Описание клинического случая ► ► ► Больной Н. , 30 лет, считавший себя практически здоровым человеком, был направлен на консультацию гематолога в мае 2007 после того, как на профосмотре у него были выявлены изменения в ОАК: лейкоциты 207 х10 9/л, с26 п 20 ю18 мц16 пром 5 бласт4 лф3 э5 б 3 Эритр 3, 14 х10 12/л НВ 110 г/л тромб 275 х10 9/л СОЭ 15 мм/час При пальпации живота- значительное увеличение селезенки, печень +7 см При сборе анамнеза- выявлена слабость, периодический субфебрилитет в течение 3 мес. Предыдущий профосмотргод назад, ОАК был без патологии УЗИ: S селезенки 150 см 2 (при норме 30 см 2) Какое заболевание крови выявлено у больного?
ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ Клональное опухолевое заболевание кроветворной системы, основным субстратом опухоли при котором являются зрелые и созревающие гранулоциты (в основном, нейтрофилы) ► Морфологические варианты: 1) гранулоцитарный 2)гранулоцитарно-мегакариоцитарный (субстрат опухоли составляют также тромбоциты) ► Занимает пятое место в структуре гемобластозов (8, 9%). Первичная заболеваемость составляет 1, 0 -1, 7 случаев на 100 тыс. населения в год. ► Пик заболеваемости отмечается в возрасте 40 -50 лет ►
Образование опухолевого клона
П. Хангерфорд и Д. Ноуэлл, открывшие в 1960 г. «филадельфийскую хромосому»
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ ХМЛ Соматическая мутация в стволовой кроветворной клетке транслокация (9; 22) 22 -я хромосома с укороченным длинным плечом вследствие транслокации между 9 и 22 хромосомами (большая часть длинного плеча 22 хромосомы переходит на 9 -ю)- это и есть «филадельфийская хромосома» ► новый химерный ген ВCR-ABL патологический цитоплазматический белок Р 210 в ядре стволовой клетки повышение активности мутантной ABLтирозинкиназы с нарушением проведения сигналов со стороны стромального микроокружения
Образование «филадельфийской хромосомы»
Нарушение нормального функционирования стволовой клетки Увеличение пролиферативной активности мутантной стволовой клетки расширение плацдарма патологического кроветворения и вытеснение нормального гемопоэза ► Снижение адгезии к белкам стромы костного мозга циркуляция незрелых элементов гемопоэза ► Ингибирование апоптоза постепенное увеличение массы опухоли и выживание клеток с добавочными мутациями эволюция болезни в более злокачественную стадию (бластный криз) ►
ФАЗЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ Хроническая фаза- от начала заболевания, включающая все развернутые клинические проявления (3 - 4 года) ► Фаза акселерации – прогрессирование заболевания с нарастанием бластных клеток в КМ и ПК (6 -12 мес. ) ► Бластный криз- терминальная стадия, при которой появляется новый опухолевый клон, состоящий из бластных клеток (3 -6 мес) ► Варианты бластного криза: - Миелобластный - Лимфобластный - Недифференцируемый ►
Картина костного мозга при ХМЛ в хроническую фазу ► Высокая клеточность КМ- более 350 х10 9/л (при норме 50 -250 х10 9/л) - Расширение гранулоцитарного ростка более 90% (при норме 60 -75%) в основном за счет нейтрофилов- более 85% (при норме 50 -70%) - Повышение суммы миелобластов и промиелоцитов более 8%(при норме до 6%) - Угнетение эритроидного ростка менее 5% (при норме 20 -25%)
1 - промиелоцит , 2 - миелоцит, 3 -метамиелоцит в мазке крови
Общий анализ крови при ХМЛ в хроническую фазу ► Гиперлейкоцитоз более 80 х10 9/л и до 400 х10 9/л ► Нейтрофилез со сдвигом влево и появлением созревающих нейтрофилов (метамиелоцитов, промиелоцитов)и бластов (но менее 10%) ► Базофильно-эозинофильная ассоциацияодновременное повышение выше нормы эозинофилов и базофилов ► Анемия ► Тромбоцитопения или тромбоцитоз
Мазок крови при ХМЛ
Клинико-гематологические синдромы при ХМЛ ► ► ► Миелопролиферативный синдром- разрастание опухолевых клеток в селезенке/печени Анемический- степень выраженности обусловлена анемией различной степени тяжести Геморрагический- кожные геморрагии и кровотечения из слизистых, обусловленные тромбоцитопенией Инфекционно-воспалительный- обусловлен снижением активности щелочной фосфатазы нейтрофилов Интоксикационный- вследствие распада опухолевых клеток проявляется слабостью, потливостью, потерей массы тела
