ОСЛОЖНЕНИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ

ОСЛОЖНЕНИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Все лекарства опасны Некоторые также могут быть полезны N. Moore, BMJ, 2005, 330; 539 -40

Современные лекарства подобны атомной энергии - они могут принести как огромную пользу, так и огромный вред. Сэр Деррик Данлоп Первый председатель Комитета по безопасности лекарств Великобритании

Вероятность Риск несчастного возникновения случая несчастного случая вследствие в результате авиакатастроф лечения составляет 1 на 3 000 1 на 300 Управление безопасностью пациентов, 8 -й форум по вопросам будущего ЕРБ ВОЗ, 2005

Рост численности серьезных, а также с летальными исходами НПР • Осложнения лекарственной терапии вышли в США на 4 -6 - место среди основных причин смертности населения. • За период с 1998 по 2005 гг. по данным FDA: число сообщений о серьезных НПР применении рецептурных ЛС увеличилось в США в 2, 6 раза (с 34 966 в 1998 г. до 89 842 в 2005) г. • Число летальных исходов, вызванных рецептурными ЛС, увеличилось в 2, 7 раза (с 5519 в 1998 г. до 15107 в 2005 г. ) • В целом число серьезных НПР (серьезных и летальных) выросло в 4 раза больше, чем число выписанных рецептов

Статистика • Более 120 ЛС средств отозваны с рынка ЕС за последние 10 лет в связи с проблемами безопасности • 33% из них отозваны в первые 2 года после регистрации • 50% в первые пять лет

В базе данных ВОЗ о НПР более 5 000 сообщений ≈ 50% из них связаны с нерациональным применением лекарственных средств, медицинскими ошибками и недоучетом особенностей состояния организма больного

Для обозначения осложнений лекарственной терапии применяются различные термины: • «побочное действие лекарств» , • «лекарственная болезнь» , • «лекарственная непереносимость» , • «лекарственная аллергия» , «заболевания от лекарств» , «медикаментозная патология» , «большая лекарственная болезнь» и др. Нежелательные побочные реакции, которые могут вызывать лекарственные средства, следует объединить под собирательным понятием — «осложнения фармакотерапии» (или «побочное действие лекарств» ). В клинико- фармакологическом аспекте их целесообразно подразделить на 9 групп.

КЛАССИФИКАЦИЮ ОСЛОЖНЕНИЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ 1. Побочные эффекты, связанные с фармакологической активностью лекарственных препаратов. 2. Токсические осложнения, не зависимо от дозы. 3. Вторичные эффекты, связанные с нарушением иммунобиологических свойств организма (снижен иммунитета, дисбактериоз, кандидомикоз и др. ); 4. Аллергические реакции;

5. Толерантность. 6. Лекарственная зависимость. 7. Тахифилаксии. 8. Идиосинкразия. 9. Синдром отмены, возникающий при прекращении приема лекарственного препарата.

Побочное действие лекарств, связанное с их фармакологической активностью • может проявляться как при передозировке лекарств, так и при их использовании в терапевтических дозах. • Передозировка лекарств бывает абсолютной (принята слишком большая доза) и относительной (доза терапевтическая, а концентрация в крови и в клетках слишком велика, в связи с особенностями фармакокинетики препарата у данного больного). При передозировке наблюдается значительное усиление основных и токсических эффектов лекарств. Например, при передозировке сосудорасширяющих средств возникает коллапс, возбуждающих - судороги, снотворных - наркоз и т. д.

• Токсические осложнения, не зависимо от дозы, в ряде случаев для некоторых лекарств вообще невозможно избежать. • Например, цитостатики не только подавляют рост опухолевых клеток, но и угнетают костный мозг и повреждают все быстро делящиеся клетки.

• Нарушение иммунобиологических свойств организма возможно применении высокоактивных антибиотиков и других противомикробных средств, вызывающих изменение нормальной бактериальной микрофлоры (суперинфекция, дисбактериоз, кандидомикоз).

