Скачать презентацию Онкогенные вирусы Впервые роль вирусов Скачать презентацию Онкогенные вирусы Впервые роль вирусов

Онкогенные вирусы.ppt

  • Количество слайдов: 87

Онкогенные вирусы Онкогенные вирусы

• Впервые роль вирусов в развитии опухолей была доказана П. Раусом в 1910 • Впервые роль вирусов в развитии опухолей была доказана П. Раусом в 1910 году на примере саркомы кур.

• В 1946 году российский вирусолог Л. А. Зильбер опубликовал монографию «Вирусная теория • В 1946 году российский вирусолог Л. А. Зильбер опубликовал монографию «Вирусная теория происхождения злокачественных новообразований» .

• Согласно этой теории, необходимо тесное взаимодействие геномов вируса и клетки для последующей • Согласно этой теории, необходимо тесное взаимодействие геномов вируса и клетки для последующей её трансформации.

• Благодаря развитию молекулярной биологии вирусогенетическая теория онкогенеза была экспериментально подтверждена в начале • Благодаря развитию молекулярной биологии вирусогенетическая теория онкогенеза была экспериментально подтверждена в начале 70 -ых годов ХХ века.

Основное свойство онкогенных вирусов – способность вызывать развитие опухолей у лабораторных животных, у природных Основное свойство онкогенных вирусов – способность вызывать развитие опухолей у лабораторных животных, у природных хозяев и трансформировать клетки в культуре тканей.

Генетика канцерогенеза Каждая эукариотическая клетка содержит набор генов, кодирующих синтез веществ, обеспечивающих жизнедеятельность клетки, Генетика канцерогенеза Каждая эукариотическая клетка содержит набор генов, кодирующих синтез веществ, обеспечивающих жизнедеятельность клетки, а также ее запрограммированную гибель – апоптоз.

Под воздействием различных факторов генетическая программа клетки может изменяться, и клетка преждевременно погибает, либо Под воздействием различных факторов генетическая программа клетки может изменяться, и клетка преждевременно погибает, либо начинает бесконтрольно делиться, давая начало неопластическому росту.

Нарушение регуляции деления клеток при опухолевом росте связано с относительно небольшим количеством генов: «стимулирующих» Нарушение регуляции деления клеток при опухолевом росте связано с относительно небольшим количеством генов: «стимулирующих» и «ингибирующих» , прямо или косвенно регулирующих клеточную пролиферацию.

В результате мутаций этих генов и развивается неконтролируемая пролиферация – основное свойство опухолевых клеток. В результате мутаций этих генов и развивается неконтролируемая пролиферация – основное свойство опухолевых клеток.

1. «Стимулирующие» гены кодируют белки, ответственные за очередной цикл деления клетки. 1. «Стимулирующие» гены кодируют белки, ответственные за очередной цикл деления клетки.

• Мутации первого типа приводят к гиперактивности «стимулирующих» генов. • Мутации первого типа приводят к гиперактивности «стимулирующих» генов.

• В результате нормальные клеточные копии этих генов – «протоонкогены» превращаются в измененные • В результате нормальные клеточные копии этих генов – «протоонкогены» превращаются в измененные копии «онкогены» .

• Именно мутации протоонкогена в онкоген или его чрезмерная активация могут дать начало • Именно мутации протоонкогена в онкоген или его чрезмерная активация могут дать начало опухолевому росту.

2. «Ингибирующие» гены кодируют белки, ингибирующие вступление клеток в апоптоз. Их обозначают как гены-супрессоры 2. «Ингибирующие» гены кодируют белки, ингибирующие вступление клеток в апоптоз. Их обозначают как гены-супрессоры опухолевого роста.

Мутации второго типа приводят к инактивации «ингибирующих» генов, в результате чего клетка освобождается от Мутации второго типа приводят к инактивации «ингибирующих» генов, в результате чего клетка освобождается от ингибирующего контроля.