Кожные геморрагии при ХМЛ
Миелопролиферативный синдром Объективно проявляется спленомегалией ► Селезенка может достигать очень больших размеров, занимая всю левую половину брюшной полости и иногда спускаясь до малого таза. S селезенки достигает 150 см 2 (N= 30 см 2), а масса 3 -10 кг (N= 250 г) ► Размеры селезенки обычно коррелируют с уровнем лейкоцитов в крови ► У 1/3 больных находят перенесенные инфаркты селезенки, иногда протекающие бессимптомно
Какие клинико-гематологические признаки ХМЛ выявлялись у больного? Типичные изменения в ОАК: ► гиперлейкоцитоз 207 х10 9/л ► сдвиг лейкоцитарной формулы влево до созревающих нейтрофилов и бластов- с26 п 20 ю18 мц16 пром 5 бласт4; ► базофильно-эозинофильная ассоциация-э5 (норма до 4%) б 3(норма до 0, 5%) ► Анемия легкой степени тяжести ► Поскольку бластные клетки менее 10% хрон. фаза Объективные проявления миелопролиферативного синдрома- спленомегалия Больному проведено цитогенетическое исследование – выявлена Рh-хромосома
Критерии фазы акселерации ► Содержание бластов в крови или КМ 10 -19% ► Базофилия в крови более 20% (норма- до 0, 5%) ► Персистирующая тромбоцитопения <100 х10 9/л или тромбоцитоз более 1000 х10 9/л ► Нарастающая спленомегалия и рост лейкоцитов, не отвечающие на лечение ► Обнаружение дополнительных хромосомных аномалий при цитогенетическом исследовании
КРИТЕРИИ БЛАСТНОГО КРИЗА ► Увеличение бластных клеток в крови или КМ более 20% ► Выявление экстрамедуллярных бластных пролифератов (опухолевый рост в тканях) ► Появление или нарастание цитопении ► Другие цитогенетические нарушения в клетках КМ ► Рефрактерность к проводимой терапии
КРИТЕРИИ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЙ РЕМИССИИ ► Стабилизация числа лейкоцитов крови – менее 10 х10 9/л и нормализация лейкоцитарной формулы с отсутствием незрелых форм (бластов и промиелоцитов, менее 5% мц+ю, менее 20% базофилов) ► Нормализация количества тромбоцитов менее 450 х10 9/л ► Исчезновение всех клинических симптомов, включая спленомегалию
КРИТЕРИИ БОЛЬШОГО ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКОГО и большого молекулярного ОТВЕТА ► Полный ответ (ремиссия)полная элиминация клеток с Ph- хромосомой (0% Ph-позитивных клеток) ► Частичный ответсохранение от 1 до 34% Ph-позитивных клеток Большой цитогенетический эффект (БЦО)- сумма полного и частичного ответа (0 -35%) ► Большой молекулярный ответ- снижение числа транскриптов BCR-ABL до 0, 1 и менее от международного стандартизованного соотношения BCR-ABL: ABL
ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ХМЛ Гливек (иматиниб)- первый препарат патогенетического действия, ингибитор мутантной тирозинкиназы. Блокирует фосфорилирование тирозина, встраиваясь в АТФ-карман в молекуле мутантной тирозинкиназы, что приводит к нормализации передачи сигналов со стороны стромального микроокружения и обеспечивает нормальную жизнедеятельность стволовой клетки Рекомендуемая доза: 400 мг/сут в хронической фазе и 600 мг/сут. в фазе акселерации внутрь в капсулах длительно (1 год и более)
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГЛИВЕКА при ХМЛ Через 3 месяца от начала лечения: ► В хронической фазе –полная гематологическая ремиссия у 98% больных и полная цитогенетическая ремиссия у 50% больных ► В фазе акселерации- полная гематологическая ремиссия у 30% больных и цитогенетическая ремиссия у 17% больных
Какое лечение было назначено пациенту? ► Назначен гливек 400 мг/сут. Переносимость препарата хорошая, побочных эффектов не было ► ОАК через 3 месяца после начала приема гливека: лейк 4, 8 х10 9/л с63 п 4 лф23 м 7 э3 НВ 130 г/л тр 220 х10 9/л СОЭ 10 мм/час (клиникогематологическая ремиссия) ► При цитогенетическом исследовании Phхромосома не обнаружена (цитогенетическая ремиссия) ► Клинико-гематологическая ремиссия сохранялась до сентября 2010 г.
