Основы фармакокинетики Курский государственный медицинский университет Кафедра общей

Основы фармакокинетики Курский государственный медицинский университет Кафедра общей и биоорганической химии Тема

План лекции Составные части фармакокинетических (ФК) процессов. Фармакокинетические моделирование. Основные ФК параметры (количественные характеристики ФК-процессов). Терапевтический мониторинг. Факторы, влияющие на фармакокинетику.

Фармакокинетика и фармакодинамика «Взаимоотношение» организма и лекарства описывают две науки: фармакокинетика и фармакодинамика. Фармакокинетика отвечает на вопрос, что организм «делает» с лекарством. Фармакодинамика - что лекарство «делает» с организмом. Фармакокинетика это исследование кинетики процессов, происходящих с лекарством в организме, в сопоставлении с фармакологическим, терапевтическим или токсическим эффектами у животных и человека.

Всасывание Распределение Биотрансформация Выведение (экскреция) Основные этапы фармакокинетического процесса

Введение - это способ проникновения препарата в организм человека Внутрисосудистый Внесосудистый Внутривенный Внутриартериальный Внутрикардиальный Внутримышечный Пероральный Сублингвальный Ингаляционный Ректальный Назальный Подкожный

Всасывание - это процесс перехода препарата из места введения в системный кровоток (только для внесосудистого введения!)

Механизмы всасывания Пассивная диффузия Фильтрация Активный транспорт Пиноцитоз

Пассивная диффузия через мембраны клеток по градиенту концентрации путем растворения в липидах мембран. Этим путем проникают липофильные вещества и вещества в неионизированной форме. Пассивная диффузия через "водные поры" (фильтрация), зависит от гидростатического и осмотического давления. Этим путем всасываются водорастворимые лекарственные средства с небольшой молярной массой. Всасывание

Всасывание Всасывание с помощью специальных носителей (активный транспорт). Перенос веществ осуществляется с помощью имеющихся в них переносчиков - белков-ферментов, транспортных белков. Процесс проходит с затратой энергии АТФ. Активным транспортом всасываются препараты, для которых существуют специфические переносчики. Всасывание посредством пиноцитоза. Состоит в инвагинации клеточной мембраны с захватом твердых частиц или капелек жира, затем в отделении образующейся вакуоли, и ее переносе внутрь клетки. По этому механизму всасываются жиры, витамины А, Д, Е, К, а также лекарственные вещества полипептидной структуры.

Всасывание

Распределение - перенос и распределение (за счет диффузии и конвекции) лекарственных веществ и их метаболитов по органам и тканям, а также связывание их с белками крови. Кислотные препараты связываются с основными альбуминами; Основные препараты связываются с кислыми -гликопротеидами. Основной результат - попадание лекарственных веществ в место своего действия, где они связываются с клеточными рецепторами, причем фармакологической активностью обладает только несвязанный препарат.

Распределение Особенности связывания препаратов с белками связывание происходит в плазме крови и тканях; это обратимый процесс; белки, в основном, обладают способностью неспецифически связывать лекарственные вещества; связывание может быть специфическим для некоторых белков, например, церулоплазмин связывает ионы меди, сидерофилин - ионы железа; из связи с белком лекарственное вещество может быть вытеснено другим лекарственным веществом с наибольшим сродством к этому белку; это ограниченный процесс, обладающий насыщением.

Распределение Содержание тиопентала в крови и тканях при внутривенном введении

Биотрансформация процесс изменения химического состава вещества за счет его взаимодействия с биологическими жидкостями и ферментами. Основным органом биотрансформации является печень!!! Кроме этого, биотрансформация протекает в почках, слизистой кишечника, в крови. Препарат 1 фаза Окисление Восстановление Гидролиз 2 фаза Конъюгация с кислотными остатками

Биотрансформация Метаболиты Активные Неактивные Токсические Цель биотрансформации (с точки зрения организма) – перевести ксенобиотик (чужеродное вещество) в водорастворимую форму и вывести из организма через почки. Таким образом, Биотрансформация является защитной реакцией организма!

Лекарство Введение Частицы препарата в биожидкости Растворение Препарат в растворе Всасывание Печень Экскреция ЖКТ Центральный кровоток Свободный  Связанный Распределение Периферические ткани Терапевтический эффект Эффект первичного прохождения (пресистемный метаболизм) Метаболиты

Экскреция - это процесс выведения лекарственного вещества из организма через анатомо-физиологические системы выделения Элиминация - это исчезновение лекарственных веществ из организма путем биотрансформации и выведения (экскреции).

Фармакокинетическое моделирование 1-частевая модель без всасывания

Фармакокинетическое моделирование 1-частевая модель со всасыванием

Фармакокинетическое моделирование 2-частевая модель без всасывания

Фармакокинетическое моделирование 2-частевая модель со всасыванием

Фармакокинетическое моделирование Зависимость концентрации алкоголя в крови от времени

Задачи фармакокинетического моделирования Реконструкция кривой "концентрация-время" или определенного ее участка по нескольким точкам, т.е. некоторым значениям концентрации и времени. Определение фармакокинетических параметров, характеризующих отдельные фармакокинетические процессы. Использование полученных данных для прогнозирования динамики уровня препарата при иных способах введения или дозировках.

Фармакокинетические параметры Константа элиминации Константа скорости элиминации – Кel (размерность ч–1, мин-1) - параметр, характеризующий скорость исчезновения препарата из крови путем экскреции и биотрансформации.

