Опухоли системы крови Система крови состав

Опухоли системы крови

Система крови состав • • • костный мозг селезенка лимфатические узлы печень циркулирующая кровь депонированная кровь

Система крови • Кроветворение: – В эмбриональном периоде: • • Желточный мешок Печень (2 -9 мес. ) Селезёнка (4 -9 мес. ) Костный мозг (с 4 мес. ) – Во взрослом возрасте: • Костный мозг

Схема гематопоэза Полипотентные клеткипредшественницы Унипотентные клеткипредшественницы

Гемопоэтические клетки-предшественники: промиелоцит в центре, два метамиелоцита рядом с ним (клетки из аспирата костного мозга).

Механизм появления и развития опухоли мутации клоногенной крове творной клетки нарушение контроля за клеточным циклом изменение транскрипции и продукции ряда ключевых белков бесконтрольная пролиферация + нет дифференцировки накопление патологических клеток

Модели возникновения опухолей Инициирующая роль принадлежит РСК ! Иерархическая • Клон один • любое злокачественное новообразование - из одной клетки • Большинство опухолей Стохастическая • Клонов несколько • инициация опухоли сразу из нескольких злокачественных стволовых клеток несколько генетически различающихся клонов • Один клон - из другого за счёт последовательного накопления генетических нарушений. • Н-р: хроническая миелоидная лейкемия

Закономерности опухолевой прогрессии по И. А. Воробьёву

Классификация по ВОЗ 1999 -2000 • По происхождению (миелоидное, лимфоидное, из гистиоцитов, из тучных клеток) – По клиническим признакам – По морфологии (цитология, гистология) – По ИГХ (иммуногистохимия) – По иммунофенотипу – По цитогенетическим признакам

Классификация Струкова, Серова I Лейкозы – системные опухолевые заболевания А. Острые лейкозы: 1. Недифференцированный 2. Миелобластный 3. Лимфобластный 4. Плазмобластный 5. Монобластный 6. Эритромиелобластный 7. Мегакариобластгный Б. Хронические лейкозы Миелоцитарного происхождения: 1. Хронический миелоидный 2. Хрон. эритромиелоз 3. Эритремия 4. Истинная полицитемия Лимфоцитарного происхождения 1. Хронический лимфолейкоз 2. Лимфоматоз кожи 3. Парапротеинемические лейкозы Моноцитарного происхождения

Острые лейкозы. Классификация

Клиническая периодизация • Острый период (дебют или манифестация) – не ранее, чем масса опухоли достигнет 1012 клеток или более, хотя отдельные симптомы могут появляться задолго до. • Ремиссии - состояние кроветворения, при котором в красном костном мозге обнаруживают не более 5% бластных клеток при нормальном соотношении всех других ростков кроветворения, содержание гранулоцитов в периферической крови не менее 1 109/л, тромбоцитов не менее 100◊109/л, отсутствуют экстрамедуллярные очаги лейкозного поражения. • Рецидивы - появление более 10% бластных клеток в пунктате красного костного мозга независимо от изменений в анализе периферической крови. Рецидивом также считается появление внекостномозговых поражений (нейролейкоз, поражение яичек, увеличение селезёнки и т. д. ), даже при отсутствии изменений в крови и красном костном мозге. Рецидив острого лейкоза принципиально отличается от дебюта заболевания и рассматривается как появление (вследствие опухолевой прогрессии) и пролиферация нового, чаще всего устойчивого к проводимой терапии клона лейкозных клеток.

Мазок периферической крови и препарат костного мозга, инфильтрированные опухолевыми клетками. Гематоксилин-эозин. Препарат с сайта http: //eyepathologist. com/ • Contributor: Gordon K. Klintworth

ЭТИОЛОГИЯ -1 Установленные причины • В опухолевых клетках, как правило, выявляют различные хромосомные аберрации (транслокации, делеции, инверсии и т. д. ) • Н-р: при нелимфобластных острых лейкозах более чем в 90% случаев выявляют хромосомные изменения. • Клоны клеток с анеуплоидным количеством хромосом или их структурными изменениями исчезают во время ремиссии и вновь появляются при рецидиве заболевания • Существует чёткая связь некоторых перестроек хромосом с некоторыми формами острого лейкоза: – – миелобластный лейкоз Промиелоцитарный Монобластный Лимфобластный • этиологическая роли вирусов доказана только для Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых

ЭТИОЛОГИЯ -2 1. Болезни: Факторы риска – синдром Дауна – врождённый агранулоцитоз – целиакия – анемия Фанкони – синдром Вискотта-Олдрича – синдром Кляйнфельтера 2. Физические и химические факторы: – лучевая и химиотерапия, проводимых по поводу других опухолей, → повышенный риск развития о. лейкозов – органические растворители и ЛС – в 20% случаев о. миелобластный лейкоз может быть следствием курения

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА-1 • Самый ранний признак ( у детей) - боли в костях и суставах • Пароксизмальная ночная гемоглобинурия • Ночные поты • Анемический синдром • Геморрагический синдром • Пролиферативный синдром • синдром Микулича(увеличение околоушных желез) • Инфекционно-токсический • интоксикационный синдром (быстрая утомляемость, слабость, вялость, лихорадка, головная боль) – гриппоподобные симптомы • Нейролейкоз!