• За последние годы значительно увеличился процент заболеваний, вызываемых патогенными грибками типа кандида, микоплазмой, хламидиями, легионеллами, золотистым стафилококком, вирусами. Изменилась не только структура госпитальной инфекции, летальность от которой 20 -25%, но и общее состояние организма, особенно функционирование кишечника, печени, почек, иммунной системы, а также увеличилось количество осложнений антибиотикотерапии. Среди последних необходимо остановить на таком осложнении как дисбактериоз. Назначение антибиотиков следует сочетать с пробиотиками, защищающим сапрофитную микрофлору кишечника от негативного влияния антибиотиков.

Аллергические реакции • являются наиболее часто встречающимся осложнением лекарственной терапии. Аллергические реакции обусловлены взаимодействием антигена с антителом и не связаны с дозой лекарственных средств. Различают два типа иммунопатологических реакций: 1) реакция немедленного типа (крапивница, бронхоспазм, анафилактический шок, сыпь, отек Квинке, сывороточная болезнь, анафилактоидная реакция, некротические очаговые поражения в органах); 2) реакция замедленного типа (артрит, гломерулонефрит, гепатит, миокардит, васкулит, лимфаденопатия). • Такие осложнения могут вызывать антибиоттки, сульфаниламиды, НПВП, местные анестетики , сульфаниламиды, препараты йода, ртути, мышьяка и т. д.

• Для профилактики аллергических осложнений необходимо тщательно собирать анамнез. При наличии в анамнезе предрасположенности к аллергическим заболеваниям не следует назначать препараты продолжительного действия. Тщательный сбор семейного анамнеза поможет выявить наличие у пациента идиосинкразии - первичной непереносимости препаратов, передающейся по наследству. Идиосинкразия встречается на препараты йода, хинин, сульфаниламиды и т. д. • В основе идиосинкразии, согласно современным представлениям, лежит генетически обусловленный недостаток определенных ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств.

Реакция организма на повторное введение лекарственных средств • При повторном введении лекарственных средств организм может реагировать либо уменьшением (понижением), либо увеличением (усилением) ответной реакции на медикамент. Пониженная реакция организма на лекарственные средства (гипореактивность) носит название привыкание, проявляющееся толерантностью или тахифилаксией. Повышенная реакция организма (гиперреактивность) проявляется аллергией, сенсибилизацией и идиосинкразией. При повторном введении медикаментов могут иметь место особые состояния – лекарственная зависимость (которая является разновидностью пониженной реакции организма на лекарственное средство) и кумуляция.

Толерантность • (от лат. tolerantia - терпеливость), согласно заключению Комитета экспертов ВОЗ, это: "снижение чувствительности к препарату после его повторного употребления, требующего повышение дозы препарата, для того чтобы вызвать эффект такой же интенсивности, что и ранее приёме меньшей дозы". • Например, после назначения слабительных средств растительного происхождения, содержащих антрагликозиды (корень ревеня, кора крушины, плоды жостера, листья сенны, сенадексин, сенаде, глаксена) через несколько недель имеет место ослабление слабительного эффекта.

• Значительно чаще толерантность к лекарственным средствам развивается медленно, на протяжении нескольких недель постоянного приема лекарства. Этим свойством обладают снотворные (в особенности производные барбитуровой кислоты – фенобарбитал), ненаркотические анальгетики (анальгин, бутадион и др. ), противогистаминные препараты, слабительные средства - антрагликозиды и др. • Одной из наиболее частых причин толерантности является индукция препаратом микросомальных ферментов печени и ускорение его метаболизма. Этот механизм доминирует в развитии привыкания к барбитуратам.

Тахифилаксия • Острая форма привыкания, развивающаяся в пределах от нескольких минут до одних суток, носит название тахифилаксии (греч. tachys - быстрый, phylaxis - защита). • Примером тахифилаксии может служить снижение гипертензивного действия эфедрина или эпинефрина: на первое введение этих препаратов отмечается отчетливое повышение артериального давления. При повторном введении их с небольшими промежутками (20 -30 мин) значительно уменьшается сосудосуживающий эффект уже после 2 -3 инъекций. • Явление тахифилаксии свойственно, в первую очередь, медиаторным средствам: адреномиметикам (эпинефрин, норэпинефрин и эфедрин), психостимуляторам (кофеин), холиномиметикам (ацетилхолин).

Лекарственная зависимость • Согласно заключению Комитета экспертов ВОЗ, под лекарственной зависимостью необходимо понимать "состояние психическое, а иногда также физическое, являющееся результатом взаимодействия между живым организмом и препаратом и характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают желание принимать препарат на постоянной или периодической основе, для того чтобы избежать дискомфорта, возникающего без приёма препарата.

