ОСНОВЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ I part Определение Химиотерапевтические

ОСНОВЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ I part

Определение Химиотерапевтические вещества, образуемые при биосинтезе микроорганизмов, их производные и аналоги, вещества, полученные путем химического синтеза или выделенные из природных источников (ткани животных и растений), обладающие способностью избирательно подавлять в организме возбудителей заболеваний (бактерии, грибы, простейшие, вирусы) или задерживать развитие злокачественных новообразований. Обладают иммуносупрессивным (Циклоспорин А) или иммуномоделирующим действием

Определение Описано более 6000 веществ Используется в России используются не более 30 групп ü β-лалактамы (пенициллины и цефалоспорины и др. ) ü макролиды (эритромицин, олеандомицин и др. ) ü ансамакролиды (рифампицин) ü аминогликозцды (стрептомицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин и др ü тетрациклины, полипептиды (бацитрацин, полимиксины и др. ) ü полиены (нистатин, амфотерицин В ü стероиды (фузидин) ü Гликопептиды (ванкомицин)

Определение ü ü ü ü ü Монобактамы (Азтреонам) Хинолоны/Фторхинолоны Линкозамиды (линкомицин) Оксазолидиноны (Зивокс) Полимексины (полимексин) Сульфаниламиды Нитроимидазолы (метронидазол) Нитрофураны Разных химических групп - Диоксидин - Нитроксолин - Фосфомицин - Хлорамфеникол

Появление новых классов антибиотиков Сульфани ламиды 1936 Β-лактамы 1940 Цефалоспорины 1945 Хлорамфеникол 1949 Тетрациклин аминогликозиды 1950 Оксазолидинон 2000 Липопептиды 2003 Кетолиды 2004 Макролиды 1952 Гликопептиды 1958 Хинолоны Стрептомицин 1962 R. Wenzel. N Engl. J Med 2004; 351; 523 -6

«Пришла пора закрыть книгу Инфекционных болезней» W. Steward 1969 «Мы хотели покорить мир микробов, но не учли, что микробы изобрели эволюцию» L. P. Loeffier 1996

Классификация 1. ü ü ü 2. 3. 4. 5. Противомикробный Антисептики Дезинфицирующие Антибактериальные химиотерапевтические средства противоспирохетозные противопротозойные противогрибковые противовирусные

Классификация 1. – – – 2. – – – По источнику получения: Биосинтетические Полусинтетические Синтетические (синтетические антибактериальные средства)-сульфаниламиды, фторхинолоны и др. По химическому строению: β-лактамы Тетрациклины, Нитрофураны Макролиды, Азалиды, Производные ПАСК, Полимиксины, Хинолоны, Аминогликозиды, Гликопептиды

Классификация 3. По характеру антибактериального действия: 3. 1 статические (макролиды в средних дозах, тетрациклины, левомицетин) 3. 2 цидное (пенициллин , цефалоспорины, полимиксин , аминогликозиды, все β-лактамы, макролиды в высоких дозах, рифампицин, нистатин).

Классификация 4. По механизму антибактериального действия 4. 1 нарушение синтеза клеточной стенки (β-лактамы, карбапенемы, гликопептиды 4. 2 нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны (полимиксины ) 4. 3 нарушение синтеза РНК (рифампицин) 4. 4 нарушение синтеза белка на уровне рибосом (тетрациклины, левомицетин, макролиды, азалиды, аминогликозиды, линкозамиды)

Классификация 5. По спектру действия: 5. 1 широкого спектра действия (цефалоспорины, тетрациклины) 5. 2 ограниченного спектра действия (пенициллины ) 5. 3 узкого спектра действия (рифампицин, ПАСК, фтивазид)

Особенности препаратов 1. мишень антиинфекционных препаратов находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма или паразита. 2. активность антиинфекционных препаратов не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости (резистентности) 3. резистентные возбудители представляют опасность не только для пациента, у которого они были выделены, но и для многих других людей, даже разделенных временем и пространством.

Задача антибиотикотапии 1. Достижение терапевтической концентрации в крови и тканях, пораженных возбудителем 2. Поддержание ее на необходимом уровне до достижения эффекта. 3. Максимально быстрая эрадикация очага Эффективные концентрации препарата в очаге инфекции обеспечиваются не только его применением в терапевтической дозе, но и способом введения.