Какова дальнейшая судьба больного? ► ОАК (сент 2010): лейк 54 х10 9/л Бласт 45% с16 п 14 ю10 мц12 лф3 НВ 78 г/л тромб 34 х10 9/л СОЭ 56 мм/час ► Миелограмма: бластные клетки 67% Миелопероксидазная р-я в бластных клетках (+), PAS р-я (-) ► Диагноз: ХМЛ, бластный криз (миелобластный вариант) ► Лечение по программе 7+3 без эффекта. Исходнеблагоприятный
Почему так произошло? Несмотря на то, что многие больные ХМЛ хорошо отвечают на терапию иматинибом, в последующем значительная часть пациентов теряет первоначальный ответ на лечение. Утрата чувствительности к гливеку часто связана с мутациями BCR-ABL ► Клональная эволюция- возникновение дополнительных хромосомных аномалий в Ph-положительных клетках, что может привести к независимости от BCR-ABL ► Нилотиниб и дазатиниб ингибируют BCR-ABL в 325 раз сильнее иматиниба и дают высокую частоту стойких ответов в хронической фазе ХМЛ после неудачи лечения иматинибом ►
Препараты 2 -й линии в таргетной терапии ХМЛ ► Тасигна (нилотиниб) ► Спрайсел (дазатиниб) Применяются при первичной или вторичной резистентности к гливеку и его непереносимости ► Оказывают более выраженный эффект в фазе акселерации по сравнению с гливеком ► Улучшение выживаемости выше в том случае, если пациенты начали получать препараты 2 линии как можно раньше (с момента утраты БЦО)
Тасигна
Спрайсел
Стандартная химиотерапия ХМЛ ► Проводится препаратом гидроксимочевины ГИДРЕА длительно (годами) под контролем ОАК ► Назначается в суточной дозе, зависящей от уровня лейкоцитов в ПК: при лейкоцитозе более 100 х10 9/л- 50 мг/сут, при лейкоцитозе менее 5 х10 9/л- временная отмена препарата ► Стойкая клинико-гематологическая ремиссия и цитогенетическая ремиссия при этом никогда не достигается, а также не предотвращается развитие бластного криза
Гидреа
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ► ТГСКК является методом, способным полностью или на длительное время уничтожить Phпозитивный клон клеток (5 -10 летнее безрецидивное течение у 70% больных) ► Показана аллогенная ТГСК от родственного или неродственного НLА-совместимого донора ► Оптимальным сроком проведения является ранняя хроническая фаза (первые 12 месяцев от начала заболевания) ► На хороший эффект следует рассчитывать у пациентов моложе 50 лет
21 ► ► ► ► Больной K. 34 лет Aнамнез: в течение 3 месяцев была слабость и утомляемость. После ОРЗ назначен анализ крови Жалобы на общую слабость, потерю веса, потливость в ночное время, легкие боли в левом подреберье Объективно: вес = 64 кг. Бледность кожи. Периферические лимфоузлы не увеличены. ЧСС 74/мин AД 125/80. Печень и селезенка увеличены. Нижний край селезенки на уровне пупка. T ОАК: HB 108 г/л, RBC 3, 5*10 12/л, WBC 91, 4*10 9/л, PLT 876*10 9/л, бласты 2% промиелоциты 4 миелоциты 6 юные 8 пал 12 сегм 38 лимф 8% мон 2% эоз 5 баз 5 СОЭ 20 мм/час Миелограмма: бласты 4%, гранулоцитарный росток 92%, эритроидный росток 8%, мегакариоциты 0, 8*10 9/l
► 1) Оценить ОАК ► 2)Оценить миелограмму ► 3)Выделить клинико-гематологические синдромы ► 4) Обосновать диагноз ► 5)Дополнительные методы обследования ► 6)Стадия заболевания ► 7)Лечение ► 8)Показана ли ТГСК?