Помимо обычных мутаций, существуют генетические изменения другого типа, также приводящие к опухолевому росту. Помимо обычных мутаций, существуют генетические изменения другого типа, также приводящие к опухолевому росту.

• Например, контроль клеточной пролиферации нарушается при внедрении в клетку ДНК онкогенного вируса. • Например, контроль клеточной пролиферации нарушается при внедрении в клетку ДНК онкогенного вируса.

Механизмы онкогенной активности вирусов Онкогенные вирусы могут оказывать либо прямое трансформирующее, либо непрямое промоторное Механизмы онкогенной активности вирусов Онкогенные вирусы могут оказывать либо прямое трансформирующее, либо непрямое промоторное действие.

Онкогенную активность вирусов определяет особый трансформирующий ген (онкоген). Принципиальное отличие вирусных онкогенов от клеточных Онкогенную активность вирусов определяет особый трансформирующий ген (онкоген). Принципиальное отличие вирусных онкогенов от клеточных онкогенов – отсутствие гомолога в геноме нормальной клетки.

• Вирусы, содержащие онкоген в своем геноме, обозначают как onc+ - вирусы. • • Вирусы, содержащие онкоген в своем геноме, обозначают как onc+ - вирусы. • Большинство из них ДНК-геномные.

• Однако довольно часто эти вирусы утрачивают онкоген и, соответственно, трансформирующую активность. Их • Однако довольно часто эти вирусы утрачивают онкоген и, соответственно, трансформирующую активность. Их обозначают как onc- - вирусы (большинство РНКгеномные)

• Онкоген не кодирует репродукцию жизненно важных для вируса белков и его утрата • Онкоген не кодирует репродукцию жизненно важных для вируса белков и его утрата не лишает вирус способности репродуцироваться в чувствительных клетках.

Оnc- -вирусы • Оnc- - вирусы неспособны к непосредственной трансформации клеток, так как лишены Оnc- -вирусы • Оnc- - вирусы неспособны к непосредственной трансформации клеток, так как лишены онкогенов

Онкогенный эффект оnc- - вирусов реализуется без захвата клеточных генов и переноса их из Онкогенный эффект оnc- - вирусов реализуется без захвата клеточных генов и переноса их из клетки в клетку. Возможны 3 механизма:

1. Мишенью onc- - вирусов служат клеточные протоонкогены, кодирующие вещества, контролирующие процессы деления и 1. Мишенью onc- - вирусов служат клеточные протоонкогены, кодирующие вещества, контролирующие процессы деления и дифференцировки клеток.

• При встраивании onc- вируса в хромосому рядом с протоонкогеном, возможна аномальная активация • При встраивании onc- вируса в хромосому рядом с протоонкогеном, возможна аномальная активация гена, что приводит к избыточному накоплению белка, кодируемого протонокогеном, либо

создает условия, не подходящие для нормального функционирования протоонкогена. создает условия, не подходящие для нормального функционирования протоонкогена.

• Измененный таким образом геном наследуется всеми потомками данной клетки. • Измененный таким образом геном наследуется всеми потомками данной клетки.

2. Другой механизм включает перенос блока клеточных генов в хромосоме. 3. Также возможны амплификация 2. Другой механизм включает перенос блока клеточных генов в хромосоме. 3. Также возможны амплификация (увеличение) протоонкогена и точечные мутации в нем.

Оnc+ - вирусы • Механизм трансформации клеток Оnc+ - вирусами напоминает специфическую трансдукцию у Оnc+ - вирусы • Механизм трансформации клеток Оnc+ - вирусами напоминает специфическую трансдукцию у бактерий.

• При заражении Оnc+ - вирусами чувствительных клеток развивается продуктивная инфекция. • При заражении Оnc+ - вирусами чувствительных клеток развивается продуктивная инфекция.

Образуются дочерние популяции вирусов, но трансформации клеточного генома не происходит, так клетки погибают после Образуются дочерние популяции вирусов, но трансформации клеточного генома не происходит, так клетки погибают после репродукции вируса.

