ОПУХОЛИ Профессор Сулаева О. Н.
Опухоли – ведущая причина заболеваемости и смертности Риск развития опухолей связан с: - Возрастом - Полом - Образом жизни - Инфекцией - Воспалением - Генетическими факторами
Определение • Опухоль – типовая форма патологии тканевого роста, в основе которой лежат нарушение механизмов регуляции пролиферации и дифференцировки клеток, ведущие к неограниченному и неконтролируемому росту трансформированных клеток.
1. Бессмертие Нормальные клетки имеют ограниченный жизненный цикл. 2. Продукция стимуляторов Условием деления является продукция/єкспрессия) роста стимуляторов пролиферации (факторов роста, рецепторов, сигнальных молекул, ТФ). 3. Толерантность к В норме соседние клетки продуцируют ингибиторы ингибиторам роста пролиферации, останавливающие клеточный цикл. 4. Усточивость к гибели В норме стресс и триггеры доменов смерти вызывают гибель клеток 5. Повышенный ангиогенез Опухолевые клетки являются источником ангиогенных факторов 6. Метастазирование В финальной стадии опухолевой прогрессии клетки становятся высоко инвазивными
Этиология опухолей Экзогенные Эндогенные факторы (канцерогены) 1. Химической природы 1. Нарушение 2. Радиация Опухоли гормонального статуса 2. Возраст, пол, расса 3. Биологической природы 3. Генетическая (онкогенные вирусы) предрасположенность 4. Хромосомные болезни
Стадии опухолевого роста 1. Инициация – включает действие на клетки определенной дозы канцерогенных агентов, под действием которых индуцируется опухолевая трансформация. 2. Промоция – связана с нерегулируемой ускоренной пролиферацией трансформированных клеток за счет многочисленных цитокинов и факторов роста. Промоция обратима при элиминации промотирующих факторов. Трансформированные клетки могут быть промотированы даже через длительный латентный период. 3. Прогрессия – процесс озлокачествления опухолей (приобретения опухолевыми клетками злокачественного фенотипа, включая высокую инвазивность, тенденцию к автономности роста, метастазированию, увеличение нестабильности кариотипа – атипии)
Опухолевая трансформация – процесс превращения нормальных клеток в опухолевые под действием канцерогенов. В основе трансформации – мутации, ведущие к стойким изменениям в генетическом аппарате клеток
Мутации каких генов ведут к опухолевой трансформации?
Мишени мутаций, ведущих к опухолевой трансформации и росту Прото- Супрессоры онкогены Регуляторы Репарация апоптоза ДНК
Протоонкогены онкогены Протоонкогены – промотеры Онкогены – обеспечивают пролиферации и роста клеток. усиленную пролиферацию клеток. Экспрессируются в норме Механизмы трансформации Включают: протоонкогенов в онкогены: 1) Факторы роста (EGF, FGF, PDGF и 1) Амплификация др. ) 2) Гиперэкспрессия 2) Рецепторы к факторам роста 3) Транслокация 3) Сигнальные молекулы (RAS, REТ, 4) Точечная мутация wnt) 4) Транскрипционные факторы (МYC) 5) Контролеры клеточного цикла (циклины и циклин-зависимые киназы)
Клеточный цикл
Доброкачественные и злокачественные опухоли Показатели Доброкачественные Злокачественные Дифференцировка Хорошо дифференцированные Утрата дифференцировки, /анаплазия клетки, сохраняют структуру, анаплазия, атипия типичную для ткани, из которой образовалась опухоль Скорость роста Обычно медленный рост, опухоль Скорость отличается в разные может стабилизироваться или фазы; количество митозов регрессировать. Количество существенно выше нормы. митозов умеренно увеличено или нормальное. Инвазивность Опухоль локализована, четкая Локальная инвазия, инфильтрация дермаркация, отсутствие инвазии и окружающих тканей, порой – инфильтрации окружающих тканей. выраженная экспансия Метастазы Отсутствуют Развиваются на стадии прогрессии
Злокачественные опухоли – неопластические структуры с низким уровнем дифференцировки и высокой скоростью пролиферации, выраженными изменениями в геноме, что определяет их атипию, высокую способность к инвазии и распространению в удаленные органы (метастазированию), как правило, ведут к летальному исходу.
Свойства опухолей 1. Анаплазия, атипия 2. Беспредельность роста 3. Неконтролируемость/автономность роста 4. Органоидность строения
Органоидность строения опухолей Опухоль: 1. Клон(ы) опухолевых клеток 2. Реактивная строма - фибробласты/ миофибробласты - сосуды - лейкоциты, макрофаги - МКВ с особым составом
Бессмертие – способность к неограниченному количеству делений
Атипия Опухолевые клетки по структуре, химическому составу, метаболизму и спектру экспрессиуремых белков отличаются от нормальных.
Онкомаркеры
Эффект Варбурга Отто Варбург - Нобелевская премия, 1913 г. В опухолевых клетках наблюдается аэробный гликолиз – гликолиз при адекватном уровне кислорода, достаточном для осуществления окислительного фосфорилирования
Эффект Варбурга - последствия ¯ р. Н – ацидоз СР-повреждения ПФЦ - р-5 -ф - синетза нуклеотидов Лактата + аденозина – иммуносупрессия Активация HIF-1 и 2 Стимуляция фибробластов – перестройка стромы - миграции, метастазы Стимуляция эндотелия - ангиогенез
Воспаление при опухолях: причины и следствия
Роль воспаления в промоции и прогрессии опухолевого роста
Противоопухолевый иммунитет Хроническое воспаление Цитокины (ИЛ-6, ИЛ-10 и пр. ) стимулируют пролиферацию ИЛ-17 – стимулирует ангиогенез и ремоделирование стромы Цитотоксические М 2 -макрофаги – VEGF, TGF – активация цитокины - интерфероны ангиогенеза TGFβ - активация перестройки стромы, метастаирование, активация Treg - иммуносупрессия Регресс опухоли Промоция и прогрессия
Опухоль-ассоциированные макрофаги
Кооперации между опухолевыми клетками и макрофагами
Особые макрофаги в опухоли – М 2 фенотип
Гуморальный иммунитет при опухолях: друг или враг?
Роль Th 17 в промоции и прогрессии опухолевого роста
Клеточный иммунитет при опухолях: борьба за жизнь
Неспецифический Специфический иммунитет Стресс иммунитет Хроническое воспаление Гипоксия Иммунные клетки: макрофаги, лимфоциты, Свободные гранулоциты, дендритные HIF-1 радикалы клетки Медиаторы воспаления, Ангиогенез цитокины, хемокины, СР, Повреждение факторы роста, ММР ДНК Воспалительное микроокружение Инициация Промоция Прогрессия Метастазы
Роль гипоксии в прогрессии опухолевого роста
Роль гипоксии в прогрессии опухолевого роста
Активация ангиогенеза - прогрессия опухолевого роста
Прогрессия и метастазирование
Пути метастазирования
Этапы метастазирования
В основе метастазирования – высокая инвазивность ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ИНВАЗИВНОСТЬ: 1. «СВОБОДА» - утрата межклеточных контактов (нарушение экспрессии Е-кадгеринов) 2. Деградация МКВ (металлопротеиназы) 3. Способность к прикреплению в новым компонентам МКВ (интегриновые рецепторы) 4. Миграция (активный цитоскелет)
Направления противоопухолевой терапии
Благодарю за внимание! Oksana. sulaieva@gmail. com