22 ► ► Пациент Н. 21 года Aнамнез: В течение 1 месяца чувствует боли в левом подреберье Жалобы на слабость, потерю веса, потливость в ночное время, боли в левом подреберье ► Объективно: вес = 49 кг. Периферические лимфоузлы не увеличены. ЧСС 74/мин АД 140/90. Селезенка увеличена , нижний край-на 5 см ниже пупка ОАК: HB 128 g/l, RBC 4, 5*10 12/l, WBC 231, 4*10 9/l, PLT 176*10 9/l, бласты15%, промиелоциты 14 миелоциты16 юные 18 пал 12 сегм 18 лимф 7% мон 2% эозинофилы 5 базофилы 15 СОЭ 40 мм/час Миелограмма: бласты14%, гранулоцитарный росток 82%, эритроидный росток 6%, мегакариоциты 0, 02*10 9/l УЗИ: S селезенки=123 см 2 ► ► ►
23 ► ► ► ► Пациентка П. 35 лет Анамнез: 3 года назад установлен диагноз ХМЛ. Получала лечение ГИДРЕА. Клинико-гематологическая ремиссия длится 1 год. Жалобы на слабость и утомляемость, потерю веса, кровоизлияния на нижних конечностях Объективно: вес = 47 кг. Бледность кожных покровов. Петехии и экхимозы на голенях и стопах. Периферические лимфатические узлы увеличены до 3 см. ЧСС 94/мин AД 100/70. Селезенка увеличена и занимает всю левую половину живота ОАК: HB 85 g/l, RBC 2, 5*10 12/l, WBC 239, 4*10 9/l, PLT 25*10 9/l, бласты 55%, промиелоциты 1 миелоциты 2 юные 3 пал 4 сегм 5 лимф 16% мон 12% эоз 5 баз 4 СОЭ 48 мм/час Миелограмма: бласты 68%, гранулоцитарный росток 22%, эритроидный росток 10%, мегакариоциты 0, 003*10 9/l MП-реакция(+), PAS (-)
24 Пациентка Ф. ► 38 лет ► Aнамнез: 3 года назад установлен диагноз ХМЛ, назначен гливек 400 mg/сут. Клинико-гематологический и полный цитогенетический ответ продолжается 2 года ► Жалобы на слабость, утомляемость, потерю веса , тяжесть в левом подреберье ► Объективно: вес = 67 кг. Кожа обычной окраски. Периферические лимфатические узлы не увеличены. ЧСС 78/мин AД 150/90. Селезенка увеличена незначительно. ► ОАК: HB 135 g/l, RBC 4, 5*10 12/l, WBC 39, 4*10 9/l, PLT 765*10 9/l, бласты 5%, промиелоциты 6 миел 7 юные 8 пал 9 сегм 10 лимф17% мон 2% эозин 5 баз 4 СОЭ 45 мм/час ► Миелограмма: бласты 8%, гранулоцитарный росток 92%, эритротдный росток 10%, мегакариоциты 0, 02*10 9/l ► Цитогенетическое исследование КМ: t (9, 22)
Клинический случай ► Больная К. , 67 лет, поступила в АОКБ для обследования и решения вопроса о характере изменений в ОАК, выявленном при случайном исследовании ► Эритроциты 9, 9 х 10 12/л, НВ 230 г/л, НТ 90% лейкоциты 12, 1 х10 9/л тромбоциты 430 х10 9/л СОЭ 0 мм/час ► При этом жалоб активно не предъявляла. Из анамнеза известно, что пациентка страдает АГ в течение 5 лет, получает гипотензивную терапию индапамидом (диуретик) с недостаточным эффектом (АД=180/110 )
Больной было проведено 5 кровопусканий через день по 400 мл с восполнением ОЦК реополиглюкином. Процедуры перенесла хорошо. ► ОАК после курса: Эр 6, 0 х10 12/л НВ 150 г/л, тромб 600 х10 9/л лейк. 12, 2 х10 9/л СОЭ 3 мм/час ► Внезапно у больной появились и стали нарастать боли в животе. Несколько дней наблюдалась хирургами, в связи с появлением симптомов раздражения брюшины взята на операцию по срочным показаниям. ► На операции: тромбоз мезентериальных сосудов с тотальным некрозом тонкого кишечника. Случай признан неоперабельным. ►
Какие изменения в ОАК имели место у больной? Эритроцитоз -9, 9 х10 12/л, значительное повышение НВ до 230 г/л и НТ до 90%, ► Тромбоцитоз 430 х10 9/л, ► лейкоцитоз 12, 1 х10 9/л, ► низкая СОЭ 0 мм/час ►