Анемический синдром бледность кожи и слизистых оболочек, тахикардия, одышка, систолический шум над верхушкой сердца

Геморрагический синдром • кровоизлияния крупных размеров, кровотечения из слизистых оболочек • Геморрагические пятна • Геморрагические буллы и т. п.

Пролиферативный синдром • увеличение периферических групп лимфатических узлов, печени, селезенки, осталгии и артралгии, опухолевые образования под кожей, в участках костей черепа, лица, ребер

Нейролейкоз – метастазировавшие в оболочки и вещество головного и спинного мозга и пропитавшие его опухолевые бластные клетки • менингеальный синдром • признаки повышения ВЧД: – – – постоянная головная боль, рвота, вялость, отёк дисков зрительных нервов, признаки поражения черепных нервов. • При осмотре выявляют ригидность затылочных мышц • В части случаев - бессимптомно , диагностируют только на основании исследования ликвора • наиболее часто наблюдают при острых лимфобластных лейкозах

Причины летальных исходов • • • Кровоизвлияния в мозг ЖК-кровотечения Язвенно-некротические осложнения Сепсис Присоединение инфекции

Диагностика • • Цитохимическое исследование Иммунофенотипорование Цитогенетическая характеристика Морфологическое

Дифференциальный Диагноз Форм ОЛ По Данным Цитохимического Исследования Формы острого лейкоза Лимфобластный- ОЛЛ Миелобластный- ОМЛ Монобластный ОМ и Л Миеломонобластный Промиелоцитарный Эритромиелоз Недифференцируемый Пероксидаза + -+ + + - липаза + -+ + + - PASреакция Кисл. мукополисахариды + + -+ + - +

пероксидазная реакция ШИК-реакция

Иммунофенотипирование Двумерные гистограммы SSC/CD 19. А - периферическая кровь пациента с доказанным отсутствием онкогематологических заболеваний. Б - периферическая кровь больной острым В-клеточным лимфобластным лейкозом (B II). Неизмененные лимфоциты с обычным уровнем экспрессии CD 19 отсутствуют. По уровню экспрессии CD 19 бласты расположены на гистограмме в области, пустующей на гистограмме нормальной крови, т. е. там, где неизмененные клетки отсутствуют. Уровень экспрессии CD 19 нормальными лимфоцитами спроецирован на аналогичную гистограмму при В-ОЛЛ (сиреневая вертикальная линия). Двумерная гистограмма SSC/CD 33, костный мозг больных ОМЛ, М 3. Представлены данные костного мозга больных острым миелобластным лейкозом (ОМЛ), вариант М 3. А - гипогранулярный вариант М 3. Полное замещение костномозгового кроветворения миелобластами. В образце отсутствуют неизмененные лейкоциты. Бласты обладают низким уровнем гранулярности и экспрессируют панмиелоидный маркер CD 33.

Морфологическое исследование КМ при о. лейкозе. Препарат ФФМ МГУ Бластные клетки при разных формах острого лейкоза: а, б – при остром монобластном лейкозе; в – при промиелоцитарном лейкозе; г – при плазмобластному лейкозе (окраска по Райту)

В периферической крови и КМ наблюдается лейкемический провал – большое количество бластов, единичные зрелые клетки и полное отсутствие промежуточных элементов.

Лечение-1 Цели и принципы • Индукция ремиссии – макс. быстрое и существенное уменьшение массы опухоли, создание условий для пролиферативного преимущества нормальных кроветворных клеток. Цель: ремиссия • Консолидация ремиссии - закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта. Наиболее агрессивный этап лечения с использованием максимальных доз химиопрепаратов. Цель: ещё большее уменьшение количества остающихся после индукции лейкозных клеток. (1 -2 курса) • Поддерживающее лечение. При разных вариантах острых лейкозов длительность и интенсивность поддерживающей терапии различна, но принцип её одинаков - продолжение цитостатического воздействия в малых дозах на остающийся опухолевый клон. • Профилактика или, при необходимости, лечение нейролейкоза. Параллельно со всеми др. этапами. При специфическом поражении оболочек и/или вещества головного мозга интратекальное введение препаратов сочетают с краниоспинальной лучевой терапией. (При лимфобластных, миеломоно- и монобластныхлейкозах).

