опухоли почки А. В. Воробьев 2014
По традиции опухоли почек у взрослых принято ассоциировать исключительно с почечноклеточным ( «гипернефроидным» ) раком
Опухоли почек разнообразны по: • гистологической структуре • прогнозу • чувствительности к лучевой и лекарственной терапии • тактике лечения и диспансерного наблюдения
Наиболее совершенна Классификация ВОЗ, принятая в результате консенсуса, достигнутого на конференции в Лионе 14— 18 декабря 2002 года. Классификация издана Международным Агенством по изучению рака (IARC) в 2004 году
Классификация ВОЗ группирует опухоли в соответствии с тканевой принадлежностью n Почечноклеточные n Метанефрогенные n Нефробластические n Мезенхимальные n Нейроэндокринные n Герминогенные n Опухоли смешанного строения n Опухоли гемопоэтической и лимфоидной ткани
Цифры после косой черточки (/) обозначают степень злокачественности опухоли n 0 ---доброкачественная n 3 ---злокачественная n 1 ---новообразование пограничной или точно не установленной злокачественности
Исходя из интересов клинической практики, целесообразно различать: • опухоли паренхимы почек • опухоли почечной лоханки чашечек (морфологически и биологически сходные с опухолями мочеточника и мочевого пузыря) и
Опухоли почек: • первичные • метастатические (вторичные) • поражение почек при системных неопластических процессах (лимфомы)
Поражение почки может быть самым ранним проявлением системного заболевания при лимфоме
Почечноклеточный рак -- наиболее актуальная проблема, n Грамотное, ОДНАКО…. . адекватное характеру патологии оказание помощи больным не может быть осуществлено без учета особенностей, присущих доброкачественным новообразованиям почек
Наиболее частая и значимая для клинической практики доброкачественная опухоль -- ангиомиолипома n Этиология и патогенез во многом неясны n Может возникать спорадически n Часто ассоциирована с наследственной патологией --- туберозным склерозом
Туберозный склероз (Sclerosis tuberosa, болезнь Бурневилля -- Прингла) • частота в общей популяции 1 на 600 000 • наследуется по аутосомно-доминантному типу (может возникать спорадически) • генетические дефекты локализованы на 9 -й и 16 -й хромосомах • характерна мутация генов, кодирующих ГАМАРТИН и ТУБЕРИН ─ вещества, регулирующие ГТФ-азную активность внутриклеточных белков
При туберозном склерозе в коре головного мозга обнаруживаются грибовидные опухолеподобные образования --- БУГРЫ Гистологически – субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома
Клинические проявления туберозного склероза: • поражения ЦНС (судорожные припадки, умственная отсталость) • поражения кожи (гипопигментированные пятна, ангиофибромы) • патология почек (кисты, ангиомиолипомы)
У 15% больных имеется двухстороннее поражение почек ангиомиолипомой, что следует помнить, планируя «органоуносящую» операцию --- нефрэктомию
Ангиомиолипомы • обычно четко отграничены • обладают экспансивным ростом (раздвигая и сдавливая окружающие ткани) • НЕ метастазируют • (известны случаи инвазивного роста с инфильтрацией почечной капсулы и паранефральной клетчатки) • Возможно развитие почечноклеточного рака на фоне ангиомиолипомы
Морфологически ангиомиолипома представлена: • зрелой жировой тканью • кровеносными сосудами (стенки сосудов фиброзированы и лишены эластических волокон) • гладкомышечными структурами
Ангиомиолипома сдавливает паренхиму почки в области верхнего полюса и четко от нее отграничена
Ангиомиолипома больших размеров, исходящая из верхнего полюса почки, с признаками обширного кровоизлияния вследствие спонтанного разрыва
Первым проявлением ангиомиолипомы почки может быть внезапно возникшая интенсивная боль, вызванная спонтанным разрывом опухоли и формированием обширной забрюшинной гематомы
Боль при спонтанном разрыве ангиомиолипомы сопровождается признаками внутреннего кровотечения, симулирует картину «острого живота» , является основанием для экстренной госпитализации в хирургическую клинику и экстренной операции (резекции почки или нефрэктомии)
Чем больше диаметр АМЛ почки, тем больше вероятность ее спонтанного разрыва. Неосложненная разрывом АМЛ почки протекает бессимптомно и выявляется при УЗИ, характеризуясь гиперэхогенной структурой; особенно высокой эхоплотностью отличаются АМЛ небольших размеров.
