Осложнения длительной терапии препаратами леводопы Автор ординатор Гоголева

Осложнения длительной терапии препаратами леводопы Автор: ординатор Гоголева А. Г. Руководитель: к. м. н. , ассистент Масютина С. М.

Препараты леводопы – «золотой» стандарт терапии болезни Паркинсона, но… • По мере прогрессирования заболевания появляются и нарастают симптомы, которые связаны с дисфункцией недофаминергических систем – аксиальные двигательные, психические и вегетативные нарушения. • Через несколько лет после начала приема леводопы у пациентов меняется реакция на нее – появляются колебания двигательной активности (моторные флуктуации) и насильственные движения (дискинезии). Состояние «включения» Возвращение симптомов, состояние «выключения»

Изменение ответа на леводопу Ранняя стадия заболевания Поздняя стадия заболевания Время • Плавный и длительный клинический эффект • Дискинезии не возникают • Уменьшение длительности клинического эффекта • Увеличение риска развития дискинезий Дискинезии Хороший ответ ( «включение» ) Время • Короткий клинический эффект • Возникновение дискинезий в периоде «включения» Недостаточный ответ ( «выключение» )

Патогенез флуктуаций и дискинезий Нейродегенерация (гибель дофаминергических нейронов) Короткий период полужизни леводопы Нарушение всасывания леводопы в кишечнике Утрата буферных свойств дофаминергических нейронов + синтез дофамина глиальными клетками и серотонинергическими нейронами Колебание концентрации леводопы в плазме крови Денервационная гиперчувствительность дофаминергических рецепторов, повышение чувствительности глутаматергических рецепторов. Изменение функционального состояния стриатума Дискинезии Колебание концентрации дофамина в базальных ганглиях Пульсирующая стимуляция дофаминергических рецепторов Флуктуации

Факторы, способствующие развитию моторных флуктуаций и дискинезий В среднем, распространенность моторных флуктуаций и дискинезий среди больных болезнью Паркинсона увеличивается с каждым годом приема препарата леводопы примерно на 10%. Категория Метаболические факторы Факторы • Короткий период полужизни леводопы в крови вследствие ее быстрого метаболизма • Длительность применения леводопы • Суточная и кумулятивная доза леводопы Ятрогенные факторы • Форма назначения леводопы (пульсирующая стимуляция) • Раннее начало заболевания (до 50 лет) • Положительный семейный анамнез Нозогенные • Высокая чувствительность к леводопе факторы • Длительность заболевания • Стадия заболевания

Флуктуации - циклическое предсказуемое возобновление моторных и немоторных симптомов перед приемом очередной дозы леводопы и уменьшение их после приема препарата. Моторные Психические Вегетативные • Ригидность • Брадикинезия • Тремор • Снижение подвижности рук и ног • Неловкость, затруднение тонких движений • Постуральная неустойчивость • Дисфагия, дисфония • Болезненное напряжение мышц • Депрессия • Тревога • Раздражительность • Панические атаки • Апатия • Астения • Замедление мышления • Психотические нарушения • Эйфория • Возбуждение • Синдром дофаминовой дезрегуляции • Когнитивные нарушения • Профузное потоотделение • Приливы • Гипертермия • Тахикардия и сердцебиение • Повышение АД • Одышка • Императивные позывы на мочеиспускание Сенсорные • Боль • Онемение, парестезии • Акатизия • Синдром «беспокойных ног»

Диагностика флуктуаций (M. Stacy, 2006)

Варианты моторных флуктуаций Феномен Клинические проявления «Включениевыключение» (on-off) Отсроченное «включение» Отсутствие «включения» Неравномерное действие леводопы в течение дня Ухудшение после приема леводопы Резкий переход от состояния относительного благополучия (на фоне действия леводопы) к обездвиженности. Увеличение времени от момента приема леводопы до появления эффекта (обычно >60 мин). Периодическое отсутствие эффекта от принятой дозы леводопы ( «пропущенная доза» ). Снижение продолжительности эффекта разовой дозы «Истощение эффекта леводопы с плавным предсказуемым нарастанием симптомов к моменту приема очередной дозы леводопы» «Йо-йоинг» Неодинаковая эффективность равных доз леводопы, принятых в разное время суток. Нарастание симптомов паркинсонизма после принятия очередной дозы леводопы. Хаотичные быстрые колебания состояния пациента между избыточной двигательной активностью и обездвиженностью, обычно не имеющие временной связи с приемом леводопы.

Застывание Внезапная кратковременная блокада осуществляемого движения. Провоцируется началом ходьбы, поворотом, проходом через узкое пространство или препятствие, столкновением, отвлечением внимания. Может быть преодолена с помощью различных стимулов. Со временем эпизоды застывания теряют связь с фазой действия леводопы и могут наблюдаться в периоде «включения»

Лекарственные дискинезии - насильственные непроизвольные движения, чаще всего по типу хореоатетоза, иногда дистонии или баллизма, возникающие у пациентов с болезнью Паркинсона на фоне терапии препаратами леводопы. L-DOPA Пика дозы Лечебного плато «Включения» «Выключения» Двухфазные

Варианты лекарственных дискинезий Тип Клинические проявления Дискинезии «пика дозы» Быстрые хореиформные или дистонические движения, обычно более выраженные в верхней половине тела, возникающие на фоне максимального действия принятой дозы леводопы. Дискинезии периода «выключения» Двухфазные дискинезии Медленные дистонические, часто болезненные движения, обычно в нижней половине тела, возникающие на фоне ослабления или прекращения действия принятой дозы леводопы. Быстрые размажистые (баллистические) движения, обычно в нижних конечностях, возникающие в фазе начала и прекращения действия принятой дозы леводопы.

Поведенческие нарушения как осложнения дофаминергической терапии Импульсивно - компульсивные расстройства развиваются на фоне длительной терапии комбинациями леводопы с АДР. В результате изменения уровня дофамина пациент теряет способность управлять импульсом, возбуждением или искушением выполнять действия, которые могут быть вредными для самого пациента или для окружающих. • • Синдромы нарушения импульсного контроля Игромания (гемблинг, лудиомания) – патологическое пристрастие к азартным играм, может приводить к значительным финансовым потерям. Шопинг - навязчивое, бессмысленное приобретение вещей - покупки совершаются чаще, чем это необходимо; приобретаются ненужные вещи; тратится больше времени на покупки. Гиперсексуальность – сексуальная расторможенность, вплоть до парафилий. Булимия - неконтролируемое потребление пищи в больших количествах, без рвоты и злоупотребления слабительными препаратами.

Синдром дофаминовой дезрегуляции • Неконтролируемое потребление дофаминергических препаратов, развитие зависимости от них. • Повышение дозы медикаментов приводит к увеличению энергии, силы и продуктивности, на фоне приема высоких доз дофаминергических препаратов (в период «включения» ) появляется эйфория (+ дисфория периода «выключения» ). • Пациенты с нетерпением ожидают приема следующей дозы, они многократно увеличивают количество приемов препаратов по собственному желанию и занимаются самолечением, прилагают усилия, чтобы достать дополнительное количество препарата. • У пациентов развиваются равнодушие и толерантность к побочным эффектам препаратов. Пандинг вариант поведенческих стереотипий, проявляющийся бессмысленным повторяющимся поведением - сортировкой или раскладыванием тех или иных предметов в течение длительного времени, изменение порядка вещей, или более комплексные действия, например хоббизм (садоводство, рисование, сочинительство).

Острая декомпенсация болезни Паркинсона - внезапное нарастание симптомов паркинсонизма, сопровождающееся существенным ограничением функциональных возможностей пациента и сохраняющееся более 24 часов, несмотря на продолжение или возобновление привычной для пациента противопаркинсонической терапии. Основные причины Клиника • Отмена, резкое снижение • Нарастание основных симптомов паркинсонизма дозы, замена • Нарушение речи и глотания противопаркинсонических • Усиление моторных флуктуаций и дискинезий средств • Психические расстройства • Прием блокаторов • Вегетативная нестабильность дофаминовых рецепторов, Резкое нарастание гипокинезии и нейролептиков Акинетическая ригидности, с развитием • Прекращение глубокой форма обездвиженности, анартрии и дисфагии стимуляции мозга • Инфекция и другие Злокачественная Проявления акинетической формы + интеркуррентные заболевания форма гипертермия • Заболевания ЖКТ с Дискинетическая Тяжелые дискинезии с моторными нарушением всасывания форма флуктуациями • Оперативные вмешательства, травмы, тяжелый стресс Психотическая Преобладание спутанности сознания и • Метаболические нарушения форма психотических расстройств

Коррекция острой декомпенсации • Госпитализация (при необходимости в ОИТ) • Коррекция противопаркинсонической терапии • В случае отмены леводопы - возобновить прием, лучше жидкой лекарственной формы (препараты назначают в более низкой дозе - 50 - 100 мг 3 - 4 раза в сутки, затем постепенно увеличивают дозу каждые 3 дня до получения эффекта, но не более чем до 700 - 800 мг леводопы в день) • В случае снижения дозы - увеличить на 100 мг каждые 3 суток до достижения эффекта • В случае отмены АДР или ингибитора КОМТ – повторное назначение препарата, или увеличение дозы леводопы • В/в капельное введение амантадина сульфата (ПК-Мерц) - 500 мл (со скоростью 60 капель в минуту) в течение 5 - 10 дней; в тяжелых случаях инфузии ПК-Мерц проводятся 2 -3 раза в сутки (с последующим обязательным переходом на прием амантадина внутрь - 100 - 200 мг 3 раза в день). • ИВЛ при нарушении дыхания • Введение назогастрального зонда для кормления и введения лекарств • Миорелаксанты периферического действия (дантролен по 5 - 10 мг/кг/сут - в/в или в/м), бензодиазепинов (реланиум - по 2 мл в/в или в/м) • Коррекция водно-электролитных и микроциркуляторных нарушений (реополиглюкин - 400 мл в/в капельно, инфузионные электролитные растворы), при дегидратации с целью достижения эуволемии вводят физиологический раствор, раствор Рингера, 0, 45% раствор хлорида натрия и 5% раствор глюкозы, раствор альбумина. • Антибактериальная терапия для профилактики гипостатической пневмонии • Малые дозы гепарина (2, 5 - 5 тыс. единиц подкожно 2 раза в день) или фраксипарина (0, 3 мл подкожно 2 раза в сутки) до разрешения акинетического криза для профилактики тромбоза глубоких вен голени и возможных тромбоэмболических осложнений • Антипиретические средства для снижения температуры • Профилактика трофических расстройств (повороты в постели каждые 2 часа, регулярная обработка мест костных выступов камфорным спиртом, использование противопролежневых матрасов).

Профилактика • Откладывание момента назначения леводопы при поддержании мобильности пациента с помощью других противопаркинсонических препаратов (у молодых) • Назначение минимальных необходимых доз леводопы в сочетании с другими препаратами (у пожилых)

Коррекция моторных флуктуаций Изменение схемы назначения леводопы (изменение дозы и кратности приема, использование препаратов с замедленным высвобождением). Назначение препаратов, удлиняющих действие разовой дозы леводопы (ингибиторы МАО-В и КОМТ). Добавление других противопаркинсонических средств, уменьшающих выраженность симптомов паркинсонизма в период ослабления действия препаратов леводопы (АДР, амантадин). Флуктуация «Истощение конца дозы» Меры коррекции • Увеличение числа приемом леводопы при сохранности суточной дозы • Переход на прием препарата леводопы пролонгированного действия • Добавление ингибитора КОМТ (Сталево) • Добавление или замена АДР (В/С) • Добавление или замена ингибитора МАО-В • Добавление амантадина • Оптимизация всасывания леводопы

Флуктуация Меры коррекции Замедленное начало действия, отсутствие «включения» • Оптимизация всасывания леводопы (прием не позже чем за 1 ч до еды и не раньше чем через 2 часа после еды, изменение диеты с приемом белковой пищи в вечернее время, прием антацидов, прием леводопы в растворенном виде (С), вместе с препаратом аскорбиновой кислотой. Феномен «включениявыключения» Застывания • Добавление или замена АДР • Добавление ингибитора КОМТ • Добавление или замена ингибитора МАО-В • Добавление амантадина • Прием леводопы в растворенном виде • Нейрохирургическое лечение (А) • Обучение приемам преодолевания застываний (С), тренинг ходьбы и постуральной устойчивости • Повышение/снижение дозы леводопы • Добавление/замена АДР • Добавление/замена ингибитора МАО-В • Добавление амантадина • Нейрохирургическое лечение

Коррекция дискинезий Дискинезия «пика дозы» Меры коррекции • Снижение разовой дозы леводопы с увеличением числа ее приемов (С) или прием препарата леводопы вместе с пищей • Снижение дозы, или отмена препаратов, способных усиливать дискинезии (холинолитики, селегилин) • Добавление амантадина (А) • Добавление АДР (со снижением дозы леводопы) (С) • Добавление антидискинетических препаратов (при хореиформном гиперкинезе – клозепам, клозапин (С), флуоксетин, миртазапин, левотирацетам; при дистонии – клоназепам, баклофен, холинолитики; при акатизии – бетаадреноблокаторы, бензодиазепины, налтрексон) • Нейрохирургическое вмешательство – стимуляция субталамического ядра позволяет сократить дозы дофаминергических препаратов (А), стимуляция бледного шара может уменьшать тяжелую дискинезию (А) • Интрадуоденальное введение дуодопы

Дискинезия Меры коррекции Дискинезия периода «выключения» • Меры, направленные на коррекцию феномена «истощения конца дозы» леводопы • Прием пролонгированных форм препаратов леводопы • Добавление ингибитора КОМТ • Добавление АДР • Прием леводопы в растворенном виде • Добавление холинолитиков, клоназепама, баклофена или тизанидина • Локальное введение ботулотоксина А • Нейрохирургическое вмешательство (А) Двухфазные дискинезии • Увеличение разовой дозы препарата леводопы при увеличении или снижении числа приемов • Отмена препарата леводопы с замедленным высвобождением • Добавление ингибитора КОМТ, АДР, ингибитора МАО-В (с сохранением или снижением дозы леводопы) • Прием леводопы в растворенном виде • Оптимизация всасывания леводопы • Нейрохирургическое вмешательство (А) • Интрадуоденальное введение леводопы (С) • Возможен прием «наслаивающих» доз леводопы с короткими интервалами в первой половине дня

Лечение резистентных моторных флуктуаций • Подкожные инфузии апоморфина через ежедневно устанавливаемую помпу. Длительность периода «выключения уменьшается в среднем на 2 ч/д, доза леводопы снижается на 80%. Может вызывать галлюцинации, седативный эффект, ортостатическую гипотензию. Формирование подкожных узелков. • Интродуоденальное (через гастростому) введение геля дуодопы – леводопы/карбидопы. Длительность периода «выключения» уменьшается на 4 ч/д. Существенно увеличивается доза леводопы, но благодаря постоянной стимуляции дофаминергических рецепторов обычно не происходит усиления/появления дискинезий. Возможны смещение, перекрут, закупорка, эрозия трубки. Развитие гипергомоцистеинемии и связанной с ней полинейропатии.

Глубокая стимуляция мозга Мишенями чаще всего служат: субталамическое ядро (все основные двигательные проявления БП), внутренний сегмент бледного шара (дискинезии) и вентральное промежуточное ядро таламуса (тремор, ригидность). Показания • Выраженные моторные флуктуации или дискинезии, не корригируемые адекватной дозой препаратов • Плохая переносимость препаратов леводопы (дискинезии «пика дозы» ) • Наличие выраженного, инвалидизирующего тремора покоя, не корригируемого адекватной терапией Критерии отбора • Длительность заболевания не менее 5 лет Пациенты до 70 лет, с • Стадия заболевания по удовлетворительным Хен и Яру – не ниже 3 состоянием здоровья, без • Высокая эффективность когнитивных и леводопы при проведении психических нарушений фармакологической пробы • Высокая степень повседневной активности в периоде включения (не менее 60 -70% по шкале Шваба-Ингланда)

Спасибо за внимание!