Показана ли была у данной больной терапия АГ диуретиками? ► Терапия диуретиками не показана, т. к. диуретики вызывают гемоконцентрацию (сгущение крови)
Чем объяснить нарастание тромбоцитоза (с 430 до 600 х10 9/л) в крови? ► Нарастание тромбоцитоза можно объяснить кровопусканиями (кровопотерей), при которых развивается реактивный тромбоцитоз, что могло спровоцировать тромбоз в данном случае
Как можно было предотвратить тяжелое тромботическое осложнение в данном случае? ► Проведение изолированного удаления эритроцитов путем эритроцитофереза, назначение дезагрегантов и антикоагулянтов
Какое заболевание изначально имело место у пациентки? ► Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза)
Истинная полицитемия Хронический лейкоз, субстрат опухоли при котором представлен зрелыми клетками трех ростковэритроидного, гранулоцитарного и тромбоцитарного, что проявляется развитием панцитоза ► Частота ИП составляет примерно 1, 0 -2, 8 на 100 тыс. населения в год. ► Средний возраст в дебюте заболевания- 60 лет, пациенты моложе 40 лет составляют лишь 5%, что позволяет считать ИП «болезнью пожилого возраста» ► Течение относительно доброкачественное по сравнению с другими лейкозами со средней продолжительностью жизни 10 -15 лет. Наиболее частые осложнения – тромбозы и эмболии ►
Исследование крови и костного мозга при ИП Преимущественный рост эритроидного ростка: эритроциты > 6, 0 х10 12/л у мужчин и > 5, 7 х10 12/л у женщин, НВ > 177(м)-172(ж) г/л, НТ > 52%(м)-48%(ж) ► Тромбоциты > 400 х10 9/л 1000 х 10 9/л ► Лейкоциты > 12 х10 9/л 15 -18 х10 9/л ► Стернальная пункция- панмиелоз с преобладанием эритроидного ростка ► Трепанобиопсия подвздошной кости- гиперплазия гемопоэтической ткани > 45% и уменьшение жировой ткани < 30% вплоть до ее полного отсутствия (в норме- гемопоэтическая ткань- 45%, жировая- 30%, костная- 25%) ►
Трепанобиопсия подвздошной кости
Гиперплазия гемопоэтической ткани при трепанобиопсии подвздошной кости
Клинические синдромы ИП ► Плеторический синдром (обусловлен увеличением массы циркулирующих эритроцитов) -эритроцианоз – вишнево-красный цвет кожи лица, ладоней, подошв; гиперемия конъюнктивы (кроличьи глаза) - головные боли, боли в области сердца - Артериальная гипертензия (симптоматическая) - Спленомегалия (усиление депонирующей и секвестрационной функции)
Эритроцианоз
«Кроличьи глаза» - гиперемия конъюнктивы
Симптомы, обусловленные пролиферацией тромбоцитов Эритромелалгия – приступы жгучих болей в кончиках пальцев кистей и стоп с их гиперемией и отеком, обусловленных нарушением микроциркуляции ► Тромботические осложнения - микрососудистые тромбофилические осложнения – преходящие нарушения зрения, стенокардия - тромбозы артериальных и венозных сосудов - инфаркт миокарда, ОНМК, тромбоз мезентериальных вен, ТЭЛА, тромбофлебит * Геморрагический синдром (кровоточивость, связанная с нарушением функции тромбоцитов) ►
Эритромелалгия
Симптомы, обусловленные пролиферацией гранулоцитов ► Кожный зуд, связанный с приемом горячих водных процедур (баня, сауна) ► Аллергические проявления (эпизоды крапивницы) ► Нарушение уратового обмена (мочекаменная болезнь, вторичная подагра) вследствие повышения уровня мочевой кислоты в крови
Стадии истинной полицитемии ► 1 стадия – начальная -умеренная плетора -отсутствие спленомегалии -отсутствие сосудистых осложнений - ОАК- эритроцитоз - Миелограмма- гиперплазия только эритроидного ростка