При КТ АМЛ характеризуются низкой денситометрической плотностью (от ─ 130 до ─ 30 ед. Хаунсфилда) и, как правило, не «накапливают» контраст
Опухоли диаметром до 4 --5 см растут очень медленно и не дают осложнений; больные подлежат наблюдению ─ ─ УЗИ (при необходимости, КТ) 1 раз в год
При АМЛ более 5 см в диаметре значительно возрастает угроза спонтанного разрыва опухоли; целесообразна органосохраняющая операция --- резекция почки (или нефрэктомия)
Наряду с «классической» ангиомиолипомой (доброкачественной) классификация ВОЗ выделяет эпителиоидную ангиомиолипому n n Потенциально злокачественна Характерна пролиферация эпителиоидных клеток и малое количество жировой ткани Более 50% больных страдают туберозным склерозом Средний возраст – 38 лет
Эпителиоидная ангиомиолипома n Методами лучевой диагностики визуализируется как почечноклеточный рак n Может иметь очаги некроза n В 1/3 наблюдений способна к метастазированию (лимфоузлы, печень, легкие) n Характеризуется мутацией Р 53
Юкстагломерулярноклеточная опухоль (Juxtaglomerular cell tumor ---JGCT) • опухоль из высокоспециализированных клеток ─ перицитов юкстагломерулярного аппарата • опухоль доброкачественна • имеет вид узла (белесого или серого) диаметром ~1 см в кортикальном слое • встречаются опухоли большего размера
Клетки опухоли (JGCT) содержат большое количество РЕНИНА. Клинические проявления JGCT: • гиперренинемия (повышение от 2 до 7 раз) • артериальная гипертония • гиперальдостеронизм • гипокалиемия Доминирующие жалобы больных JGCT: • головные боли • полиурия • никтурия Рекомендуемое лечение ─ резекция почки
Реномедуллярная интерстициальноклеточная опухоль (медуллярная фиброма) -----построена из клеток, ответственных за антигипертензивную функцию (предположительно, продуцирующих вазодилататор брадикинин)
«случайная находка» на секционном или операционном материале; в 50% --- узлы множественные; больные обычно старше 50 лет медуллярная фиброма
Гемангиомы почек (и лимфангиомы) • обычно располагаются на верхушке почечных пирамид • имеют диаметр 3 ─ 4 мм • часто бывают множественными и двухсторонними • в 95% проявляются макрогематурией и сопровождающей кровотечение почечной коликой
Онкоцитома ─ ─ эпителиальная опухоль из крупных светлых эозинофильных клеток, богатых митохондриями (греч. корень onkos характеризует клетку как “вздутую” или “объемную”) Клиническое течение доброкачественно, прогноз благоприятный
ОНКОЦИТОМА • ~5% от общего числа опухолей паренхимы почек • встречается в 20 раз реже, чем почечноклеточный рак • не метастазирует (иногда отмечается инвазивный рост с инфильтрацией капсулы почки) • выявляется «случайно» при УЗИ, КТ или ангиографии
Онкоцитомы до 5 -6 см в диаметре характеризуются гомогенной структурой, четко отграничены от окружающей паренхимы и в отличие от почечноклеточного рака НЕ имеют очагов некроза
Для онкоцитарных опухолей большего размера характерно наличие аваскулярного звездчатого рубца в центральной части узла
Характерные ангиографические признаки онкоцитомы: • радиальное расположение сосудов в виде «спиц колеса» • аваскулярная зона, соответствующая центральному звездчатому рубцу • гомогенность изображения в нефрографической фазе • отсутствие характерных для почечноклеточного рака штопорообразно-извитых сосудов, артерио-венозных фистул, «озер» и «лужиц» контраста