• Человек может испытывать зависимость более чем до одного препарата". При лекарственной зависимости имеет место такое явление как пристрастие. Пристрастие это сильное, иногда непреодолимое стремлением к систематическому употреблению некоторых лекарственных средств и других веществ, вызывающих эйфорию (своеобразное опьянение) с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, а также устранения неприятных переживаний и ощущений, возникающих при отмене данных препаратов.

Вещества, вызывающие лекарственную зависимость - вещества алкогольно-барбитуратного типа (спирт этиловый, фенобарбитал, барбитал натрия); - вещества типа каннабиса (марихуана, гашиш); - вещества типа фенамина; - вещества типа кокаина; - вещества, вызывающие галлюцинации – галлюциногены (ЛСД, мескалин, псилобицин); - вещества из опия (морфин, кодеин); - вещества типа эфирных растворителей (толуол, ацетон, тетрахлорметан).

• Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) дают такое определение психической зависимости: "Состояние, при котором лекарственное средство вызывает чувство удовлетворения и психического подъема и которое требует периодически возобновляемого или постоянного введения лекарственного средства для того, чтобы испытать удовольствие или избежать дискомфорта".

• Физическая зависимость: "Адаптивное состояние, которое проявляется в интенсивных физических расстройствах, когда прекращается введение соответствующего лекарственного средства. Эти расстройства, т. е. синдром абстиненции, представляют собой комплекс специфических симптомов и признаков психического и физического свойства, которые характерны для каждого вида наркотика".

• Механизм развития лекарственной зависимости сложный. • Наиболее общепринятой является следующая точка зрения: систематическое введение вещества приводит к его участию обменных процессах в организме человека. Обмен веществ и функционирование ткани подвергаются изменениям. Организм постепенно адаптируется к этим изменениям • Прекращение поступления наркотика нарушает установившееся равновесие биохимических процессов, возникает тяжелое состояние с разнообразными соматическими нарушениями функции многих систем организма и ликвидируется только новым введением наркотического средства.

• Наиболее чувствительны к наркотикам клетки головного мозга. Именно поэтому лекарственную зависимость вызывают психотропные препараты: наркотические анальгетики, психотропные препараты угнетающего и возбуждающего типа действия, снотворные, никотин, алкоголь и др. . Систематическое употребление наркотических веществ в связи с лекарственной зависимостью называют наркоманией, которая характеризуется 3 - мя состояниями: эйфория (греч. en- хорошо, pherо- переносить), сон и абстиненция (от лат. abstinentia - воздержание; синоним - синдром отнятия (лишения)). По мере усиления лекарственной зависимости укорачивается эйфорическая фаза, почти исчезает фаза сна, изменяется и углубляется фаза абстиненции.

• Наиболее тяжело лекарственная зависимость протекает в тех случаях, когда происходит сочетание физической, психической зависимости и толерантности, т. е. возникает триада. • Лечение лекарственной зависимости является трудной медицинской проблемой и проводится в специальных учреждениях.

Синдром отмены • наблюдающийся при длительном применении и внезапной отмене кортикостероидов, инсулина, антикоагулянтов, трициклических антидепрессантов, нейролептиков, барбитуратов, блокаторов различных рецепторов, клофелина. Например, бета-адреноблокаторы (пропранолол, оксипренолол, атенолол и др. ) применяют для лечения гипертонической болезни. При внезапной отмене этих медикаментов может иметь место значительное повышение артериального давления с развитием осложнений. Для предупреждения синдрома отмены такие медикаменты отменяют постепенно или разрабатывают новые препараты, которые лишены этого осложнения.

Побочные эффекты хронофармакологического генеза • в частности, значительное повышение или уменьшение эффективности препарата в течение суток, месяца, сезона года. Глюкокортикоиды целесообразно назначать утром, когда потребность в гормонах увеличивается, а после обеда - не назначать. Блокаторы Н 2 -гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин) применяют на ночь, когда отмечается активизация деятельности желёз желудка и выраженное действие этих препаратов.

• Побочное действие лекарств может проявляться общими нарушени ями функций нервной системы, ижелудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердечно- сосудистой системы, органов кроветворения т. д.

