Основы антибактериальной химиотерапии Побочные эффекты химиотерапии Механизмы лекарственной

Основы антибактериальной химиотерапии. Побочные эффекты химиотерапии. Механизмы лекарственной устойчивости бактерий и способы её преодоления

План лекции • История развития химиотерапии. • Основные механизмы действия антибактериальных препаратов на микробную клетку. • Классификация антибиотиков. • Лекарственная устойчивость микроорганизмов: определение понятия, механизмы резистентности, методы выявления антибиотикорезистентных клеток в популяции. • Методы определения активности антибиотиков. • Способы преодоления лекарственной устойчивости микроорганизмов. • Побочные эффекты и осложнения антибиотикотерапии. • Общие принципы антибиотикотерапии и факторы, влияющие на её эффективность. • Противовирусные препараты. • Наномедицина.

Пауль Эрлих

Александр Флеминг и Сельман А. Ваксман

Химиотерапевтические противомикробные лекарственные средства – химические препараты, которые применяют при инфекционных заболеваниях для этиотропного лечения, а также для профилактики инфекций.

Химиотерапевтические антимикробные средства • Антибиотики (действуют только на клеточные формы микроорганизмов и опухоли). • Синтетические химиопрепараты (действуют как на клеточные, так и на неклеточные формы микроорганизмов).

«Антибиотики - химические вещества, образуемые микроорганизмами, которые обладают способностью подавлять рост или даже разрушать бактерии и другие микроорганизмы» . С. Ваксман «Антибиотики - вещества природного происхождения, обладающие выраженной биологической активностью. Они могут быть получены из микробов, растений, животных тканей и синтетическим путём» . З. В. Ермольева

Основные механизмы действия антибактериальных препаратов на микробную клетку

Источники получения антибиотиков • Плесневые грибы (пенициллины, цефалоспорины). • Актиномицеты (стрептомицин, тетрациклин, неомицин и др. ). • Бактерии (бацитрацин, полимиксин, грамицидин). • Животные ткани (лизоцим, экмолин, эритрин, интерферон). • Химический синтез (левомицетин).

Классификация антибиотиков по химическому составу • • • Бета-лактамы. Гликопептиды. Аминогликозиды. Тетрациклины. Макролиды. Линкозамин. Левомицетин (хлорамфеникол). Рифампицины. Полипептиды. Полиены. Разные антибиотики.

Классификация синтетических антимикробных химиопрепаратов • • • Сульфаниламиды. Хинолоны. Имидазолы. Нитроимидазолы. Нитрофураны.

Классификация антибиотиков по спектру действия • Антибактериальные: – широкого спектра действия; – узкого спектра действия. • Противовирусные. • Противогрибковые. • Противопротозойные. • Противоопухолевые.

Химиотерапевтический индекс отношение минимальной терапевтической дозы к максимально переносимой (ХТИ=Dosis curativa/Dosis tolerantia) При значении ХТИ меньше 1 препарат может быть использован для лечения соответствующей инфекции.

Механизмы резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам • Ферментная инактивация и модификация препарата. • Изменение проницаемости клеточной стенки для препарата. • Нарушение в системе специфического транспорта препарата в клетку бактерий. • Изменение структуры мишени препарата. • Возникновение альтернативного метаболического пути.

Генетические механизмы резистентности бактерий к антибиотикам

Выявление антибиотикорезистентных клеток в популяции

Определение активности антибиотиков Метод дисков Е-тест

Определение минимальной ингибирующей и минимальной бактерицидной концентраций антибиотика

Действие комбинированных препаратов на антибиотикоустойчивые микроорганизмы

Побочные эффекты антибиотикотерапии • • • Прямое токсическое действие. Обострение течения заболевания. Аллергические реакции. Развитие дисбактериоза. Иммуносупрессивное действие.

Медицинские требования к антибиотикам 1. Высокая этиотропность (антимикробная активность). 2. Отсутствие или низкая органотропность (токсичность для макроорганизма). 3. Отсутствие или медленное развитие резистентности возбудителей к препарату. 4. Длительное сохранение антимикробного эффекта в организме (отсутствие или низкий уровень инактивации). 5. Хорошее всасывание, распределение и выведение препарата, обеспечивающее длительное поддержание терапевтических концентраций препарата в организме. 6. Удобная лекарственная форма для различных возрастных групп и локализаций процесса.