Папиллярная (кортикальная) аденома почки • обычно не превышает 0, 5(2 )см в диаметре • не проявляет себя клинически • на материале аутопсий обнаруживается в 7 --20% • построена из эпителия почечных канальцев • гистологически часто не отличима от почечноклеточного рака
Папиллярную (кортикальную) аденому рассматривают как один из источников развития почечноклеточного рака Карцинома почки небольших размеров
В последние годы доминирует точка зрения, согласно которой любое новообразование из эпителия почечных канальцев следует считать злокачественным, рассматривая опухоли диаметром более 5 мм как латентный рак
ПОЧЕЧНОКЛЕТОЧНЫЙ РАК (аденокарцинома почки, «гипернефроидный рак» , «гипернефрома» , опухоль Гравитца), Renal Cell Carcinoma (RCC)
Термин «гипернефрома» -- следствие досадного заблуждения, связанного с тем, что Вирхов и Гравитц источником почечноклеточного рака считали эктопические клетки надпочечников
В России в 2008 г. заболеваемость на 100 000 населения – 12, 37. Прирост абсолютного числа заболевших с 1998 г. – 41% Мужчины / женщины = 2/1 Средний возраст 62 года ~1/3 больных почечноклеточным раком умирает от этого заболевания
Факторы, предрасполагающие к заболеванию раком почки: • болезнь фон Хиппель-Линдау • курение табака • контакт с асбестом • избыточный вес + артериальная гипертензия • гемодиализ по поводу почечной недостаточности
Болезнь фон Хиппель-Линдау • обусловлена мутацией гена-супрессора опухолевого роста (VHL--ген), локализованного на коротком плече 3 -ей хромосомы • наследуется по аутосомно-доминантному типу • частота генетических нарушений 1 на 40 000 родившихся
Болезнь фон Хиппель-Линдау проявляется: • ангиомами сетчатки • гемангиобластомами мозжечка • гемангиобластомами спинного мозга • опухолями надпочечников • кистами почек, поджелудочной железы, печени, придатка яичка • опухолями почек (почечноклеточный рак)
Варианты почечноклеточного рака n Светлоклеточная почечноклеточная карцинома n n n n n Мультилокулярная светлоклеточная почечноклеточная карцинома Папиллярная почечноклеточная карцинома Хромофобная почечноклеточная карцинома* Карцинома из собирательных трубочек Беллини* Медуллярная карцинома почки* Карциномы, ассоциированные с транслокацией хромосомы Хр11 Карцинома, ассоциированная с нейробластомой Муцинозная тубулярная и веретеноклеточная карцинома Почечноклеточная карцинома, неклассифицируемая *отличаются наиболее агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом
Европейская Ассоциация Урологов (EAU) рекомендует выделять, по меньшей мере, 3 основных гистологических типа почечноклеточного рака: светлоклеточный (80 -90%) хромофобный (5%) папиллярный (10 -15%) 1 -й тип рекомендации EAU, 2010 2 -й тип – наиболее неблагоприятный Клинические
Резюме классификации рака почки по системе TNM (шестое издание, 2002, седьмое издание, 2009) Т 1 ≤ 7 см; ограничена почкой Т 1 а ≤ 4 см Т 1 в > 4 см но <7 см Т 2 > 7 см; ограничена почкой (T 2 a 7 -10, T 2 b >10 – 7 -е издание, 2009) Т 3 Распространение на крупные вены, надпочечник или околопочечные ткани Т 3 а Распространение на надпочечник или околопочечные ткани Т 3 в Почечная вена(ы), полая вена ниже диафрагмы Т 3 с Полая вена выше диафрагмы Т 4 Распространение за фасцию Героты N 1 Одиночный N 2 Множественные
