ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ ЭТИОЛОГИЯ ПАТОГЕНЕЗ ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА

ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ. ЭТИОЛОГИЯ. ПАТОГЕНЕЗ. ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ОПУХОЛЕЙ

Определение и номенклатура. Определение опухолевого роста.

Опухоль патологический процесс, представленный новообразованной тканью, в которой изменения генетического аппарата клеток приводят к нарушению регуляции их роста и дифференцировки.

Номенклатура. В качестве синонимов для понятия опухоль используют: неоплазма (neoplasm); бластома (blastema); тумор (tumor); онкос (oncos). Злокачественные опухоли из эпителия называются раком или карциномой, из производных мезенхималыюй ткани — саркомой.

Этиология и патогенез опухолей. Различные этиологические факторы, способные вызвать развитие опухолей, называются канцерогенными факторами, или канцерогенами.

Процесс развития опухолей под влиянием канцерогенных факторов носит название канцерогенеза.

Выделяют три основных группы канцерогенных агентов: 1) химические, 2) физические (радиационные) и 3) вирусные. 80— 90% злокачественных опухолей являются результатом неблагоприятного воздействия окружающей среды.

Основными теориями канцерогенеза являются: 1) химических канцерогенов, 2) физических канцерогенов, 3) вирусно генетическая, 4) инфекционная и 5) полиэтиологическая.

Все эти канцерогены повреждают ДНК генома клеток.

Молекулярные основы канцерогенеза. Генетические перестройки могут происходить под действием канцерогенных агентов как в соматической, так и в половой клетке.

Выделяют четыре класса генов, которые являются мишенями канцерогенных агентов:

1) протоонкогены (клеточные онкогены кодируют синтез белков, которые называются онкобелками, или онкопротеинами. (c erb. B, c erb. A, c fos, и др. ) — регуляторы пролиферации и дифференцировки клеток;

2) гены — супрессоры опухолей (антионкогены), ингибируюшие пролиферацию клеток и обладают антионкогенным действием. Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Антионкогенами являются р53 и Rb (retinoblastoma gene)

3) гены, участвующие в гибели клеток путем апоптоза: bcl 2, c myc и р53. Апоптоз — генетически запрограммированная смерть клеток в живом организме, происходящая при опухолевом росте. Апоптоз в опухолях может быть спонтанным и индуцированным различными терапевтическими воздействиями;

4) гены, отвечающие за процессы репарации ДНК.

Основные свойства опухолей. Автономность. Основными свойствами опухолей являются: 1) автономный рост, 2) наличие атипизма, 3) способность к прогрессии и метастазированию.

Автономный рост опухоли характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со стороны организма опухоленосителя.

Автономность опухоли носит относительный характер, поскольку опухолевая ткань постоянно получает от организма различные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины. Она испытывает воздействия иммунной системы и прилежащей окружающей неопухолевой ткани. Автономность опухоли следует понимать как приобретение опухолевыми клетками способности к самоуправлению.

Атипизм опухоли. Атипизм происходит от греч. Atypicus — отклонение от нормы. Помимо термина атипизм используются такие понятия, как анаплазия (возврат к эмбриональному этапу развития) и катаплазия (уподобление эмбриональной ткани).

В опухолях выделяют четыре вида атипизма: 1) морфологический, 2) биохимический, 3) антигенный и 4) функциональный.

Морфологический атипизм, или атипизм структуры опухоли выражается в том, что ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани. Представлен двумя вариантами: тканевым и клеточным.

Тканевой атипизм выражается в изменении соотношения между паренхимой и стромой опухоли.

Клеточный атипизм заключается в появлении: 1) полиморфизма клеток как по форме, так и по величине, 2) укрупнении ядер, 3) увеличении ядерно цитоплазматического соотношения в пользу ядра, 4) появлении крупных ядрышек, 5) патологических митозов.

Патология митоза и апоптоза. В опухолевой ткани наблюдается патология митоза, регистрирующаяся в гистологических и цитологических препаратах. Фракция делящихся клеток в опухолевой ткани значительно выше и составляет около 20% клеток.

Биохимический атипизм проявляется в метаболических изменениях в опухолевой ткани: уси ленный синтезонкобелков, факторов роста и их рецепторов, синтез эмбриональных 6 елков. Может изучаться с помощью гисто и иммунногистохимических методов.