Лечение-2 • Антиметаболиты - это цитостатические противоопухолевые ХТ препараты, чей механизм действия основан на ингибировании биосинтеза ДНК и др. • Антимитотические препараты: винкристин – Антибиотики: доксорубицина и Рубидазон – Ферменты: L-аспарагиназа ( «заморить опухоль голодом» ) – Кортикостероиды: преднизолон

Острый Лейкоз - Лечение -3 Лечение ОЛ как опухоли – радикальное; направленное на санацию организма от опухолевых клеток, путем воздействия на них препаратами, действующими на разные циклы жизнедеятельности клетки (М-митоз; G 1 -постмитотическая стадия; G 2 предметотическая стадия. Метотрексат 6 -меркаптопурин Карминомицин Цитозар Оксимочевина Актиномицин-Д Циклофосфан Блеомицин G 2 S M G 2 Винбластин Винциклин Глюкокортикоиды Метотрексат Основные методы лечения I. Полихимиотерапия 1. Сочетание различных препаратов по строго определенной программе – протоколу – в зависимости от формы ОЛ; 2. Этапы лечения – индукция ремиссии, консолидация ремиссии, поддерживающая терапия 3. Профилактика и лечение нейролейкемии 4. В процессе жесткой цитостатической терапии защита больного от инфекции, Последствий геморрагического синдрома II. Трансплантация костного мозга III. Методы иммунотерапии

Лечение-4 Поддерживающая терапия • Обеспечение возможности проведения полноценной цитостатической терапии (рациональный сосудистый доступ). • Обеспечение приемлемого уровня качества жизни пациентов на фоне проводимой цитостатической терапии (профилактика тошноты и рвоты, заместительные трансфузии эритроцитарной массы). • Профилактика осложнений основного заболевания и/или проводимой терапии, угрожающих жизни больного: – n полиорганной недостаточности на фоне массивного лизиса опухоли (водная нагрузка, форсированный диурез, аллопуринол); – n геморрагических осложнений (заместительные трансфузии тромбоцитов); – n гемокоагуляционных нарушений (свежезамороженная плазма и инфузии гепарина натрия при гиперкоагуляционных состояниях, менадиона натрия бисульфит на фоне длительного применения антибиотиков, угнетающих нормальную микрофлору кишечника и изменяющих метаболизм витамина К); – n электролитных нарушений, особенно на фоне применения выводящих калий ЛС; – n инфекционных осложнений (селективная деконтаминация кишечника, обработка полости рта).

ТКМ • Выбор донора: – Родители совместимы лишь частично – У 20 -25% есть HLA-совместимые сибсы – неродственные HLA-совместимые доноры • Трансплантант: – Вместо КМ сейчас используются – СК периферической крови, выход которых стимулируется введением КСФ – Пуповинная кровь. От одного ребёнка без ущерба для него и мамы – до 200 мл

Подготовка реципиента к ТКМ 1)Кондиционирование: токсическое действие в отношении КМ а)Супрессия иммунитета реципиента • Предотвращение отторжения трансплантата • Возможность приживления СКК донора б)Max уничтожение клеток опухоли Общее облучение тела + цитотоксические агенты/ Комбинации цитотоксических агентов 2)Профилактика инфекции • Стерильные боксы с ламинарным потоком воздуха • Антибиотики (фторхинолон), противогрибковые (флуконазол) • Санация с асептиками

Трансплантация костного мозга-1 http: //vk. com/video 15833113_168340055 Аллогенная (Алло. ТКМ) - вводится КМ от родственного или неродственного HLAсовместимого донора; – В т. ч. сингенная ТКМ (трансплантация от однояйцевого близнеца) Показания к применению: Очистка транспла нтанта от эритроц итов/пла змы в случае несовме стимости 1) острые лейкозы; 2) хронический миелолейкоз; 3) тяжелая апластическая анемия; 4) гемоглобинопатии; 5) врожденные иммунодефициты и нарушения метаболизма. • НМХЦ им. Н. И. Пирогова

ТКМ-2 Аутологичная (Ауто. ТКМ) - когда реципиент получает предварительно заготовленный собственный костный мозг; Показания: 1) злокачественные лимфомы; 2) некоторые солидные опухоли; 3) аутоиммунные заболевания. НМХЦ им. Н. И. Пирогова

Сушим вёсла…

Хронические лейкозы

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) • субстрат опухоли - созревающие и зрелые гранулоциты, преимущественно нейтрофилы • неограниченная пролиферация преимущественно какого-либо одного или двух ростков кроветворения, реже - всех трёх • 7 -15% от общего количества гемобластозов • Чаще в среднем возрасте Периферическая кровь при ХЛЛ Лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом в крови.