Внедрение УЗИ и КТ привело к значительному прогрессу в диагностике рака почки за последние 20 -30 лет
«Классическая» триада симптомов --- макрогематурия + пальпируемая опухоль + + боли в поясничной области --- практически, утратила значение (т. к. характерна только для поздних стадий процесса)
В 50% наблюдений диагноз опухоли почки устанавливается при полном отсутствии клинических проявлений, т. е. «случайно» на основании УЗИ, выполненного профилактически или по поводу другого заболевания
Учитывая решающую роль УЗИ в выявлении патологии почек, надпочечников, забрюшинных лимфоузлов и неорганных забрюшинных опухолей, следует всегда стремиться к максимально полному и тщательному исследованию; к сожалению, этот принцип часто не соблюдается
УЗИ с контрастированием • внутривенное введение суспензии (получают при смешивании и встряхивании ингредиентов, например, галактозы и пальмитиновой кислоты) • в кровеносном русле образуются мельчайшие пузырьки воздуха (microbubbles) • контрастное усиление микрососудистой сети опухоли • преимущества: высокая информативность, нет иодсодержащих рентгеноконтрастных в-в, нет нефротоксичных препаратов гадолиния. • к 2008 году метод лицензирован в Европе, проходит испытания в Японии и Китае, не получил одобрения FDA
УЗИ с контрастированием ДО ПОСЛЕ J. A. Jakobsen, J. M. Correas Ultrasound contrast agents and their use in urogenital radiology: status and prospects. Eur. Radiol. (2001) 11: 2082 -2091
20% --- первые проявления --- общие симптомы (снижение веса, повышение температуры) или признаки метастазов (изменения при ФЛГ, боли в костях, патологические переломы). 5% --- паранеопластический синдром (гиперкальциемия, полицитемия, амилоидоз, синдром Штофера)
Синдром Штофера (Stauffer) -- нарушения функции печени у больных карциномой почки: • повышение активности щелочной фосфатазы • удлинение протромбинового времени • диспротеинемия • слабость • анорексия • кахексия • гипотензия • увеличение печени (и селезенки) ВСЕ проявления исчезают после удаления опухоли почки
Трудности дифференциальной диагностики опухоли и анатомических вариантов развития почки (т. н. «горбатая» почка), опухоли и кист с густым содержимым. Главный признак --- степень васкуляризации патологического очага
Опухоли в подавляющем большинстве имеют ГИПЕРВАСКУЛЯРНЫЙ характер; кисты -- АВАСКУЛЯРНЫ.
«Тонкая грань» между ненужной операцией по поводу кисты и недиагностированной опухолью • • Кистозные формы рака составляют 5 -7% опухолей почек и характеризуются относительно благоприятным прогнозом • Предположительный диагноз рака на основании цитологического исследования пунктата кисты почки подтверждается после операции (гистологически) только в 14%
Morton A Bosniak, M. D. Professor of Radiology NEW YORK
Принципы классификации кистозных изменений в почках по M. A. Bosniak Категория кист Стенки Септы Кальцификаты Плотность Солидные массы Тактика I (простые) тонкие нет жидк. не увел. нет наблюд. II (мин. осл. ) тонкие (≤ 1 мм) нежные не увел. нет наблюд. IIF (подозр. ) мин. утолщ. могут быть не увел. нет прист. наблюд. III(знач. осл. ) утолщ. могут быть увелич. при контр. нет операт. леч. IV (злокач. ) утолщ. неравном могут быть увелич. >10 H есть операт. леч. при контр.