• Возможны нарушения со стороны нервной системы (депрессия, судороги, экстрапирамидные нарушения, снижение слуха и зрения, полиневропатия и др. ). • Так, при длительном применении нейролептиков развивается паркинсонизм , транквилизаторов - нарушение походки (атаксия) и депрессия, возбуждающих – бессоница и т. д. • Так, антибиотики группы аминогликозидов (стреп томицин , гентамицини др. ) могут вызывать поражение слухового нерва и вестибулярного аппарата, производные 8 -оксихинолина (энтеросептол, мексаформ и др. ) - неврит зрительного нерва и т. д.

• Печень является барьером между сосудами кишечника и общей системой кровообращения. При энтеральном введении (особенно) и при любом другом именно здесь накапливаются и подвергаются биотрансформации большинство лекарств. При этом может пострадать печень, особенно если в гепатоцитах препарат концентрируется и удерживается длительное время - основа для проявления гепатотоксичности. Токсическое действие на печень оказывают цитостатики, некоторые антибиотики, ряд противовоспалительных и обезболивающих средств, вызывая жировую дистрофию, холестаз, некроз гепатоцитов. Некоторые препараты способны вызвать развитие активного гепатита (метилдопа, сульфаниламиды, противотуберкулезные средства, парацетамол)

• Почки, как орган выведения, концентрируют лекарства - базис для проявления нефротоксичности. • Поражение почечной ткани возможно при лечении сульфаниламидами, антибиотиками (стрептомицин, гентамицин, цефалоспорины, рифампицин), нестероидными противовоспалительными средствами (бруфен, бутадион), тиазидными диуретиками и др.

• Большинство лекарственных препаратов, применяемых внутрь, оказывают влияние на слизистую оболочку полости рта и желудочно- кишечного тракта. • Так, метотрексат приводит к серьезным повреждениям слизистой оболочки тонкого кишечника. Многие противовоспалительные средства способны вызывать гастрит, изъязвление слизистой оболочки желудка, кишечника, желудочно-кишечные кровотечения, обострение панкреатита. Ульцерогенностью обладают глюкокортикоиды, ненаркотические анальгетики, резерпин, тетрациклин, кофеин и др.

Многие лекарственные средства вызывают изменение со стороны крови. • Одним из наиболее опасных осложнений лекарственной терапии является угнетение кроветворения - гематотоксическое действие. • Так, при использовании противоэпилептических препаратов может наблюдаться анемия; • хлорамфеникола, бутадиона, амидопирина, сульфаниламидных препаратов и других - лейкопения вплоть до агранулоцитоза, что нередко проявляется прежде всего язвенно- некротическими поражениями слизистой оболочки полости рта.

Большое внимание уделяется изучению канцерогенного действия лекарств. • Этой активностью обладают производные бензола, фенола, дегтярные мази, прижигающие средства. Способствовать росту и метастазированию опухолей могут половые гормоны и другие стимуляторы белкового синтеза. • С появлением химиотерапевтических средств выявилась еще одна группа осложнений, связанных с противомикробной активностью препаратов. Использование антибиотков ( пенициллина, хлорамфеникола ) может вызвать гибель и распад большого количества возбудителей заболевания и поступление в кровь эндотоксина. Это приводит к возникновению реакции обострения или бактериолиза. Все симптомы заболевания резко обостряются, что требует применения антитоксической терапии, противогистаминных препаратов и глюкокортикоидов.

Основные ПЭ на уровне ротовой полости Тип ПЭ Лекарства афтозн сульфамиды, пеницнлламин, соли ый золота, левамизол. Язвен- изопреналин, кокаин, барбитураты, ный тиреостатики, аспирин, фенилбутазон, Стома- хлорамфеникол, левамизол. тит кон- местные анестетики, антибиотики, тактный антисептики, зубные пасты. др. виды кортизоны, фенолфталеин, йод, хинин, цитостатики.

Тип ПЭ Лекарства фенотиазины, хинидин, β блокаторы, метилдофа, Ликеноидные каптоприл, тиазидные диуретики, папулы спиронолактон, НПВП, тетрациклины, хлорохин, хинин, висмут. фенотиазины; антианксиозные; метилдофа; препараты висмута, Пигментация золота, серебра, цинка; перекись слизистой оболочки водорода, оральные рта контрацептивы. Десневая Антагонисты кальция, циклоспорин гиперплазия A, оральные контрацептивы.