Этиология • Ионизирующее излучение (многие из пострадавших в Хиросиме и Нагасаки; • Хромосомные перестройки: филадельфийская хромосома с мутантным геном BCR-ABL; • Химические вещ-ва

Клиническое течение. Хроническая фаза • гиперплазия гранулоцитарного ростка, способность клеток к дифференцировке и созреванию сохранена. критерии начальный период развёрнутая стадия заболевания опухолевая масса невелико увеличено Периф. кровь умеренный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы в сторону миелоцитов Нарастают лейкоцитоз и содержание молодых форм гранулоцитов КМ увеличение содержания зрелых и созревающих гранулоцитов Увеличивается содержание молодых форм гранулоцитов Др. ростки эритро- и тромбоцитопоэз сохранены Селезёнка и печень нормальных размеров или незначительно увеличена ХТ эффективны все виды стандартной цитостатической монохимиотерапии значительно увеличиваются размеры

Спленомегалия Лейкемические инфильтраты в печени при хроническом миелолейкозе Препарат из коллекции ФФМ МГУ Выраженная инфильтрация опухолевыми миелоцитами паренхиматозных долек по ходу синусоидов, жировая дистрофия и липофусциноз гепатоцитов

Фаза акселераци ассоциируется с началом терминальной стадии (бластной трансформации) дальнейшее увеличение опухолевой массы ↑ нарушений дифференцировки на уровне стволовой клетки Периф. кровь: появляются бластные клетки, развивается анемия, тромбоцитопения (или, наоборот, тромбоцитоз); • ККМ: (м. б. + селезёнка): зрелые и созревающие гранулоциты и очаги бластной пролиферации • ↑ симптомы интоксикации: • • – – лихорадка, Потливость слабость снижение массы тела КМ при ХЛЛ ! • резистентность к успешно применявшейся ранее химиотерапии • Лечение: цитостатики, действие которых проявляется на уровне коммитированных предшественников миелопоэза, в некоторых случаях оказывают кратковременный эффект с возвратом процесса в хроническую фазу • * Цитостатиками называют лекарственные препараты, препятствующие клеточному делению.

• • Бластный криз терминальная стадия заболевания резкое ухудшение общего состояния: – – выраженные признаки интоксикации лихорадка, боли в костях, увеличение размеров печени и селезёнки с возможным развитием инфарктов последней Периферическая кровь: высокое (≥ 30%) содержание бластных клеток. бластная инфильтрации красного костного мозга подавление эритро- и мегакариоцитопоэза. тяжёлые анемия, тромбоцитопения • • • ! • • Присоединение инфекций развитие резистентности к ХТ изменение кариологического профиля лейкозных клеток (анеуплоидия, большие уродливые ядра клеток). моноклоновая популяция клеток с Рh’-хромосомой заменяется поликлоновой …Летальный исход в фазе бластного криза практически неизбежен, ремиссии или возврат во вторую фазу чрезвычайно редки. Непосредственной причиной смерти обычно являются инфекционные осложнения или кровотечения.

Лечение • Задача: уменьшение (в идеале - полное удаление) опухолевого клона • Контроль эффективности: цитогенетическое исследование с подсчётом Ph+ клеток. Ответ на терапию м. б. : – – • ЛС: Полный Частичный Минимальный Отсутствие ответа – Цитостатики – антиметаболиты – ингибиторы тирозинкиназы– возможна полная ремиссия (остановка механизмов, запускаемых хромосомной перестройкой Ph) • ТКМ – выполнима не более чем у 12 -20% больных – Ранняя летальность - 20 -30% – У 15% пациентов развивается рецидив Лечение во время бластного криза проблематично, по сути похоже на таковое при ОМЛ. Меры по профилактике/лечению нейролейкоза!

Прогноз Неблагоприятный, если… – гемоглобин менее 100 г/л – в крови и/или красном костном мозге - более 3% бластных клеток – увеличение размеров селезёнки более +5 см из под края рёберной дуги – эозинофилия периферической крови более 4%. • низкий риск - 0 признаков • промежуточный - 1 -2 признака • высокий - 3 и более.