Сравнительная оценка антибиотиков 1. 2. Выраженность антимикробного действия скоростью развития устойчивости у микроорганизмов в процессе лечения 3. Отсутствие перекрестной устойчивости 4. Степень проникновения в очаги поражения 5. Создание терапевтических концентраций в тканях и жидкостях больного и продолжительность их поддержания 6. Сохранение действия в различных условиях среды 7. Стабильность при хранении 8. Удобство применения при разных методах введения 9. Отсутствие или слабая выраженность токсических побочных явлений 10. Аллергизация больного

Действие антибиотиков 1. Определяется активностью в отношении возбудителя(лей) заболевания. 2. Антибиотикотерапия в каждом случае является компромиссом между опасностью развития побочных реакций и ожидаемым терапевтическим эффектом. 3. Спектр активности - основная характеристика при выборе антибиотика 4. Антибиотикочувствительность – препараты первого ряда и альтернативные.

Требования к антибактериальным препаратам 1. Этиотропные средства, которые избирательно подавляют жизнедеятельность микроорганизмов. Условия подавления жизнедеятельности микроорганизмов ü биологически важная для жизнедеятельности бактерий система должна реагировать на воздействие низких концентраций препарата через определенную точку приложения;

Особенности фармакодинамики 1. Фармакодинамическая характеристика антибиотика – спектр и степень его активности в отношении того или иного вида микроорганизмов. 2. Количественным выражением активности является его МПК. 3. Взаимоотношение между концентрациями препарата в организме и его антимикробной активностью. (концентрационнозависимой антимикробной активностью и с времязависимой активностью)

Особенности фармакокинетики 1. Способность проникать в очаг инфекции и создавать в нем МПК. 2. Для препаратов per os важный параметр – биодотупность 3. Взаимодействие с пищевыми агентами и ЛС.

Особенности нежелательных лекарственных реакций 1. Действие на нормальную микрофлору человека. 2. Антибиотико-ассоциированная диарея, оральный или вагинальный кандидоз. 3. Отсутствие депрессивного действия на иммунитет. А для некоторых – иммуностимулирующее влияние (ФХ, макролиды, линкозамиды).

β-лактамы 1. пенициллины - Природные (Бензилпенициллин, Феноксиметилпенициллин) - Полусинтетические (Оксациллин, ампициллин, тикарциллин, азлоциллин, ингибиторзащищенные) 1. цефалоспорины 2. карбапенемы 3. монобактамы

β-лактамы Механизм действия: Мишень их действия - пенициллиносвязывающие белки бактерий, которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана. ü Пептидогликан - основной компоненто клеточной стенки бактерий. ü усиления действия ферментов, обеспечивающих лизис клеточной стенки и угнетение их ингибиторов (бактерицидный эффект)

Пенициллины 1. биосинтетические (бензилпенициллин, его соли и эфиры, феноксиметилпенициллин) 2. Полусинтетические: 2. 1. активные преимущественно в отношении прамположительных бактерий (метициллин, препараты изоксазолиловой группы - оксациллин, диклоксациллин, клоксациллин и др. ) 2. 2. широкого спектра действия (ампициллин, амоксициллин, тикарциллин, карбенициллин, азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин и др. )

Биосинететические пенициллины. 1. пенициллины (биосинтетические, полусинтетические) Бензилпенициллин , феноксиметилпенициллин Активен в отношении инфекции вызванной : ü Г(+) кокки, Г(-) кокки, клостридии, возбудителя сибирской язвы, haemophilus, Cl. diphthecilae, трепонемы и боррелии, актиномицетами, трепонемами. ü действует только на стафилококков, не продуцирующих β-лактамазу ü эффективен при внутривенном и внутримышечном введении

Биосинететические пенициллины. ü время действия при внутримышечном введении 3 -4 ч, ü не проникает через ГЭБ, но проникновение возможно при воспалении мозговых оболочек ü не кислотоустойчив (нельзя принимать внутрь) ü малоэффективен при частом применении (снижается эффективность за 5 суток)

Биосинтетические пенициллины длительного действия. бензатинпенициллины (бициллины) Прокаин бензилпенициллин ü Наибольшая продолжительность нахождения в кровеносном русле до 10 -14 суток

Метициллин, оксациллин ü По механизму действия и токсичности близки к бензилпенициллину ü Не активны в отношении пенициллиназообразующих стафилококков (MRSA)

Полусинтетические пенициллины ампмциллин ü + кишечная группа ü неустойчив к β-лактамазе ü Кислотонеустойчив амоксициллин ü устойчив к β-лактамазе (+стаффилококк, продуцирующий β-лактамазу) ü Кислотоустойчив

Полусинтетические пенициллины оксациллин ü внутрь (кислотоустойчив) ü принимают 4 раза в сутки Уреидопенициллины Азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин ü действует на P. aeruginosa ü Высокая бактерицидность ü Высокая изберательность ü Низкая токсичность ü Азлоциллин против Ps. Auruginosae в 8 раз активнее