► 2 стадия- развернутая - Выраженная плетора - Умеренная спленомегалия - Сосудистые осложнения, АГ - ОАК- панцитоз - Миелограмма- панмиелоз ► 3 стадия- терминальная (анемическая) - анемия, тромбоцитопения, нейтропения с инфекционными осложнениями вследствие миелофиброза с недостаточностью гемопоэза
Классификация вторичных абсолютных эритроцитозов ► 1) - На основе генерализованной тканевой гипоксии: С артериальной гипоксемией Высотная болезнь Хронические обструктивные заболевания легких Врожденные пороки сердца Гипертрофическая кардиомиопатия Первичная легочная гипертензия Артериовенозные шунты в легких Синдром Пиквика карбоксигемоглобинемия
Эритроцитозы с артериальной гипоксемией ► Высотная болезнь Эритроцитоз развивается в результате падения парциального давления кислорода в атмосферном воздухе и снижения насыщения крови кислородом У всех лиц, живущих в условиях высокогорья (более 2500 м над уровнем моря), это закономерное явление Преходящий- у летчиков и при кессонных работах
Хронические обструктивные заболевания легких ► Хронический обструктивный бронхит ► Бронхиальная астма ► Эмфизема легких Эти заболевания обусловливают гиповентиляцию легких и затруднение диффузии кислорода и углекислого газа с развитием генерализованной гипоксии Гипоксия стимулирует выработку эритропоэтина
Врожденные пороки сердца с шунтом справа налево ► Это пороки т. н. «синего типа» -триада, тетрада и пентада Фалло -синдром Эйзенгеймера -стеноз легочной артерии с дефектом межжелудочковой перегородки Смешивание венозной и артериальной крови приводит к развитию генерализованной гипоксии
Артериовенозные шунты в легких ► Венозная кровь частично сбрасывается в легочные вены, минуя капилляры легких, вызывая гипоксемию и гиперкапнию в артериальной крови ► ПЕРВИЧНАЯ ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ-связана с воспалительными и склеротическими изменениями легочной артерии, что приводит к уменьшению легочного кровотока и нарушению диффузии газов с генерализованной гипоксией
Синдром Пиквика ► Гипоталамическое ожирение ► Гиповентиляция легких вследствие высокого стояния диафрагмы ► Патологическая сонливость вследствие гипоксии
Карбоксигемоглобинемия § У курильщиков и лиц, пассивно обкуриваемых ►В сигаретном дыме содержится карбонмоноксид, он замещает кислород в молекуле НВ, образуется карбоксигемоглобин, что приводит к гипоксии тканей. В норме уровень НВСО 2 не более 1%, у курильщиков- 510%. После прекращения курения количество эритроцитов быстро нормализуется (через неделю)
Эритроцитозы без артериальной гипоксемии ► Гемоглобинопатии с повышенным сродством к кислороду, при которых затрудняется отдача кислорода тканям Аномальный НВ освобождает в тканях меньший процент О 2 и для достижения адекватной доставки О 2 необходимо большее количество эритроцитов ► Диагностика: электрофорез НВ
*Паранеопластические эритроцитозы (гипернефроидный рак, гемангиобластома мозжечка, опухоли желез внутренней секреции) * Эритроцитозы на основе локальной гипоксии почек (гидронефроз, стенозы почечных артерий, поликистоз почек)
Опухолевые эритроцитозы ► Некоторые опухоли приобретают способность продуцировать эритропоэтин ► Опухоль вызывает локальную ишемию почки и ишемизированные участки гиперпродуцируют эритропоэтин ► Нарушение инактивации эритропоэтина ► Стимуляция эритропоэза гормональноактивными опухолями желез внутренней секреции