Для оценки степени кровоснабжения патологического очага используют: • УЗИ (цветное допплеровское картирование, энергетический допплер) • компьютерную томографию (способность «накапливать» контрастное вещество) • ангионефросцинтиграфию (непрямую радионуклидную ангиографию с 99 м Тс-ДТПА) • рентгеноконтрастную ангиографию
Ткань опухоли может содержать обширные очаги некроза
КТ -- основной метод уточняющей диагностики рака почки; КТ выявляет размеры и локализацию опухоли, рапсространение на крупные сосуды, метастатическое поражение забрюшинных лимфоузлов, контрлатеральной почки и печени, прорастание в прилежащие органы
Чувствительность КТ в диагностике рака почки ~ 90 -95%. Ткань опухоли имеет гетерогенную плотность; плотность увеличивается после введения контрастного вещества
Перспективы маркерной диагностики светлоклеточного почечноклеточного рака (первичной опухоли и метастазов) n Высокий уровень экспрессии карбоангидразы IX изучается как мишень для визуализации опухоли методом иммуно-однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с индий-111 меченым гирентуксимабом Muselaers C. H. , et al. Indium-111 -labeled girentuximab immuno. SPECT as a diagnostic tool in clear cell renal cell carcinoma/ Eur. Urol. , 2013; 63(6)
Стандартным методом лечения локализованных форм рака почки до недавнего прошлого считалась -- радикальная нефрэктомия трансабдоминальным доступом (возможность лигировать сосуды «почечной ножки» до начала мобилизации почки)
Радикальная нефрэктомия предполагает удаление единым блоком: почки, периренальной надпочечника, жировой клетчатки. Послеоперационная летальность не >1%.
Только абдоминальный доступ может обеспечить надлежащие условия для удаления опухолевых эмболов из почечной и нижней полой вен, а также для забрюшинной лимфаденэктомии
Выбор транслюмбального доступа оправдан у пожилых пациентов, имеющих опухоли небольшого размера; послеоперационный период в случае люмботомии протекает значительно легче, чем после лапаротомии Операция радикальной в объеме нефрэктомии может быть выполнена лапароскопически
Удаление опухолевых тромбов из крупных сосудов увеличивает продолжительность жизни ~ в 50%
ЛЕЧЕНИЕ локализованного рака паренхимы почки (T 1 a-T 1 b, ǿ опухоли <7 см) 1. Радикальная нефрэктомия больше НЕ является «золотым стандартом» 2. Стандарт лечения -- открытая резекция почки 3. Для предотвращения рецидива достаточно минимального отступа от границы опухоли 4. Лапароскопическую резекцию почки должны выполнять опытные хирурги
ЛЕЧЕНИЕ локализованного рака паренхимы почки стадии T 2 1. Требуется радикальная лапароскопическая нефрэктомия 2. Адреналэктомия НЕ показана при отсутствии поражения надпочечника по КТ или МРТ перед операцией 3. Расширенная лимфодиссекция НЕ способствует улучшению отдаленной выживаемости
Аблационная терапия (крио - или радиочастотная аблация) 1. Показана пациентам с небольшими опухолями и/или серьезными сопутствующими заболеваниями 2. Биопсия опухоли перед аблацией является стандартной процедурой 3. Микроволновая, лазерная аблация и HIFU пока еще носят экспериментальный характер
При опухоли единственной (единственной функционирующей) почки показана открытая резекция т. к. лапароскопическая операция сопровождается длительной ишемией почки и большей частотой осложнений
В настоящее время разрабатываются и уже применяются в клинической практике (в том числе и в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова) методы резекции почки БЕЗ ИШЕМИЗАЦИИ почечной ткани