• При заражении Оnc+ вирусами нечувствительных или слабочувствительных клеток, • При заражении Оnc+ вирусами нечувствительных или слабочувствительных клеток,

• развивается трансформирующая инфекция, что приводит к бесконтрольной пролиферации клеток. • развивается трансформирующая инфекция, что приводит к бесконтрольной пролиферации клеток.

• Вирус не убивает клетку. • Клетка передает вирусные гены при размножении из • Вирус не убивает клетку. • Клетка передает вирусные гены при размножении из поколения в поколение

• В настоящее время установлено, что трансформацию клеток могут вызвать РНК-содержащие вирусы и • В настоящее время установлено, что трансформацию клеток могут вызвать РНК-содержащие вирусы и ДНК-содержащие.

Онкогенные РНК • геномные вирусы человека: семейство Retroviridae, подсемейство Oncovirinae Онкогенные РНК • геномные вирусы человека: семейство Retroviridae, подсемейство Oncovirinae

• Онкогенные ретровирусы широко распространены в природе: они найдены как у различных позвоночных • Онкогенные ретровирусы широко распространены в природе: они найдены как у различных позвоночных (птиц, человека), так и у беспозвоночных и способны вызвать развитие опухолей у своего хозяина.

• Их онкогенный потенциал обусловлен наличием обратной транскриптазы (РНК-зависимой ДНКполимеразы), обеспечивающей образование из • Их онкогенный потенциал обусловлен наличием обратной транскриптазы (РНК-зависимой ДНКполимеразы), обеспечивающей образование из вирусной РНК ДНК-геномного провируса.

• Первоначально под контролем обратной транскриптазы в цитоплазме клетки происходит превращение вирусного РНКгенома • Первоначально под контролем обратной транскриптазы в цитоплазме клетки происходит превращение вирусного РНКгенома в неинтегрированную линейную ДНК.

• В ходе этого процесса происходит дупликация последовательностей РНК, после чего ДНК принимает • В ходе этого процесса происходит дупликация последовательностей РНК, после чего ДНК принимает кольцевую, замкнутую форму. Затем вирусная ДНК интегрируется в клеточный геном.

• После интеграции в хромосомы клетки вирусная ДНК становится матрицей для синтеза вирусного • После интеграции в хромосомы клетки вирусная ДНК становится матрицей для синтеза вирусного РНК-генома вирусной и. РНК.

• В редких случаях может происходить случайный захват ретровирусом регуляторного клеточного протоонкогена. Сам • В редких случаях может происходить случайный захват ретровирусом регуляторного клеточного протоонкогена. Сам ген не используется в жизненном цикле вируса, но может кардинально влиять на судьбу клетки.

• Вирус, захвативший клеточный протоонкоген, становится onc+-вирусом, и его легко можно обнаружить по • Вирус, захвативший клеточный протоонкоген, становится onc+-вирусом, и его легко можно обнаружить по трансформирующему эффекту на инфицированные клетки, которые начинают бурно размножаться.

• Онкогенные ретровирусы вызывают развитие опухолей трех групп: солидных опухолей (сарком и раков), • Онкогенные ретровирусы вызывают развитие опухолей трех групп: солидных опухолей (сарком и раков), острых лейкозов (лимфом, миелобластом) и хронического лимфоидного лейкоза.

• На основании морфологических и антигенных различий онкогенные ретровирусы разделены на пять типов: • На основании морфологических и антигенных различий онкогенные ретровирусы разделены на пять типов: А, B, C, D и Т-лимфотропные вирусы.

• Наибольшее количество онкогенных вирусов относят к типу С (вызывают лимфоретикулярные новообразования). • Наибольшее количество онкогенных вирусов относят к типу С (вызывают лимфоретикулярные новообразования).