Относительные эритроцитозы ► Снижен объем циркулирующей плазмы, масса циркулирующих эритроцитов (МЦЭ) в норме - Гемоконцентрационный эритроцитоз: Возникает при обезвоживании ( прием диуретиков, длительная рвота, диарея) Плеторический синдром не характерен * Синдром Гайсбека- сочетание эритроцитоза, ожирения и АГ у мужчин среднего возраста при повышении активности САС
Наследственные эритроцитозы ► Первичный эритроцитоз, обусловленный эндогенной гиперпродукцией эритропоэтина (рецессивно наследуемое заболевание) ► Семейный эритроцитоз неясного генеза (в Чувашии, Якутии)
Критерии диагностики ИП ► Категория А А 1 - увеличение массы циркулирующих эритроцитов более 36 мл/кг для мужчин и более 32 мл/кг для женщин А 2 - нормальное насыщение артериальной крови кислородом (более 92%) А 3 -пальпируемая спленомегалия А 4 - наличие мутации в тирозинкиназе JAK 2 (ген на 9 хромосоме) или другие цитогенетические аномалии
► Категория В В 1 - тромбоцитоз более 400 х10 9/л (при отсутствии кровотечений) В 2 - нейтрофилез более 10 х10 9/л и более 12 х10 9/л у курильщиков В 3 - спленомегалия по УЗИ В 4 - низкий сывороточный эритропоэтин Диагноз устанавливается при сочетании любых 3 критериев категории А или А 1+ А 2+2 В
Лечение истинной полицитемии ► Варианты лечебной тактики Начальная стадия: -выжидательная тактика – воздержание от всех видов активной терапии -терапия кровопусканиями (гемоэксфузиями) или эритроцитоферез Развернутая стадия: - Терапия гемоэксфузиями/эритроцитоферез - Цитостатическая терапия (гидреа)
Показания к терапии кровопусканиями ► Небольшая давность и доброкачественное течение заболевания с НТ> 54% ► Эритроцитемический вариант ИП с пролиферацией только эритроидного ростка ► Рецидивы ИП после цитостатической терапии (эритроцитоз в сочетании с лейкопенией и тромбоцитопенией)
Методика гемоэксфузий ► Цель терапии кровопусканиями-нормализация уровня НВ до 140 -150 г/л и НТ до 45% ► Эксфузии крови по 500 мл (у пожилых- по 350 мл) ► Частота процедур- через 1 -2 дня ► Количество процедур на курс- 3 -5 ► Частота курсов- 1 -2 раза в год ► Осложнения: тромбоз сосудов, дефицит железа
Эритроцитоферез ► Метод основан на изъятии у больного 10001400 мл эритроконцентрата с возвращением собственной плазмы больного и возмещением удаленного объема эритроцитов ► Проводится в отделении гравитационной хирургии крови ► Преимущества метода: - Хорошая переносимость - Быстрое развитие эффекта (через 1 -2 процедуры)
Показания к цитостатической терапии при ИП ► Недостаточный эффект кровопусканий ► Клинически значимый гипосидероз (дефицит железа неизбежно развивается на фоне кровопусканий) ► Прогрессирование миелопролиферативного синдрома – панцитоз с лейкоцитозом более 30 х10 9/л и тромбоцитозом более 600 х10 9/л, прогрессирующая спленомегалия ► Проводится препаратом гидроксимочевины ГИДРЕА длительно (годами) под контролем ОАК
Таргетная терапия ИП Ингибиторы JAK-киназ (Janus Associated Kinases)первые препараты таргетного действия, направленные на ключевое звено патогенеза- сигнальный путь JAKSТАТ, дисрегуляция которого происходит при ИП ► Руксолитиниб ( «Джакави» )-показан при недостаточном эффекте гидреа ► 10 -25 мг 2 раза в день длительно ► Превосходит гидреа по эффективности и переносимости. У 86% б-х- нормализация НТ через 48 нед, уменьшение селезенки. Предотвращает развитие миелофиброза (3 стадии ИП). ►