Роботизированная лапароскопическая хирургия в онкоурологии Преимущества в сравнении с открытой и обычной лапароскопической хирургией: n Лучшая визуализация тканей, анатомических образований и сосудисто-нервных пучков n Щадящее, «деликатное» рассечение тканей и прецизионное сшивание при создании анастомозов n Уменьшение кровопотери n Снижение риска раневой инфекции n Укорочение сроков госпитализации и реабилитации
Робот – ассистированная нефрэктомия применяется широко; Робот-ассистированная резекция почки---новая технология, которая только проходит оценку
Адъювантная терапия после радикального хирургического лечения рака паренхимы почки НЕ показана (вне рамок клинических исследований) Клинические рекомендации EAU, 2010
Принято считать, что почечноклеточный рак резистентен к лучевой терапии Несмотря на это, успешно применяются радиохирургические методы лечения метастазов, а также симптоматическая лучевая терапия для купирования болевого синдрома
Почечноклеточный рак резистентен к химиотерапии (80% клеток почечноклеточного рака экспрессируют ген множественной лекарственной резистентности, кодирующий Р-гликопротеин) Стандартных режимов цитостатической терапии больных раком почки НЕ существует. Любая химиотерапия --- клинический эксперимент
Случаи успешного клинического применения интерферона и интерлейкина-2 стимулировали интерес к иммунотерапии диссеминированного рака почки, однако пока результаты нельзя считать удовлетворительными
Наиболее перспективны таргетные препараты: n Ингибиторы тирозинкиназ – сунитиниб (сутент) сорафениб (нексавар) пазопаниб (вотриент) n Ингибиторы БЕВАЦИЗУМАБ n Ингибиторы ангиогенеза – (авастин) m – TOR – темсиролимус (торизел) эверолимус (афинитор)
Механизмы действия таргетных препаратов HIF – Hypoxia-Inducible Factor (фактор, индуцируемый гипоксией) m. TOR – мишень рапамицина млекопитающих, VEGF – сосудисто-эндотелиальный фактор роста, PDGF – тромбоцитарный фактор роста, EGF – эпидермальный фактор роста, TGF-α – трансформирующий фактор роста альфа, Raf – фермент, являющийся важным звеном сигнальной трансдукции По Алексееву Б. Я. и Калпинскому А. С. Онкоурология (спец. выпуск), 2011. -С. 16 -22
Критерии Мотцера Фактор риска Индекс общего состояния по Карновскому Время от постановки диагноза до начала терапии ИФН-альфа, мес. Содержание гемоглобина Уровень ЛДГ Содержание кальция в сыворотке крови (с поправкой), мг/дл (моль/л) Порог фактора < 80 < 12 Менее нижней границы нормы, установленной для данной лаборатории Более чем в 1, 5 раза выше верхней границы нормы, установленной для данной лаборатории > 10 (2, 4)
Группы прогноза больных ПКР с метастазами • благоприятного --- нет факторов риска, медиана выживаемости 30 мес. • промежуточного --1 или 2 фактора риска, медиана выживаемости 14 мес. • плохого --- 3 и более факторов риска, медиана выживаемости 6 мес.
Алгоритм лечения диссеминированного рака почки (B. Escudier & V. Kataja, 2010) Гистологическ Прогноз ий вариант и (группы риска) линия терапии Светлоклеточ- Хороший/ ный рак, 1 -я промежуточный линия Стандарт Сунитиниб; Интерферон+бевац изумаб (пазопаноб) Возможная опция Цитокины, (включая ИЛ-2 в высоких дозах), сорафениб Плохой Темзиролимус Светлоклеточ- После цитокинов Сорафениб ный рак, 2 -я (пазопаниб) линия После ингибиторов Эверолимус TKI* Несветлокле. Нет данных точный вариант *TKI – ингибиторы рецепторной тирозинкиназы VEGFR Сунитиниб Темзиролимус, сунитиниб, сорафениб
Эндоваскулярная окклюзия (эмболизация) артериального русла почки --- важный компонент паллиативного и симптоматического лечения при неоперабельных опухолях, особенно при повторяющейся макрогематурии
Эмболизация способна: • ликвидировать (предотвратить) макрогематурию • снизить проявления интоксикации • уменьшить интенсивность болей • улучшить самочувствие
Гематурия купируется в течение первых суток; остальные эффекты эмболизации проявляются через 3 -4 недели