ЛИМФОМЫ И ХРОНИЧЕСКИЕ ЛИМФОЛЕЙКОЗЫ Классификация ВОЗ выделяет три большие группы лимфом - Bклеточные, T-клеточные и NK-клеточные, - а также лимфому Ходжкина (лимфогранулематоз). • низкой степени злокачественности : v. Хронические v. Вялотекущие v. Зрелоклеточные • агрессивные лимфомы.

Классификация Струкова-Серова • Лимфомы – регионарные опухолевые заболевания 1. 2. 3. 4. 5. Лимфосаркома Грибовидный микоз Болезнь Сезари Ретикулосаркома Лимфогранулематоз (бол. Ходжкина)

ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ, или лимфома Ходжкина - опухоль лимфатической системы, субстратом которой служат характерные гигантские опухолевые клетки. 2 пика заболеваемости: в возрасте 16 -30 лет и после 50 лет

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ • выявлена связь между заболеваемостью лимфогранулематозом и инфицированностью вирусом Эпштейна-Барр; • Факторы риска: – инфицированность вирусом Эпштейна-Барр – перенесённый инфекционный мононуклеоз – ВИЧ (в зависимости от глубины иммунодефицита); v. Хромосомные аномалии (не конкретные) Лимфогранулематоз лимфатического узла. Гематоксилин-эозин. Стрелками – клетки Березовского – Рида - Штернберга

Клиническая картина • Жалобы: – увеличение периферических лимфатических узлов, – одышку, – кашель, – слабость, – быструю утомляемость, – сильную потливость по ночам, – кожный зуд, – субфебрилитет или изматывающую лихорадку неправильного типа, – беспричинное снижение массы тела. • Надключичные, медиастинальные, подмышечные лимфатические узлы, но чаще в первую очередь увеличиваются шейно-надключичные лимфатические узлы справа • Сухой кашель • Боли – только при очень большом размере опухоли

Поражения в нелимфоидных органах • Лёгкие: поражение м. б. очаговым или диффузным, иногда с распадом и формированием полостей. • Примерно у 10 -20% больных в процесс вовлекается костный мозг • Метастазы в печени есть у более, чем 50% пациентов при прогрессировании болезни

Лабораторно-инструментальная диагностика • ОАК • БХ АК: в т. ч. , определение признаков биологической активности (содержание 2 -глобулина, фибриногена, гаптоглобина и церулоплазмина). • Rg-исследование органов грудной клетки • КТ грудной клетки • УЗИ печени, селезёнки, забрюшинных и внутрибрюшных лимфатических узлов, почек. • УЗИ сомнительных при пальпации зон периферических лимфатических узлов • Радиоизотопная диагностика • биопсия лимфатического узла с последующим цитологическим и гистологическим исследованием полученного материала

Лимфома Ходжкина. Материал ФБС. Клетки цилиндрического эпителия, нейтрофильные и эозинофильные лейкоциты, многоядерные клетки Березовского — Штернберга. Окраска по Романовскому. Ув. 1000 Лимфома Ходжкина: а - на ПЭТ-томограмме до лечения отмечается множественное поражение печени и лимфатических узлов (стрелки); б - на ПЭТ-томограмме через 6 мес после химиотерапии отмечается полная ремиссия

Лечение • применение ЛС в максимально переносимых дозах; • проведение нескольких (4 -8) курсов лечения даже при достижении полного эффекта после первого из них. • Существует полихимиотерапия, общепризнанная как стандарт лечения лимфогранулематоза. • Лучевую терапию применяют для закрепления(консолидации) ремиссии после химиотерапевтического лечения. • Контроль! ( после чётных номеров курсов) • Через 1 мес после наступления ремиссии и завершения химиотерапии - лучевая терапия на области, исходно вовлечённые в опухолевый процесс

«Сейчас мир напоминает комнату с заклеенными намертво окнами, в которой… ну, скажем, курят. Так курят, что под потолком коромыслом висит сизый дым и почти невозможно дышать. Наша злоба и ненависть — облака этого дыма. С нами в этой комнате наши старики и дети. Те, кто послабее нас. Мы кое-как приспособились. Наши легкие черны, в глазах у нас темно, но мы большие и сильные, мы справляемся. Наши дети задыхаются первыми. Я знаю, что нужно делать. И вы знаете. В общем, в этом нет ничего сложного. Надо перестать дышать ненавистью и злобой. И еще. Надо постараться влезть на табуретку и приоткрыть окно. Хоть чуточку. И подтащить к щели тех, кто еще не задохнулся. » (Т. В. Краснова, МГУ, координатор интернет-сообщества «Конвертик для Бога» , помогающего детям из стран бывшег СССР. )

Благодарю за внимание!