Онколитические поксвирусы Онколитическая вирусная терапия Онко

Онколитические поксвирусы

Онколитическая вирусная терапия “Онко” = рак “-литическая” = разрушение вирусная = используя вирус терапия = лечение

История развития 1904 (G. Dock, MD)- 1950: наблюдали спонтанную регрессию опухолей после перенесенных вирусных заболеваний 1950 – 1980: создание аттенуированных вариантов вирусов. 1997 - н. вр. : создание рекомбинантных вирусов с увеличенной специфичностью к раковым клеткам. 1999 – н. вр. : создание рекомбинантных вирусов, несущих иммуномодулирующие и противоопухолевые гены. Liu T-C et al. (2007) Clinical trial results with oncolytic virotherapy: a century of promise, a decade of progress Nat Clin Pract Oncol 4: 101– 117 doi: 10. 1038/ncponc 0736

Механизмы разрушения опухолевых клеток онколитическими вирусами 1. 2. 3. Литический - возникающий в результате репликации вирусов в малигнизированных клетках. Онколитический - в течение репликационного цикла вирусы индуцируют синтез белков, которые обладают цитотоксическими свойствами в отношении опухолевых клеток. Посреднический - через индукцию неспецифического и специфического противоопухолевого иммунитета.

Механизм действия вируса на клетку хозяина 1. Вирус инфицирует клетку хоязина; 2. Вирус реплицируется (размножается)внутри клетки хозяина; 3. Вирус лизирует (убивает) клетку хозяина, освобождая новые вирусные частицы

Литический механизм действия онколитического вируса на клетку хозяина Онколитические вирусы способны инфицировать, реплицироваться и убивать раковые, а не нормальные клетки организма. Liu T-C et al. (2007) Clinical trial results with oncolytic virotherapy: a century of promise, a decade of progress Nat Clin Pract Oncol 4: 101– 117 doi: 10. 1038/ncponc 0736

Вирусы используемые в биотерапии рака. Orthopoxvirus (JX‑ 594, JX 929) Enterovirus (Rigvir) Adenovirus (Oncorine, ONYX‑ 015, Канцеролизин) Simplexvirus (Onco. Vex. GMCSF) Orthoreovirus (REOLYSIN)

Orthopoxvirus Род Orthopoxvirus семейства Poxviridae включает 9 видов вирусов: вирус натуральной оспы, оспы обезьян, оспы коров, осповакцины, оспы верблюдов, оспы мышей, поксвирус енотов, татера поксвирус, поксвирус полевки. Вирионы ортопоксвирусов кирпичеобразной формы. Жизненный цикл проходит в цитоплазме клетки в значительной степени автономно от ядра. Геном ортопоксвирусов, размером 175 -210 тпн, кодирующий около 200 полипептидов, представлен линейной двухцепочечной ДНК. Существуют два вида инфекционных вирусных частиц: внутриклеточный зрелый вирус (IIV) и внеклеточный, покрытый оболочкой вирус (EEV). EEV имеет дополнительную липопротеиновую оболочку и участвует в процессе распространения вирионов в оргнаизме нифицированного хозяина. copyright Russell Kightley

Преимущества ВОВ Размножение вируса происходит полностью в цитоплазме клетки, что исключает любые взаимодействия с геномом хозяина. Способен системно распространятся. Одна из инфекционных форм вируса – EEV имеет дополнительную липопротеиновую оболочку, которая позволяет вирусу избегать действия нейтрализующих антител, способствуя распространению к отдаленным вторичным очагам опухоли (метастазам).

Преимущества ВОВ Обладает высокой эффективностью заражения. Для его проникновения не требуется определенных клеточных структур. Разрушает клетки хозяина с высокой скоростью. Жизненный цикл ВОВ обычно завершается в течение 24 часов, производя 10 тысяч вирусных частиц на лизирующую клетку.

Преимущества ВОВ Имеет природную способность преимущественно инфицировать и реплицироваться в раковых клетках. Имеет самую длинную историю клинической практики на человеке, чем любой другой вирус, что обеспечивает его безопасность применении для человека.