Тип ПЭ Лекарства Ацетилсаллициловая кислота, соли Десневые золота, валпроат натрия, кровотечения цитостатики. Бигуаниды, пенициллины, Снижение или рифампицин, гризеофульвин, потеря вкуса метронидазол, пеницилламин. леводопа, имипрамин, метформин, аспирин, соли золота, антагонисты Другие нарушения кальция, каптоприл, ацетазоламид, вкуса гризеофульвин, cкарбенициллин, линкомицин, этамбутол, метронидазол, цитостатики, хлоргексидин, клофибрат, пеницилламин.

Тип ПЭ Лекарства Чувство Препараты железа, каптоприл. жжения рот. пол. Жжение на саллицилаты, фенилбутазон, уровне языка пенициллин, стрептомицин, Функцио и гортани канамицин, неомицин, нальные эритромицин, тетрациклин. наруше- ния Парестезия пенициллин, стрептомицин, ротовой пол. неомицин, . Эритромицин, полимиксины. Парестезия лабетолол, ацетазоламид. лица Ксеростомия саллицилаты, соли золота, пенициллин, канамицин,

Тип ПЭ Лекарства Поражение языка Хлорамфеникол, перборат натрия Хейлиты НПВП, полимиксины Челюстно-лицевая Примидон, фенилбутазон аденопатия Снижение секреции Холиноблокаторы, нейролептики, слюнных желез антидепрессанты, транквилизаторы, противопаркинсонические, антигистаминные, противоровотные, фенилбутазон, клонидин, метилдофа, гуанетидин, антиаритмические

Тип ПЭ Лекарства катеколамины, каптоприл, Гипертрофия метилдофа, гуанетидин, слюнных желез и тиреостатики, гиперсекреция фенотиазины, iфенилбутазон, йод, хлоргексидин, сульфаниламиды. фенилбутазон, варфарин, Боли на уровне антигипертензивные, слюнных желез блокаторы-H 2, цитостатики, доксициклин, нитрофурантоин, хлоргексидин.

Тип ПЭ Лекарства Изменение цвета и препараты железа, кислоты, формы зубов тетрациклины, моноциклин, нитрофурантоин, хлоргексидин, зубные пасты с фтором Изменение тетрациклины, морфин, резистентности зубов трициклические (кариес) антидепрессанты, цитостатики. бензодиазепины, Дизартрия нейролептики, леводопа, литий, амфетамины, алкоголь, метоклопрамид.

Для предупреждения осложнений лекарственной терапии необходимо придерживаться следующих правил: 1. Обязательно выяснять у каждого больного лекарственный анамнез, а при необходимости проводить специальные исследования для выяснения возможной повышенной чувствительности к назначенному препарату или его непереносимости. 2. Лекарственные средства следует назначать только по показаниям, в оптимальных дозах. 3. Не следует применять одновременно несколько лекарств с одинаковым механизмом действия, ибо полипрагмазия повышает риск возникновения побочных эффектов комбинированной медикаментозной терапии.

4. Составлять обоснованную схему-план лекарственного лечения для каждого больного. При легких формах заболевания усиленная лекарственная терапия недопустима. 5. Учитывать состояние тканевых «мишеней» , с которыми будет взаимодействовать лекарство, а также изменения функции жизненно важных органов и систем (печени, почек, пищеварительного аппарата, системы крови, мышц), играющих основную роль в биотрансформации фармакологических препаратов. Учитывать особенности действия лекарств в детском и пожилом возрасте. 6. При проведении фармакотерапии учитывать стадию заболевания и клиническое состояния больного. 7. При наличии у больного неадекватной реакции на лекарственное средство следует заменить его другим препаратом. В случае необходимости назначения только данного препарата провести мероприятия по уменьшению повышенной реакции на препарат.

8. Антибиотики и сульфаниламиды назначать с учетом этиологии болезни, вида и свойств микроорганизмов, а также их чувствительности к антибактериальному препарату. 9. Широко применять метод «прикрытия» побочного действия лекарственных средств другими препаратами. Например, флуконазол для профилактики кандидоза, аспаркам — для уменьшения токсического действия сердечных гликозидов. 10. Проводить широкую разъяснительную работу, направленную на борьбу с бесконтрольным применением медикаментов, самолечением, объяснять необходимость строгого соблюдения сроков хранения лекарств.

