Осложнения сочетанного применения дезагрегантов и антикоагулянтов и свертывает

Осложнения сочетанного применения дезагрегантов и антикоагулянтов “и свертывает круто и внезапно … живую кровь” В. Шекспир “Гамлет”

Система гемостаза Коагуляционный каскад Тромбоциты Стенка сосуда Тромбообразование Противосвертывающие механизмы Фибринолиз Кровоточивость

Повреждение сосудов любой этиологии – путь к развитию тромбозов СЕПСИС СТРЕСС САХАРНЫЙ ДИАБЕТ АТЕРОСКЛЕРОЗ

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ АНТИАГРЕГАНТЫ Ингибитоы циклооксигеназы. Ацетилсалициловая кислота Индобуфен Сульфинпиразон (антуран) Модуляторы системы “аденилатциклаза-ц. АМФ”. Эпопростенол Дипиридамол Пентоксифиллин Блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Абциксимаб Тирофибан Эптифибатид Блокаторы пуриновых рецепторов. Тиклопидин Клопидогрел АНТИКОАГУЛЯНТЫ I. Прямого действия. Гепарин натрий Лиотон 1000 Мазь гепариновая Кальципарин Низкомолекулярные гепарины: Дельтапарин Нардопаринн Эноксапарин Сулодексид (вессед Дуэ Ф) Прямые ингибиторы тромбина Гирудин Лепирудин (рефлудан) II. Непрямого действия. Производные кумарина Аценокумарол (синкумар) Варфарин Производные индандиона Фениндион (фенилин) ТРОМБОЛИТИКИ Плазмин (фибринолизин) Стрептокиназа Урокиназа Проурокиназа Альтеплаза

Дезагреганты. Аспирин • Снижает риск развития последующих сердечно-сосудистых катастроф в целом на ¼ [Mc. Connel H. , 2002]. • Аспирин эффективен в первичной и вторичной профилактике инфаркта (исследования TPT, HOT, РРР) и ишемического инсульта (исследования CAST и IST). • В случае мерцательной аритмии аспирин уступает по эффективности непрямым антикоагулянтам, но снижает риск развития сердечнососудистых катастроф на 24 % [Segal J. et al. , 2000].

Важно заметить, что аспирин подавляет образование как тромбоксана, так и простациклина Клопидогрел более селективен (тромбоцитарные рецепторы к АДФ)

Плейотропные эффекты аспирина • замедляет рост атеромы ( угнетает продукцию трансформирующего фактора роста и замедляет перекисную модификацию ЛНП). • уменьшает продукцию медиатора воспаления- IL-1β. • снижает уровень С-реактивного белка как у больных ИБС, так и у здоровых добровольцев (показано в исследовании PHS; аспирин назначался в дозе 325 мг через день).

Преимущества клопидогрела • Исследование CAPRIE продемонстрировало статистически достоверное превосходство клопидогреля над аспирином в отношении предотвращения сердечно- сосудистых катастроф на 8, 7 %. • При применении клопидогреля нежелательные реакции со стороны ЖКТ наблюдаются реже, а бронхообструкция и обострение бронхиальной астмы практически не наблюдаются.

Сравнительная эффективность приема клопидогрела в сочетании с омепразолом и в его отсутствие: результаты рандомизированного исследования COGENT (Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial) • антиагрегантное действие клопидогрела подавляется ингибиторами Н+/К+-АТФазы; причем чаще всего при использовании омепразола. • У больных, применяющих сочетанную терапию аспирином и клопидогрелом, профилактическое использование ингибитора Н+/К+-АТФазы приводит к снижению частоты развития кровотечений из верхних отделов ЖКТ. • Статистически значимое взаимодействие между применением клопидогрела и омепразола не выявлены.

Гепарин натрий (гепарин) • Связывается с антитромбином III, переводит его в активную форму, которая угнетает следующие факторы свертывания крови - Xа, XIIа, ХIIIа, а также каллекреин и протромбин (фактор IIа). Угнетается переход протромбина в тромбин. • Сорбируется на эндотелии и тромбоцитах увеличивает их отрицательный заряд - в силу электростатического отталкивания препятствует адгезии тромбоцитов к сосудистому эндотелию и подавляет агрегацию тромбоцитов.

На фоне введения НМГ развитие этого осложнения происходит значительно реже по сравнению с курсом терапии обычным гепарином. • • Падение количества тромбоцитов > 50% от базового уровня Тромбоэмболические осложнения Некрозы кожи Анафилактические реакции

Номограммы для рассчета дозы при гепаринотерапии

Характеристика низкомолекулярных гепаринов: эноксапарин и нандропарин (фраксипарин) 1) 2) 3) 4) 5) Выраженная антикоагулянтная и антиагрегантная активность Большая биологическая доступность при подкожном введении Длительность действия до 18 часов Редко развиваются нежелательные побочные эффекты. Антагонист - протамин-сульфат.

Низкомолекулярные гепарины: • Среди крайне редких, но, тем не менее, описанных в литературе осложнений терапии НМГ встречается гематома влагалища прямой мышцы живота. • Vidal et al (2005) привели подобный случай, который мог окончиться для пациента трагически.

Непрямые антикоагулянты являются антагонистами витамина К, нарушая в печени синтез его активной формы, тормозят образование некоторых факторов свертывания (VII, IX, X) возможность использование генетических тестов для улучшения подбора первоначальной дозы варфарина для конкретного пациента

Показания для применения непрямых антикоагулянтов • Крупноочаговый инфаркт миокарда с наличием ФП. • Острая и хроническая аневризма сердца с пристеночным тромбозом. • Хроническая аневризма сердца без пристеночного тромбоза при отсутствии дилатации полостей и сохраненной • насосной функцией и тромбоэмболией в анамнезе. • Пристеночный тромбоз полостей сердца любого генеза. • Ревматический порок. • Механические клапаны сердца. • Рецидивирующие артериальные тромбоэмболии. • Острый симптоматический венозный тромбоз. • Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).

Противопоказания к применению антикоагулянтов • язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения или нестойкой ремиссии; • внутримозговые аневризмы и сосудистые мальформации; • недавняя травма или обширное оперативное вмешательство; • гиповитаминоз по витамину К; • злоупотребление алкоголем; • портальная гипертония с варикозным расширением вен пищевода; • неконтролируемая гипертензия (уровень артериального давления 180/100 мм рт. ст. ); • тромбоцитопения; • необходимость постоянного приема нестероидных противовоспалительных препаратов; • геморрагические диатезы; • кровоизлияние в сетчатку глаза (на почве сахарного диабета или др. ) в анамнезе;

Взаимодействие варфарина • • Усиливает действие варфарина может хинин, содержащийся в тонизирующих напитках. уменьшение абсорбции витамина К, вызванное диареей или приемом слабительных средств, потенцирует действие варфарина. Пища, богатая витамином К, ослабляет действие варфарина; Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах, поэтому при лечении варфарином, следует с осторожностью употреблять в пищу следующие продукты: – – – капуста брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, плоды киви, мята, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, зелень шпината, соевые бобы,

Варфариновый некроз Дефицит протеина С парадоксальное увеличение свёртывающих свойств крови Синдром фиолетового пальца

Порядок назначения оральных антикоагулянтов после артериальных реконструкций. Покровский А. В. • Обычно через несколько часов после инфраингинальной реконструкции с плохими путями оттока назначается нефракционированный либо низкомолекулярный гепарин. • Одновременно с этим на следующий день назначается оральный антикоагулянт в условиях ежедневно контролируемого МНО. • Лечения прямыми и • непрямыми антикоагулянтами продолжается до тех пор, пока не будет достигнуто целевое • значение МНО (обычно 2, 0 -3, 0), после чего производится отмена прямого антикоагулянта.

Результаты BOA study. Отдаленная проходимость аутовенозных шунтов (цитируется по Marco J. D. Tangelder et al, 2000).

Результаты исследования Sarac T. et al. , 1998. Первичная проходимость аутовенозных шунтов (цитируется по Sarac T. et al. , 1998. ).

Результаты BOA study. Отдаленная проходимость протезов (цитируется по Marco J. D. Tangelder et al, 2000).

Прадакса • • • Антикоагулянт. Прямой ингибитор тромбина. Побочное действие Со стороны кроветворной и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения. Со стороны сосудов: гематома, кровотечение. Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, кровохарканье. Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, геморроидальные кровотечения, боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, гастроэзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, дисфагия, повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени, гипербилирубинемия. Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный геморрагический синдром. Со стороны костно-мышечной системы: гемартроз. Со стороны почек и мочевыводящих путей: урогенитальные кровотечения, гематурия. Передозировка применении препарата Прадакса® может сопровождаться геморрагическими осложнениями, что обусловлено фармакодинамическими особенностями препарата. При возникновении кровотечения применение препарата прекращают. Показано симптоматическое лечение. Специфического антидота нет.

