С

Антитромбин-III Причины снижения активности Врожденная Приобретенная угнетен синтез Ø ускоренное потребление Ø Побочное действие лекарств

Протеин C • Витамин K-зависимая протеаза • Инактивирует факторы V и VIII • Активирует фибринолиз

Дефицит протеина C I. Врожденный II. Приобретенный A. ДВС B. Заболевания печени C. Постоперационный период D. Антикоагулянтная терапия

Клинические проявления • Поверхностные тромбофлебиты • Венозные тромбозы в юношеском или молодом возрасте • Артериальные тромбозы - редко • Некрозы кожи при терапии оральными антикоагулянтами

Маркеры тромбинемии • • • Фибринопептид А D-димер Фрагменты протромбина 1+2 Комплекс тромбин-антитромбин III Растворимый фибрин (РФМК) Фибрин-мономер

Маркер активации свертывания и состоявшегося фибринолиза D-димер • (норма в плазме крови 163 ± 54 нг/мл) Источник образования: растворимый поперечносшитый фибрин + фибриновые отложения в сосудах разного калибра

Основные виды патологии гемостаза Кровотечения При: Тромбоцитопении или дисфункции тромбоцитов Болезнь Виллебранда Гемофилии (А. В) Клинической манифестации ДВС-синдрома Внутрисосудистое свертывание крови Варианты: Артериальные и венозные и смешанные тромбозы, обусловленные тромбофилией, с тромбоэмболией или без нее ДВС-синдром (острый, подострый, хронический) Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура