Опыт длительного применения Больших Нейтральных Амино. Кислот в лечении ФКУ Reuben Matalon 1, Kimberlee Michals-Matalon 2, Gita Bhatia 1, James Grady 1, Stephen Tyring 3. 1 The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas 77555. 2 University of Houston, Texas 77204, 3 The University of Texas Health Science Center, Houston, Texas 77030, 1
Реферат В результате предыдущих краткосрочных исследований применения Больших Нейтральных Амино. Кислот (LNAA) на пациентах с ФКУ получили снижение уровня фенилаланина (Фе) в крови. Безопасность, эффективность и переносимость БНАК таблеток Нео. Фе при долгосрочном применении изучены не были. Во время этого исследования, четыре пациента, мужчина и три женщины, возраст 25 -38 лет, принимали таблетки Нео. Фе, 1 таблетка на 1 кг веса в сутки, поделенные на три порции, вместе с пищей. Эти пациенты не принимали ФКУ-питания более 10 лет. До начала приема Нео. Фе уровень Фе в крови составлял в среднем 1507 mmol/L. Далее уровень Фе в крови определялся спустя две недели после начала исследований и далее один раз в месяц в течение 12 месяцев. Среднее уменьшение уровня Фе для каждого из пациентов в течении исследований составила: 642 mmol/L, 707 mmol/L, 899 mmol/L and 869 mmol/L. У всех пациентов уровень Фе достиг согласно усредненным рекомендациям отчета NIH. У пациентов контролировалось изменение веса, так как БНАК использовались для синтеза белка. Изменения веса всех пациентов было в пределах +/- 0, 2 кг. Переносимость таблеток контролировалась при каждом приеме, и жалоб относительно количества таблеток, брюшного дискомфорта, тошноты или пищеварения не было. Все пациенты попросили продолжать прием Нео. Фе, т. к. они были счастливы показаниями уровня Фе в крови, и отметили, что стали «более сосредоточенными» на работе. Будущие исследования должны включать большее количество пациентов, и необходимо так же добавить нейропсихологические тесты. 2
Введение • Диетическое лечение фенилкетонурии (ФКУ) представляло собой многогранный камень в методах контроля уровня фенилаланина (Фе) в крови. Поиск этих методов оказалось достаточно трудной задачей, особенно когда концентрация Фе в крови является жизненно важным показателем для пациента. Методы, применяемые для увеличения контроля, содержат увеличенное количество тетрагидробиоптерина (ВН 4) для управления и усовершенствования формул, чтобы сделать их более приемлимыми. Чтобы снизить перемещение Фе в мозг у пациентов с ФКУ, были добавлены Большие Нейтральные Амино. Кислоты (LNAA) для создания конкуренции за белокноситель, который использует фенилаланин. В 1987 году Lou (Acta Paediatr Scand 76: 560) добавил тирозин в пропорции 160 мг/кг и обнаружил улучшение внимания у пациентов с ФКУ. В 1995 году Pietz (J. Pediatr. 127: 936) установил, что высокая доза тирозина никак не действует на мозг взрослых людей. Были использованы другие модификации формулы, но ни одна не привела к желаемому результату. В 1995 Dotremont применил формулу БНАК (0, 6 г на кг) в сочетании с низкобелковой диетой и получил отрицательный баланс азота с лизином в качестве ограничивающей аминокислоты. • Мы изучили действие Пре. КУнила на ФКУ мышах (Enu 2/Enu 2). И с удивлением обнаружили снижение уровня фенилаланина в крови у этих мышей. Учитывая, что в гастроэнтерологическом тракте БНАК используют белок-носитель с другим коэффициентом Km чем при перемещении через гематоэнцефалический барьер (Таблица 1), была разработана новая формула. • Новая формула БНАК (Нео. Фе) была усовершенствована, введены изменения в концентрацию некоторых аминокислот и добавлен лизин. И чтобы заполнить 3 дефицит, был представлен Пре. КУнил с добавленим лизина.
Таблица 1: Перемещение БНАК в мозг • • • Фенилаланин (Фе) Лейцин Тирозин Триптофан Метионин Гистидин Изолейцин Валин Треонин Km 0. 12 0. 15 0. 16 0. 19 0. 28 0. 33 0. 63 0. 73 Pardridge, Врожденные нарушения метаболизма у людей. MTP Press, 1980. Km App 0. 45 0. 53 0. 58 0. 71 0. 77 1. 10 1. 30 2. 50 3. 00 4
Методы Четыре пациента, три женщины и один мужчина, возраст 25 -38 лет, с ФКУ приняли участие в исследовании в Университете Texas Medical Branch, Galveston, Texas, U. S. Пациенты получили таблетки Нео. Фе из расчета 1 таблетка на 1 кг веса в сутки, поделенные на три порции, и принимались вместе с пищей. Уровень Фе в крови был измерен трижды до начала приема Нео. Фе, через две недели после начала приема, и раз в месяц в течении 12 месяцев. У пациентов контролировались изменения веса, физическая переносимость таблеток раз в месяц. 5
Результаты • Индивидуальный показатель уровня Фе в ответ на прием Нео. Фе 1 таблетка на 1 кг веса показан на Графиках 1 -5. Спаренный t-тест на снижение Фе в крови показал значение p ≤ 0. 0002. Генотип каждого пациента представлен. Средний уровень Фе в крови в течении исследования снизился для каждого из пациентов: 642 mmol/L, 707 mmol/L, 899 mmol/L, и 869 mmol/L. У всех пациентов уровень Фе достиг показателя согласно усредненным рекомендациям отчета NIH. • Колебания веса у всех пациентов не превышали +/ -0. 2 Kг. Жалоб относительно количества таблеток, брюшного дискомфорта, тошноты или пищеварения не было. 6
График 1 Figure 1: Effect of LNAA on 4 patients over a period of 12 months. 7
График 2 Figure 2: The patient showed a 40% decrease of blood Phe levels in the 12 month period. (Female: 34 years, Mutation: Del I 94 / unknown). 8
График 3 Figure 3: The patient showed a 45% decrease of blood Phe levels in the 12 month period. (Female: 25 years, Mutation: E 280 K / E 280 K). 9
График 4 Figure 4: The patient showed a 42% decrease of blood Phe levels in the 12 month 10 period. (Female: 38 years, Mutation: IVS 12 nt-1 g>a / P 281 L).