Фармакокинетические параметры Период полуэлиминации Период полуэлиминации препарата – 1/2 (размерность ч, мин) - это время выведения из организма половины введенной и всосавшейся дозы препарата. Соответствует времени уменьшения концентрации препарата в плазме крови в 2 раза. После 1-го периода полуэлиминации выводится 50%, После 2-х --------------------------------------75% (50%+25%), После 3-х ---------------------------87,5% (50%+25%+12,5%), После 4-х -----------------93,75% (50%+25%+12,5%+6,25%).

Фармакокинетические параметры Кажущаяся начальная концентрация Кажущаяся начальная концентрация – Сo (размерность - мкг/мл, ммоль/л) - условный параметр, равен той концентрации, которая получилась бы в плазме крови при условии мгновенного введения и распределения препарата по всем органам и тканям.

Фармакокинетические параметры Объем распределения Объем распределения - Vd (л, мл) – условный параметр, равный объему, в котором надо растворить всю попавшую в организм дозу препарата D, чтобы получилась кажущаяся начальная концентрация С0. где f – фактор биодоступности, который показывает долю препарата, всосавшегося из места введения. Для внутрисосудистого введения f = 1 (100%).

Фармакокинетические параметры Удельный объем распределения Удельный объем распределения - d (л/кг, мл/г) – рассчитывается как отношение объема распределения к весу (G) (массе) больного (или органа). Часто в справочной литературе приведены удельные объемы распределения в расчете на человека массой 70 кг

Фармакокинетические параметры Клиренс (общий) Общий клиренс препарата – Clt (размерность - л/ч, мл/мин) – скорость очищения организма от лекарственного препарата, соответствует той части объема распределения, которая очищается в единицу времени. Общий клиренс складывается из ренального (выведение происходит через почки) и экстраренального (через остальные пути выведения). Ренальный клиренс составляет примерно 80% от общего.

Фармакокинетические параметры Максимальная стационарная концентрация Максимальная стационарная концентрация – Cssmax (размерность мкг/мл, ммоль/л) это максимальное значение концентрации, которое установится в плазме крови при многократном введении препарата в равных дозах и через равные промежутки времени. D1- часть дозы, которая выведется из организма за период между введениями препарата

Фармакокинетические параметры Минимальная стационарная концентрация Минимальная стационарная концентрация – Cssmin (размерность мкг/мл, ммоль/л) это минимальное значение концентрации, которое установится в плазме крови при многократном введении препарата в равных дозах и через равные промежутки времени.

Фармакокинетические параметры Площадь под кривой (AUC) Площадь под фармакокинетической кривой равна дозе лекарственного препарата, циркулирующего в системе на момент времени t.

Терапевтический мониторинг - система мероприятий, направленная на поддержание концентрации лекарственного вещества или его активного метаболита в крови в области терапевтического "коридора". Терапевтический мониторинг Этапы мониторинга (1 этап) - определение концентрации лекарственного вещества или его метаболита в крови после однократного введения препарата; (2 этап) - расчет оптимальной схемы дозирования на основе методов фармакокинетического моделирования.

"Коридор безопасности" Фармакологический эффект Терапевтический эффект Токсический эффект

Расчет дозирования лекарственных препаратов При повторяющемся введении лекарственных препаратов оптимизация схемы дозирования сводится к нахождению такого соотношения между нагрузочной (или начальной) и поддерживающей дозами, а также интервалом дозирования, при котором концентрация препарата в крови колеблется между минимальным эффективным и максимальным допустимым уровнями, т.е. в пределах терапевтического коридора.

Расчет дозирования лекарственных препаратов Интервал между приемами препарата: Начальная доза препарата Поддерживающая доза препарата

Факторы, влияющие на фармакокинетику Биохимические особенности организма (ферментопатии, различия в скорости метаболизма); Физиологические особенности - пол, возраст, масса тела; Беременность, родовой и послеродовой периоды; Образ жизни (прием алкоголя, курение, режим питания, режим физической нагрузки, экология окружающей среды); Патологические процессы.

*Расчеты биодоступности При одинаковых дозах: При различных дозах:

Разная степень всасывания Разная скорость всасывания

Абсолютная биодоступность – проводят сравнение лекформы с формой для внутрисосудистого введения (БД=100% или 1) Относительная биодоступность – сравнивается БД лекформы с БД стандартной формы, для которой хорошо изучена БД (н-р, для перорального применения)

Лекформы в порядке уменьшения БД 1. Растворы для инъекций (100 % - max) Суспензии Капсулы Таблетки Таблетки с оболочками Пролонгированные формы

Биоэквивалентность Биологическая эквивалентность – идентичные парепараты разных фирмобеспечивают сравнимую БД Терапевтическая эквивалентность – это сравнимый клинический эффект

Препараты с одинаковой биодоступносттью (биоэквивалентные), но терапевтически не эквивалентные.

Препараты с разной биодоступностью (бионеэквивалентные), но терапевтически эквивалентные

Список рекомендуемой литературы Соловьев В.H., Фирсов А. А., Филов В. А., Фармакокинетика, М., 1980. Лакин К. M., Крылов Ю. Фармакокинетика. Биотрансформация лекарственных веществ, M., 1981. Холодов Л.E., Яковлев В. П., Клиническая фармакокинетика. M., 1985. Wagner J. G., Fundamentals of clinical pharmacokinetics, Hamilton, 1975.

Благодарю за внимание!