Антигенный атипизм связан с появлением в ней особых антигенов. Выделяют в опухолях 5 типов антигенов.

Прогрессия опухоли. Теория прогрессии опухолей разработана L. Foulds в 1969 г. Происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением ею ряда качественно отличных стадий в сторону повышения ее злокачественности

В ходе прогрессии опухоли может происходить ее клональная эволюция, появляются новые клоны опухолевых клеток, возникающие в результате вторичных мутаций.

Морфогенез опухоли. Развитие опухолей может быть de novo или стадийно, путем скачкообразной или стадийной трансформации. В соответствии с теорией скачкообразной трансформации опухоль может развиться без предшествующих изменений тканей.

В настоящее время выделяют следующие стадии морфогенеза злокачественных опухолей: 1) стадию предопухоли — гиперплазии и предопухолевой дисплазии; 2) стадию неинвазивной опухоли (рак на месте); 3) стадию инвазивного роста опухоли; 4) стадию метастазирования.

Предопухолевая дисплазия. Развитию большинства злокачественных опухолей предшествуют предопухолевые процессы. К предопухолевым процессам относят диспластические процессы, которые характеризуются развитием изменений как в паренхиматозных, так и стромальных элементах.

Основными морфологическими критериями диспластических процессов считают появление признаков клеточного атипизма в паренхиме органа при сохранной структуре ткани. В строме очагов дисплазии регистрируются изменения состава внеклеточного матрикса, появление клеточного инфильтрата, фибропластическая реакция и др.

При дисплазии эпителия обнаруживаются полиморфные эпителиальные клетки с гиперхромными ядрами и фигуры митозов, утолщается базальная мембрана, накапливаются определенные типы коллагенов и появляются лимфоидные инфильтраты. В случае предлейкоза происходит увеличение процента бластных клеток до 99%.

В большинстве органов диспластический процесс развивается при наличии пролиферации клеточных элементов на фоне предшествующей гиперплазии в связи с хроническим воспалением и дисрегенерацией. В ряде случаев дисплазия сочетается с атрофией ткани. Оба процесса имеют общие генетические механизмы.

Генетические перестройки могут значительно опережать морфологические изменения и служить ранними методами диагностики предопухолевых изменений.

Стадия неинвазивной опухоли. Прогрессирование дисплазии связано с генетическими перестройками и злокачественной трансформацией.

В результате возникает малигнизированная клетка, которая делится, формируя узел (клон) из подобных клеток, питаясь за счет диффузии питательных веществ из тканевой жидкости прилежащих нормальных тканей и не прорастая в них. На этой стадии опухолевый узел еще не имеет своих сосудов.

В случае рака стадия роста опухоли "самой в себе" без разрушения базальной мембраны и без образования стромы и сосудов называется стадией рака на месте — cancer in situ и выделяется в самостоятельную морфогенетическую стадию. Длительность течения данной стадии может достигать 10 лет и более.

Стадия инвазивной опухоли характеризуется инфильтрирующим ростом. Появляется развитая сосудистая сеть, строма, границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют за счет прорастания в нее опухолевых клеток.

Инвазия опухоли протекает в четыре фазы: 1) потеря межклеточных контактов, 2) прикрепление к компонентам внеклеточного матрикса, 3) деградация внеклеточного матрикса, 4) миграция опухолевой клетки.

Метастазирование. Метастазирование — заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождается определенными гено и фенотипическими перестройками.

Процесс метастазирования связан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по 1) лимфатическим (лимфогенно), 2) кровеносным сосудам (гематогенно), 3) периневрально и 4) имплантационно, что легло в основу выделения видов метастазирования.

Процесс метастазирования объясняется с помощью теории метастатического каскада. Метастатический каскад условно разделен на четыре этапа:

1) формирование метастатического опухолевого субклона; 2) инвазия в просвет сосуда, 3) циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке), 4) оседание на новом месте с формированием вторичной опухоли.

Злокачественные опухоли мезенхимального происхождения метастазируют преимущественно гематогенным путем. При злокачественных опухолях из эпителия первыми развиваются лимфогенные метастазы.

Морфология опухолевого роста. Гистогенез и цитогенез опухолей. Термин гистогенез опухолей означает тканевое происхождение опухоли.

В настоящее время можно определить не только тканевое, но и клеточное происхождение неоплазмы, т. е. цитогенез.