Модификации ВОВ с целью улучшения онколитический свойств Аттенуация штаммов ВОВ (удаление генов TK, VGF, hemagglutinin) Введение онконаправленных трансгенов (TRAIL, p 53) Введение иммуномодуляторов, колониестимулирующих факторов, цитокинов (GM-KSF, INF-β, FAS-L, IL-2, IL-15, CD 40 ligand, TNF) Введение антиангиогенных трансгенов (VEGFR-1 -Ig , эндостатин/ангиостатин)

Штаммы ВОВ используемые в доклинических испытаниях ВОВ Штамм Wyeth Удаляемый ген ВОВ TK Встраиваемый ген GM-CSF JX-594 JX-963 WR TK, VGF GM-KSF JX-929 WR TK, VGF Cytosine deaminase GLV-1 h 107 Lister TK, F 14. 5 L, A 65 R VEGF single chain antibody GLAF-1 GLV-1 h 68 Lister TK, F 14. 5 L, A 65 R Vvdd-VEGFR-1 -Ig WR TK, VGF RUF-GFP, βgalactosidase, βglucuronidase Растворимый рецептор 1 VEGF

Pexa-Vec (JX— 594) (Jennerex Biotherapeutics, Inc. ) Онколитический вирус JX 594 был сконструирован путем введения гена GMCSF человека в район ТК гена ВОВ штамм Wyeth. Препарат показал обнадёживающие результаты на II фазе клинических испытаний для терапии гепатоцеллюлярной карциномы. Клинические испытания на нескольких типов рака показали, что вакцина доставленная непосредственно в опухоль или внутривенно вызывает уменьшение размеров опухоли , некроз и хорошо переноситься пациентами. Evanthia Galanis. Tumour-fighting virus homes in. Nature, Vol 477, 2011.

JX— 929 (Jennerex Biotherapeutics, Inc. ) Онколитический вирус JX-929 был сконструирован путем введения гена фермента цитозин-дезаминазы и удаления двух генов TK и VGF ВОВ штамм WR. Фермент катализирует превращение пролекарства 5 -фторцитозин в 5 фторурацил, который является токсичным для делящихся клеток. JX-929 прошел I фазу клинических испытаний и показал эффективность как при системном, так и при внутриопухолевом введении.

GL-ONC 1 (GLV-1 h 68) (Genelux Corporation) Онколитический вирус GLV-1 h 68 был сконструирован на основе штамма Lister путем встраивания трансгенов (гибрид люциферазы и GFP, βgalactosidase, β-glucuronidase) на место трех вирусных генов – F 14. 5 L, J 2 R, A 56 R. Уникальный гибридный белок RUC-GFP позволяет проводить диагностику локализации опухоли, а также вести мониторинг эффективности терапии в реальном времени. Доклинические испытания показали его эффективность на более чем 40 типов опухолей.

vvdd-VEGFR-1 -Ig Онколитический вирус vvdd. VEGFR-1 -Ig был сконструирован на основе штамма WR путем встраивания растворимого рецептора VEGFR-1 -Ig и удаления вирусных генов – ТК и VGF. Васкулярно эндотелиальный фактор роста (VEGF) является стимулятором ангиогинеза. Растворимый рецептор VEGFR-1 -Ig блокирует VEGF и подавляет рост опухоли. http: //www. inbiochem. com/italiano-scopre-molecola-del-sistema-immunitario-alleata-insospettabile-del-tumore/# more-1922 http: //s 343478133. online. de/26/vegf-inhibitor-colon-cancer

Онколитические ВОВ в комбинированной терапии Комбинация GLV-1 h 68 и химиотерапии (цисплатин, гемцитабин) усиливала противоопухолевый эффект при сравнении с монотерапией рака поджелудочной железы. При сочетанной терапии с GLV-1 h 68 повышалась чувствительность раковых клеток к лучевой терапии (Yu YA et al. , Mol Cancer Ther. 2009; 8(1): 14151). Лечение гипертермией увеличивало проникновение рекомбинантного ВОВ в клетку в 100 раз (Chang E. et al. , Hum Gene Ther. 2005 16(4): 435 -44. ).

Заключение Применение онколитических вирусов в лечении рака позволяет использовать естественную иммунную систему организма для лечения заболеваний и открывает принципиально новые возможности в онкологии.