График 5 Figure 5: The patient showed a 49% decrease of blood Phe levels in the 12 month period. (Male: 30 years, Mutation: G 46 S / unknown). 11
Итоги исследования Нео. Фе 0. 5 г/kг 4 человека Средний возраст 32 года 1 мужчина, 3 женщины Среднее снижение фенилаланина в крови после 2 -х недель 831 µmol/L • Уменьшение уровня фенилаланина в крови в среднем на 45% • • • 12
Обсуждение и Заключения • Определенная компзиция Больших Нейтральных Амино. Кислот , как в Нео. Фе, может снизить концентрацию Фе в крови. Впервые наши исследования показали, что БНАК могут влиять на уровень Фе в крови, что является результатом лечения ФКУ. Таблетки Нео. Фе оказались более эффективными, чем Пре. КУнил, для снижения концентрации Фе в крови. • Пациенты были готовы принимать Неофе в течении 12 месяцев, и были рады снижению уровня Фе в их крови, они так же отметили увеличение концентрации внимания во время работы. Пациенты с большим потреблением белка и высоким уровнем Фе в крови нуждаются в увеличенном потреблении Нео. Фе чтобы эффективно конкурировать с проникновением Фе в кровь. Будущие исследования должны включать большее количество пациентов и должны быть добавлены нейропсихологические тесты. • Чтобы избежать дефицита Лизина, продукты без лизина не должны использоваться. 13
Ссылки • • • Choi TB, Pardridge WM (1986) Phenylalanine transport at the human blood–brain barrier. J Biol Chem 261: 6536– 6541. Lou HC, Lykkelund C, Gerdes AM, Udesen H, Bruhn P (1987). Increased vigilance and dopamine synthesis by large doses of tyrosine or phenylalanine restriction in phenylketonuria. Acta Paediatr Scand. Jul; 76(4): 560 -5. Dotremont H, Francois B, Diels M, Gillis P (1995) Nutritional value of essential amino acids in the treatment of adults with phenylketonuria. J Inherit Metab Dis 18: 127– 130. Matalon R, Surendran S, Michals-Matalon K, et al (2003) Future role of large neutral amino acids in transport of phenylalanine into the brain. Pediatrics 122: 1570– 1574. Moller HE, Weglage J, Wiedermann D, Vermathen P, Bick U, Ullrich K (1997) Kinetics of phenylalanine transport at the human blood–brain barrier investigated in vivo. Brain Res 778: 329– 337 Moats R, Guttler F, Koch R (1999) Blood–brain phenylalanine relationships in adults with phenylketonuria. J Inherit Metab Dis 22: S 1 A 01. Moats. RA, Koch R, Moseley K, et al (2000) Brain phenylalanine concentration in the arrangement of adults with phenylketonuria. J Inherit Metab Dis 23: 7– 14. NIH Consensus Report on Phenylketonuria (2001) ‘Phenylketonuria: Screening and management of PKU’. US Department of Health and Human Services, Public Health Services, National Institutes of Health, National Institute of Child Health and Human Services. Oldendorf WH, Szabo J (1976) Amino acid assignment to one of three blood–brain barrier amino acid carriers. Am J Physiol 230: 94– 98. Pardridge WM (1982) Blood–brain barrier amino-acid transport: clinical implications. In: Cockburn F, Gitzelmann R, eds. Inborn Errors of Metabolism in Humans. Lancaster, UK: MTP Press, 87– 99. R. Matalon , K. Michals-Matalon , G. Bhatia, E. Grechanina, P. Novikov, J. D. Mc. Donald, J. Grady, S. K. Tyring, F. Guttler (2006) Large neutral amino acids in the treatment of phenylketonuria (PKU) J Inherit Metab Dis 29: 732– 738. Pietz J, Landwehr R, Kutscha A, Schmidt H, de Sonneville L, Trefz FK (1995) Effect of high-dose tyrosine supplementation on brainfunction in adults with phenylketonuria. J Pediatr 127: 936– 943. Schindeler S, Ghosh-Jerath S, Thompson S, Rocca A, Joy P, Kemp A, Rae C, Green K, Wilcken B, Christodoulou J (2007). The effects of large neutral amino acid supplements in PKU: An MRS and neuropsychological study, Molecular Genetics and Metabolism, Vol 91, Pages 48 -54. 14
Скачать презентацию Опыт длительного применения Больших Нейтральных Амино Кислот в
932a0caca49013111e22ee2dd55fc6c3.ppt