В качестве гисто и цитогенетических маркеров опухолевых клеток используют: ультраструктурную организацию опухолевой клетки, генные, хромосомные, антигенные и биомолекулярные маркеры, получившие названием опухолевых маркеров.

Строение опухоли. Опухоли построены из паренхимы и стромы. Паренхима опухоли — это собственно опухолевые клетки. Второй важный структурный компонент опухоли — это ее строма.

Стромальные элементы опухоли представлены клетками и внеклеточным матриксом соединительной ткани, сосудами и нервными окончаниями. Внеклеточный матрикс опухолей представлен двумя структурными компонентами: базальными мембранами и интерстициальным соединительнотканным матриксом.

Происхождение стромы опухоли. Клеточные элементы стромы опухолей возникают из предсуществующих нормальных соединительнотканных предшественников.

Образование стромы опухоли является многостадийным процессом, основными ступенями которого считают: 1) секрецию опухолевыми клетками митогенных цитокинов — различных факторов роста и онкопротеинов, стимулирующих пролиферацию соединительнотканных клеток;

2) синтез опухолевыми клетками некоторых компонентов внеклеточного матрикса — коллагенов, ламинина, фибронектина и др. ; 3) пролиферацию и дифференцировку клеток предшественниц соединительнотканного происхождения, формирование;

4) миграцию в строму опухоли клеток гематогенного происхождения — моноцитов, плазмоцитов, лимфоидных элементов, тучных клеток и др.

Ангиогенез в опухоли. Рост опухолей зависит от степени развитости сосудистой сети. В новообразованиях диаметром менее 1— 2 мм питательные вещества и кислород поступают из тканевой жидкости окружающих тканей путем диффузии. Для питания более крупных новообразований необходима васкуляризация ткани.

В зависимости от развитости стромы опухоли подразделяются на органоидные и гистиоидные. В органоидных опухолях имеется паренхима и развитая строма. Примером органоидных опухолей служат опухоли из эпителия.

Степень развитости стромы может варьировать от редких узких фиброзных прослоек и сосудов капиллярного типа в медуллярном раке до мощных полей фиброзной ткани, в которой эпителиальные опухолевые цепочки бывают едва различимыми, в фиброзном раке или скирре.

В гистиоидных опухолях доминирует паренхима, строма практически отсутствует, представлена тонкостенными сосудами капиллярного типа. По гистиоидному типу построены опухоли из собственной соединительной ткани и некоторые другие неоплазмы.

Характер роста. Моноклоновое происхождение сопровождается ростом опухоли на начальной стадии развития в виде одного узла, т. е. имеет место уницентрический характер роста.

Моноклоновость развившейся опухоли может возникать в результате селекции наиболее злокачественного клона опухолевых клеток и вытеснении им менее злокачественных клонов.

Поликлоновое происхождение опухолей встречается реже и характерно для опухолей с мультицентричным характером роста, таких как полипоз толстой кишки, мультицентрический рак молочной железы и печени и др.

Мультицентричный характер роста может приводить к формированию единого узла опухоли при близком расположении и слиянии нескольких очагов роста.

Характер роста опухолей по отношению к окружающим тканям бывает экспансивным с формированием соединительнотканной капсулы и оттеснением прилежащих сохранных тканей, а также инфильтрирующим и инвазивным с прорастанием прилежащих тканей.

В полых органах выделяют также два типа роста в зависимости от отношения опухоли к их просвету: экзофитный при росте опухоли в просвет и эндофитный при росте опухоли в стенку органа.

Взаимодействие опухоли и организма опухоленосителя складывается из действия опухоли на организм и защиты организма опухоленосителя от опухоли.

Действие опухоли на организм хозяина проявляется в локальном и общем воздействии. Локальное воздействие включает в себя нарушения метаболизма, сдавление прилежащих тканей, их разрушение, прорастание стенок сосудов. Некроз и изъязвление опухоли может сопровождаться кровотечением и присоединением вторичных инфекций.

Общее воздействие опухоли на организм хозяина может приводить к развитию анемии, раковой интоксикации, раковой кахексии и паранеопластических синдромов.

Кахексия. Раковая кахексия характеризуется истощением больного с развитием бурой атрофии миокарда, печени и скелетной мускулатуры.

Паранеопластические синдромы — это синдромы, связанные с наличием опухоли в организме.