Симптоматическая терапия при ИП Дезагрегантная терапия: препараты аспирина 100 -150 мг в сут. (Тромбо-асс 100 мг/таб, Кардиомагнил 75 мг/таб), курантил 150 мг/сут ► При гиперкоагуляции в системе гемостаза- гепарин 1020 тыс ЕД/сут ► Гемостатическая терапия- при кровотечениях (АКК, СЗП) ► Антигистаминные препараты- при аллергических проявлениях и кожном зуде ► Гипотензивная терапия при АГ –ИАПФ, БАБ, АК (противопоказаны диуретики) ► Урикостатики- аллопуринол 200 мг/сут ►
41 ► ► ► ► Пациент У. 67 лет Aнамнез: Пациент был госпитализирован в связи с изменениями в ОАК, которые были выявлены случайно Жалобы на головные боли, головокружение, боль в пальцах рук, зуд кожи после бани Объективно: вес = 75 кг. Лицо багнрово-цианотичного цвета. Периферические лимфатические узлы не увеличены Пульс 84/мин AД 175/90. Селезенка увеличена и пальпируется на 2 см ниже реберной дуги. ОАК: HB 182 g/l, RBC 7, 4*10 12/l, WBC 24, 6*10 9/l, PLT 734*10 9/l, сегм 82 пал 2 мон 4 lлимф12 СОЭ 0 мм/час Миелограмма: бласты 1, 0%, гранулоцитарный росток 42%, эритроидный росток 45%, лимфоциты 8%, мегакар 0, 5*10 9/l УЗИ селезенки: S= 65 см 2
►) Оценить ОАК ► 2)Оценить миелограмму ► 3)Выделить клинико-гематологические синдромы ► 4) Обосновать диагноз ► 5)Дополнительные методы обследования ► 6)Стадия заболевания ► 7)Лечение
42 Пациент И. 54 лет Aнамнез : Пациент был доставлен в стационар по поводу высокой артериальной гипертензии ► Жалобы на головные боли, головокружение ► Объективно: вес 95 кг. Лицо багрово-цианотичного цвета. Периферические лимфоузлы не увеличены ЧСС 84/мин AД 200/110. Селезенка не увеличена ► ОАК: HB 196 g/l, RBC 8, 4*10 12/l, WBC 7, 6*10 9/l, PLT 234*10 9/l, сегм 79 пал 2 мон 4 лимф15 СОЭ 1 мм/час ► Миелограмма: бласты 1, 0%, гранулоцитарный росток 42%, эритроидный росток 45%, lлимф 8%, мегакариоциты0, 08*10 9/l ► ► ►
43 ► ► ► ► Пациентка А 65 лет Анамнез: 15 лет назад установлен диагноз истинной полицитемии. Получала лечение гемоэксфузиями, ГИДРЕА и дезагрегантами Жалобы на головные боли, головокружение, слабость и утомляемость Объективно: вес = 67 кг. Кожа бледная. Периферические лимфоузлы не увеличены ЧСС 84/мин АД 175/90. Селезенка увеличена и пальпируется на 2 см ниже реберной дуги ОАК: HB 84 g/l, RBC 2, 4*10 12/l, WBC 14, 6*10 9/l, PLT 234*10 9/l, сегм 72 пал 3 мон 5 лимф15 СОЭ 5 мм/час Миелограмма: бласты 2, 0%, гранулоцитарный росток 73%, эритроидный росток 15%, лимфоциты 10%, мегакариоциты 0, 1*10 9/l УЗИ селезенки: S= 58 см 2
44 ► ► ► ► Пациентка Р. 63 лет Aнамнез: 5 лет назад установлен диагноз истинной полицитемии. Получала лечение гемоэксфузиями, ГИДРЕА и дезагрегантами. 2 дня назад появилась ангинозная боль и час назад резко усилилась Жалобы на интенсивные боли за грудиной, чувство сжатия в груди Объективно: вес = 87 кг. Кожа лица гиперемирована. Периферические лимфоузлы не увеличены ЧСС 94/мин АД 100/60. Селезенка на 2 см ниже реберной дуги ОАК: HB 176 g/l, RBC 7, 4*10 12/l, WBC 9, 6*10 9/l, PLT 854*10 9/l, сегм 73 пал 3 мон 5 лимф15 СОЭ 1 мм/час Миелограмма: бласты 2, 0%, гранулоцитарный росток 73%, эритроидный росток 15%, лимф 6%, мегакар 0, 01*10 9/l ЭКГ: глубокий зубец Q , подъем ST и инверсия зубца Т