Стандартный (неполный) набор препаратов у больных • Гепарин (антикоагулянт) • Трентал (антиагрегант - блокирует аденозиновые рецепторы) • Клопидогрел (антиагрегант) • Варфарин (антикоагулянт) • Тромбо-АСС(антиагрегант) • Актовегин (Антигипоксанты и антиоксиданты, Ангиопротекторы и корректоры микроциркуляции) • Вессел Дуэ Ф (антикоагулянт - за счет сродства к кофактору гепарина II, который инактивирует тромбин)

АСК + варфарин • Одной из первых крупных работ, посвященных изучению комбинации АСК и варфарина, был метаанализ P. Loewen et al. (1998), который объединил данные 16 исследований, сравнивавших эту комбинацию с монотерапией варфарином. • В этом метаанализе было показано: прием варфарина на фоне постоянной терапии АСК необходим у пациентов с механическими протезами клапанов сердца. • метаанализе R. J. Larson, E. S. Fisher (2004), включившем 9 крупных исследований - показаны преимущества комбинирования двух антиагрегантов по сравнению с монотерапией варфарином у пациентов с механическими протезами клапанов сердца.

Руководство Европейского общества кардиологов (2008) • пациенты, перенесшие инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, могут получать пероральные антикоагулянты в комбинации с низкими дозами АСК (IIa, B), клопидогрелем (IIb, C) или двойной антитромбоцитарной терапией (АСК + клопидогрель) (IIb, C).

Тройная антиагрегантная терапия • К настоящему времени наиболее убедительна доказательная база у комбинации АСК и клопидогреля (CURE, CREDO, CHARISMA, CLARITYTIMI 28, COMMIT/CCS 2). • многие пациенты могут нуждаться также в терапии пероральными антикоагулянтами: больные мерцательной аритмией, лиц с клапанными пороками сердцаи т. д. • По данным A. J. Hermosillo и S. A. Spinler (2008), выполнивших систематический обзор имеющейся доказательной базы (с 1966 г. по март 2008 г. ), в базе данных Medline опубликовано всего 12 таких исследований, причем только одно из них – рандомизированное. • В 4 из этих 12 исследований - показаны преимущества тройной антиагрегантной терапии без клинически значимого возрастания риска геморрагических осложнений, однако остальные 8 исследований демонстрировали увеличение риска геморрагий в 36 раз. • Единственным рандомизированным проспективным исследование WAVE (S. Anand et al. , 2007). Для больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, перенесших ОКС либо ЧКВ, авторы также не обнаружили преимуществ от добавления варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии. Обнаружено повышение риска геморрагических осложнений.

ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 1903 -1912 • Прием антикоагулянтов по сравнению с сочетанным применением клопидогрела и аспирина более эффективен у больных с фибрилляцией предсердий. • у больных с высоким риском развития тромботических осложнений атеросклероза сочетанное применение клопидогрела и аспирина по сравнению с применением аспирина в виде монотерапии не приводит к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений. • Bhatt D. L. , Fox K. A. А. , Hacke W. , et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events. N Engl J Med 2006; 354:

Апиксабан (Apixaban): АСК+ клопидогрел

Взаимодействие антитромботических препаратов АС К ЗИЛ Т НПВС (за исключ ением ингиби торов ЦОГ-2) АБТ Ило Вера прост памил Трен Диго Спироно тал ксин лактон Гепа рин Симва статин оме пра зол Вар фарин + + ? ? ? + + - + + + ЗИЛТ + __ + ? ? ? ? ? ? АСК ___ + + ? ? ? + + + ? ? ?

ЛАБОРАТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ

Терапия кровотечений, вызванных приемом антикоагулянтов и антиагрегантов. • Применение непрямых антикоагулянтов - плазма, вит. К 1 (конакион) - 10 - 50 мг в/в, вит. К 3 (викасол) 10 - 30 мг в/м. • Применение гепарина - протаминсульфат из приблизительного расчета 1 мг на 100 Ед гепарина (50 150 мг в/в медленно струйно или капельно). • Применение антиагрегантов - при наличии сильного кровотечения показана трансфузия тромбомассы.

Выводы • Комбинирование АСК и варфарина предпочтительно у пациентов с механическими протезами клапанов сердца • Для остальных групп пациентов соотношение рискпольза несопоставимы • Необходим индивидуальный подход в терапии каждого пациента

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!!!