Резистентность 1. Природная (Stenotrophamonas maltophilla – ко всем кроме бисептола, E. faecium – ко всем кроме ванкомицина) 2. Приобретенная (MRSA, БЛРС)

Резистентность 1. ü ü ü ü Механизм развития устойчивости АнтибиотикиМеханизм_1. swf Селекция АнтибиотикиРезистентность. swf Ферментативная активность АнтибиотикиМеханизм. swf Дефект поринового канала АнтибиотикиКанал. swf Эфлюкс АнтибиотикиЭфлюкс. swf Модификая ПСБ АнтибиотикиМодификация. swf БЛРС АнтибиотикиБЛРС. swf Обмен пазмидами АнтибиотикиПлазмида. swf

Факторы резистентности 1. Пенициллиназа – преодоление комбинация с ингибиторами пенициллиназы (клавулоновая кислота, тазобактам, сульбактам, целастин) ü Ко-амоксиклав (аугментин, амоксиклав) ü Амоксициллин+сульбактам (уназин) ü Ампициллин+сульбактам (трифамокс) ü Пиперациллин+тазобактам ü Тикарциллин+тазобактам ü Цефаперазон+сульбактам (сульперазон) ü Имепенем+целастин (тиенам)

Цефалоспорины

Цефалоспорины классификация первого поколения парентерального введения (цефалотин, цефалоридин, цефацетрил, цефапирин) первого поколения перорального введения (цефалексин, цефрадин, цефаклор, цефадроксил, цефатризин) ü действуют преимущественно на Гр+ ü бактерицидное действие

Цефалоспорины классификация второго поколения Парентеральные (цефуроксим) Пероральные (Цефуроксим асетил, цефаклор) ü действует на Гр(+) и частично Гр(-), индолпозитивный Proteus ü Пневмококки перекрестная устойчивость с пенициллинами ü Активны в отношении Neisseria spp. , но клиническое значение имеет только цефуроксим против гонококков

Цефалоспорины классификация третьего поколения классические (цефотаксим, цефзулодин, цефтазидим, цефтриаксон, моксалактам, цефтизоксим) третьего поколения с антисинегнойной активностью (цефоперазон, цефоперазон+сульбактам, цефотиам) четвёртого поколения парантеральный(Цефипим) per os – Цефиксим, Цефтибутен действует на Г+ и Г-, анаэробную

Цефалоспорины общие показания 1. инфекции, вызываемые возбудителями, нечувствительными к пенициллинам (Клебсиела) 2. Аллергия на пенициллины? 3. Тяжелое течение заболевания при условии известного этиологического фактора 4. Единый механизм действия с пенициллинами. 5. Высокая эффективность и низкая токсичномть.

Цефалоспорины I поколения Цефалотин – показан при стафиллококковой инфекции Цефазолин – ü обладает устойчивостью к беталактамазам микроорганизмов ü Эффективен для предоперационной антибиотикопрофилактики ü Высокие концентрации в желчном пузыре ü По уровню антипневмококковой активности уступают аминопенициллинам. ü Малоэффектины против Гр(-) за исключением Neasseris spp. ü Enterobacteriaceae клиническое значение имеет только E. Coli, P. mirabilis.

Цефалоспорины II поколения цефамандол (мандокеф), цефокситин (метокситин), цефуроксим (цинацеф) ü Основная направленность действия - инфекции, вызванные энтеробактериями ü высокоэффективен при инфекциях, вызванных гемофильной палочкой, ü особенности активно действует на провиденсии и серрации ü Не активны в отношении MRSA, листерий, энтерококков. ü Enterobacteriaceae чувствительны только E. Coli и Shigella spp. , Salmonella spp. , P. mirabilis.

Цефалоспорины III поколения С антисинегнойной активностью: Цефзулодин, Цефоперазон, цефоперазон+сульбактам, цефтазидим Без антисинегнойной активности: цефотаксим. Цефтриаксон, цефиксим (per os) Характеризуется высокой антимикробной активностью, широким спектром действия, включая клебсиеллы, энтеробактеры, индолположительные протеи, провиденсии и серратии.

Цефалоспорины III поколения С антисинегнойной активностью показаны: ü Тяжелые внутрибольничные инфекции различной локализации, при подтвержденный этиологический фактор ü Инфекции на фоне нейтропении, иммунодефицит.

Цефалоспорины IV поколения показаны: ü Тяжелые внутрибольничные инфекции различной локализации, вызванные полирезистентной флорой ü Инфекции НДП. ü Осложненные инфекции МВП ü Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов ü Интраобдоминальные инфекции ü Сепсис