Общие принципы антибактериальной терапии • Препараты не следует применять эмпирически. • При невозможности определения чувствительности к препарату можно пользоваться эпидемиологическими данными о микрофлоре в данном регионе. • Назначение препаратов широкого спектра действия при состояниях, угрожающих жизни больного. • Лечение бактериальных инфекций следует проводить интенсивно.

Синергизм (a) и антагонизм (b) действия антибиотиков в отношении E. coli

Основные факторы, влияющие на эффективность антимикробной химиотерапии • Зависящие от микроорганизма: – чувствительность к препарату; – внутри- или внеклеточное паразитирование; – нахождение микроорганизма в фазе роста или размножения. • Зависящие от макроорганизма: – состояние факторов резистентности; – состояние кровоснабжения и возможность дренирования инфекционного очага. • Выбор адекватного препарата, пути введения, режима дозирования, длительности терапии.

Классификация противовирусных препаратов Химиопрепараты. • Аномальные нуклеозиды (ингибиторы репликации): азидотимидин, ацикловир, ганцикловир, видарабин, идоксуридин, рибавирин, трифлюридин, цитарабин. • Производные адамантана (нарушают процесс «раздевания» вирусов): адапромин, амантадин, дейтифорин, ремантадин, тромантадин. • Синтетические аминокислоты: амбен, аминокапроновая кислота. • Аналоги пирофосфата: фоскарнет. • Производные тиосемикарбазонов: марборан, метисазон. • Вирулицидные препараты (действуют на внеклеточные вирионы): оксолин, теброфен, флореналь. • Прочие препараты: пандовир, хельпин, арбидол.

Классификация противовирусных препаратов Интерфероны. • Альфа-, бета- и гамма-интерфероны. • Природные человеческие, лейкоцитарные (первого поколения) и рекомбинантные (второго поколения). Индукторы интерферонов. • Синтетические соединения. Низкомолекулярные: флуорены, амиксин. Азотные основания: камедон, циклофен, неовир. Полимеры: полудан, полигуацил, амплиген. • Природные соединения. Низкомолекулярные полифенолы: мегасин, кагоцел, саврац, рагсин, гозалидол. Полимеры – двуспиральные РНК: ларифан, ридостин.

Наномедицина «Наука и технология диагностики, лечения и предупреждения болезни и травматического повреждения, облегчения боли и сохранения и улучшения здоровья человека, использующие молекулярные инструменты и молекулярные знания о теле человека» «Forward Look on Nanomedicine» , The European Science Foundation (ESF) 2005

Декларируемая «конечная цель» наномедицины: • создание нанороботов-лекарей для адресной доставки: – лекарственной субстанции; – устройств для манипуляций над молекулами, над клетками; • создание нанороботов-чистильщиков.

Программа действий нанороботов-лекарей • Поиск клеток-мишеней. • Доставки к ним субстанции для лечения или обнаружения (диагностика). • Проникновение в клетки-мишени. • Выгрузка содержимого. • Разборка на безвредные части. Часто требуется, чтобы доставка происходила в определённые компартменты клетки (ядро, митохондрии и др. ).

В наибольшей степени к нанороботам продвинулись в генной терапии • Вирусные векторы - реальное воплощение нанороботов (но с некоторыми существенными недостатками: вирулентность, иммунные реакции, не перенастраиваемость). • Эти недостатки стимулируют разработку невирусных векторов.

Вирусная частица и невирусный вектор

Проблемы вирусных векторов: • наработка вирусных частиц; • загрузка вирионов лекарственной субстанцией; • модификация генов поверхностных белков вирусов для изменения тропности; • принципы безопасного конструирования.

Проблемы невирусных векторов: • механизмы эффективной загрузки; • присоединение к поверхности: – ПЭГ; – молекулярного адреса; – ТАТ-пептида; – ядерного (митохондриального) сигнала; • сигнал для высвобождения.

Схема нанолекарства недалекого будущего Предотвращение опсонизации Активное нацеливание < 200 нм Прохождение через мембрану Внутриклеточное нацеливание

Нанолекарство, близкое к идеалу ЭНДОЦИТОЗ

• Реализованный уровень современной наномедицины - контейнерная доставка лекарственных и диагностических субстанций в нужное место лучше, чем в среднем: – вирусные векторы для генной терапии; – продвинутые нанокапсулы (стелс-липосомы). • Более скромная, но востребованная сегодня цель солюбилизация плохо растворимых субстанций.