Мизопростол Misoprostol – синтетический аналог простагландина Е 1. Используется для профилактики и лечения язвенной болезни, а также для медикаментозного прерывания беременности на ранних сроках совместно с Мифепристоном.

Серьезные НПР, возникающие приеме Мизопростола Гиперстимуляция матки с вероятностью ее разрыва. В некоторых случаях требуется гистерэктомия. Мизопростол противопоказан женщинам, имеющим в анамнезе операцию кесарева сечения или рубцы на матке. Длительные и обильные кровотечения в постабортном периоде, требующие стационарного лечения. Вероятность неполных абортов, требующих хирургического вмешательства. По тератогенности мизопростол отнесен к категории «Х» , что означает высокую вероятность рождения ребенка с аномалиями развития и уродствами. http: //www. accessdata. fda. gov/drugsatfda_docs/label/2002/19268 slr 037. pdf

ЕМЕА рекомендует приостановить действие лицензии на продажу Сибутрамина Сибутрамин – средство для лечения ожирения В ходе исследования SCOUT* было выявлено повышение риска развития серьезных сердечно - сосудистых осложнений Полученные данные имеют большое клиническое значение, т. к. у пациентов с избыточной массой тела и ожирением имеется изначально высокий риск развития сердечно - сосудистых осложнений. Результаты других доступных исследований свидетельствуют о недостаточной эффективности препарата и об отсутствии стойкого эффекта после его отмены. [1] 1. http: //www. ema. europa. eu/home. htm *Sibutramine Cardiovascular OUTcomes

Одновременное применение нескольких НПВС Пациентке 60 лет, получающей в стационарных условиях терапию по поводу остеохондроза одновременно были назначены: крем «Ортофен» накожно, «Ксефокам» внутримышечно, «Индометацин» ректально. Через 7 дней данной терапии у пациентки развился гипертонический криз с преходящими нарушениями мозгового кровообращения. Возможность повышения артериального давления описана в инструкциях по применению данных препаратов. Причинно-следственная связь между применением ЛС и развитием гипертонического криза - вероятная.

Одновременное применение нескольких НПВС • Пациентку 32 лет с начала января 2010 года стали беспокоить лихорадка, увеличение лимфоузлов, болевой синдром. Для купирования данных симптомов больная самостоятельно применяла «Анальгин» , «Темпалгин» и «Парацетамол» . Спустя 1, 5 месяца от появления первых симптомов заболевания пациентка была госпитализирована в тяжелом состоянии в стационар с диагнозом: множественная лимфома, гаптеновый агранулоцитоз, лекарственный гепатит. Несмотря на проводимую терапию состояние пациентки ухудшалось, что привело к развитию летального исхода.

Письма – предупреждения в региональные центры мониторинга безопасности лекарственных средств, 2009 год № Препарат (МНН и торговое Наблюдаемые НПР наименование) Варениклин (Чампикс) Риск развития 1 нейропсихических реакций 2 Этанерцепт, инфликсимаб Риск развития серьезных инфекций, включая сепсис и туберкулез 3 Микофенолата мофетил Риск развития ПМЛ (Селлсепт) (прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии) 4 БАДы, содержащие НПР со стороны сердечно- силденафил сосудистой системы

Письма – предупреждения в региональные центры мониторинга безопасности лекарственных средств, 2009 год № Препарат (МНН и торговое Наблюдаемые НПР, наименование) административные меры 1 Нейролептики Риск развития венозной тромбоэмболии 2 Варениклин (Чампикс) Руководство для пациентов для профилактики возникновения НПР 3 Тиболон (Ливиал) Риск развития рецидива рака 4 Ампренавир, Риск развития инфаркта фосампренавир миокарда 5 Эфализумаб (Раптива) Приостановления действия лицензии на территории ЕС 6 Мефлохин (Лариам) Риск развития пневмонии, в том числе со смертельным исходом

«Есть больные, которым нельзя помочь, но нет таких больных, которым нельзя навредить. » Немецкий философ Ламберт

Благодарю за внимание !