При гормонально активных опухолях могут возникать эндокринопатии. На стадии метастазирования опухоль воздействует на свертывающую и противосвертывающую систему крови, усиливает коагуляцию крови и способствует развитию различных видов тромбопатий.

Противоопухолевый иммунитет. Механизмы противоопухолевой зашиты организма разнообразны. Отмечена неэффективность иммунных реакций в защите от опухоли.

Основные принципы классификации опухолей. В основу современных классификаций опухолей положены клинические и морфологические проявления. Морфологические являются основными и учитываются в клинике при диагностике, выборе терапии и прогнозировании жизни больных.

Среди клинических критериев выбраны те, которые характеризуют стадию процесса и распространенность метастазов в организме.

Используется система TNM (tumour, lymph nodules, organ metastases), которая учитывает размеры опухоли (Т), наличие метастазов в регионарных и отдаленных лимфатических узлах (N), а также в других органах (М).

Морфологические критерии классификации опухолей можно разделить на: макроскопические и микроскопические.

Макроскопические критерии включают: размер и наличие метастазов в лимфатических узлах и отдаленных органах, характер роста. По характеру роста выделяют опухоли с преимущественным экзофитным, экспансивным, эндофитным, инфильтрирующим ростом.

К микроскопическим критериям классификации опухолей относят: 1) степень зрелости опухолевых клеток; 2) гисто (цитогенез) — тканевое, клеточное происхождение опухоли; 3) органоспецифичность; 4) уровень дифференцировки для злокачественных опухолей.

По степени зрелости различают доброкачественные и злокачественные опухоли.

Доброкачественные и злокачественные опухоли. Существует два типа опухолей в зависимости от степени их зрелости, темпов роста, характера роста, способности давать метастазы и рецидивировать: доброкачественные и злокачественные.

Доброкачественные опухоли построены из зрелых дифференцированных клеток, обладают медленным экспансивным ростом с формированием капсулы из соединительной ткани на границе с окружающей нормальной тканью (рост опухоли самой в себе), не рецидивируют после удаления и не дают метастазов, автономный рост выражен слабо, свойственен только тканевой атипизм.

Злокачественные опухоли построены из частично или вовсе недифференцированных клеток, растут быстро, прорастая окружающие ткани (инфильтрирующий рост) и тканевые структуры (инвазивный рост), могут рецидивировать и метастазировать, автономны рост выражен в значительной степени, присущ клеточный и тканевой атипизм.

Обнаружены опухоли, обладающие чертами как доброкачественных (например, построены из зрелых дифференцированных клеток), так и злокачественных (инвазивный рост, рецидивирование). Такие опухоли называются пограничными.

По гистогенезу опухоли классифицируется в зависимости от того вида ткани или клеток, из которых опухоль развилась.

Различают 7 групп опухолей: 1) Эпителиальные опухоли без специфической локализации; 2) Опухоли экзо и эндокринных желез; 3) Мезенхимальные опухоли;

4) Опухоли меланинобразующей ткани; 5) Опухоли нервной системы и оболочек мозга; 6) Опухоли системы крови; 7) Тератомы.

Органоспецифичность относится к группе опухолей, которые возникают только в определенных органах.

Уровень дифференцировки злокачественных опухолей определяется по степени выраженности маркеров гистогенетической дифференцировки, выделяют высоко (хорошо), умеренно и низко (мало) дифференцированные карциномы и саркомы.

Биомолекулярные маркеры опухолей. В случаях низкодифференцирован ных и недифференцированных злокачественных опухолей в диагностике используют современные мeтоды исследования.

С этой целью используют различные молекулярно биологические и морфологические методы (полимеразно цепная реакция, in situ гибридизация, блот анализ, цитогенетический анализ, иммунногистохимия и электронная микроскопия), позволяющие выявлять биомолекулярные маркеры опухолей.

Биомолекулярные маркеры опухолей — хромосомные, генные и эпигеномные перестройки в опухолевых клетках, позволяющие осуществлять диагностику опухолей, определять степень риска, а также прогнозировать течение и исходы заболевания.

Можно выделить две группы биомолекулярных маркеров опухолей: 1) маркеры клеточной дифференцировки (гисто и цитогенетические маркеры); 2) маркеры прогрессии опухоли (пролиферации, апоптоза, инвазивного роста и метастазирования) (митотический индекс, Ki 67, PCNA).