• По своему онкогенному потенциалу все известные онкогенные ретровирусы разделяют на 2 различные • По своему онкогенному потенциалу все известные онкогенные ретровирусы разделяют на 2 различные группы:

1. Высокоактивные опухолеродные вирусы, индуцирующие неопластические заболевания с коротким инкубационным периодом (например, вирус саркомы 1. Высокоактивные опухолеродные вирусы, индуцирующие неопластические заболевания с коротким инкубационным периодом (например, вирус саркомы Рауса).

2. Вирусы с умеренной активностью, вызывающие развитие неоплазии после длительного латентного периода (например, Тлимфотропный 2. Вирусы с умеренной активностью, вызывающие развитие неоплазии после длительного латентного периода (например, Тлимфотропный вирус человека - HTLV).

• В отличие от ДНКсодержащих вирусов большинство ретровирусов относительно безвредно для клеток хозяина. • В отличие от ДНКсодержащих вирусов большинство ретровирусов относительно безвредно для клеток хозяина.

• Для большинства ретровирусов характерна высокая специфичность по отношению к чувствительным клеткам, и • Для большинства ретровирусов характерна высокая специфичность по отношению к чувствительным клеткам, и лишь некоторые из них могут инфицировать клетки разных видов животных.

• По характеру распространения среди хозяев выделяют экзогенные и эндогенные ретровирусы. • По характеру распространения среди хозяев выделяют экзогенные и эндогенные ретровирусы.

1. Экзогенные ретровирусы • Эти вирусы распространяются горизонтально, и большинство из них не содержит 1. Экзогенные ретровирусы • Эти вирусы распространяются горизонтально, и большинство из них не содержит ген onc.

• К экзогенным вирусам относят вирусы 1. Гепатита С, 2. Саркомы Рауса, 3. • К экзогенным вирусам относят вирусы 1. Гепатита С, 2. Саркомы Рауса, 3. T-лимфотропные вирусы человека и т. д.

• Т-лимфотропные вирусы человека I и II типа, или HTLV-1 и HTLV-2 получили • Т-лимфотропные вирусы человека I и II типа, или HTLV-1 и HTLV-2 получили свое название из-за избирательной тропности к субпопуляции CD 4+лимфоцитов.

• HTLV стали первыми вирусами, участие которых в развитии опухоли человека было более • HTLV стали первыми вирусами, участие которых в развитии опухоли человека было более или менее достоверно доказано.

• HTLV-1 вызывает Т-клеточные лимфомы и миелопатии у взрослого населения юго-запада Японии и • HTLV-1 вызывает Т-клеточные лимфомы и миелопатии у взрослого населения юго-запада Японии и стран Карибского бассейна.

• Эпидемиология инфекций, вызванных HTLV-1, напоминают эпидемиологию ВИЧинфекций, так как вирус передается половым • Эпидемиология инфекций, вызванных HTLV-1, напоминают эпидемиологию ВИЧинфекций, так как вирус передается половым путем и парентерально.

• Основные группы риска наркоманы, пациенты с гемофилией, гомосексуалисты и лица, практикующие бисексуальные • Основные группы риска наркоманы, пациенты с гемофилией, гомосексуалисты и лица, практикующие бисексуальные контакты.

• Прямых доказательств патогенного действия HTLV-II нет, однако инфицирование вирусом связано с развитием • Прямых доказательств патогенного действия HTLV-II нет, однако инфицирование вирусом связано с развитием волосатоклеточного лейкоза.

• Т-лимфотропные вирусы обладают сравнительно низким онкогенным потенциалом и не проявляют непосредственного трансформирующего • Т-лимфотропные вирусы обладают сравнительно низким онкогенным потенциалом и не проявляют непосредственного трансформирующего действия, так как не содержат ген onc.

2. Эндогенные ретровирусы • Часть ретровирусов обрела способность передаваться вертикально, а их генетическая информация 2. Эндогенные ретровирусы • Часть ретровирусов обрела способность передаваться вертикально, а их генетическая информация стала составной частью клеточного генома все органов и тканей человека и животных.

• Интегрированный онкогенный провирус может содержать гены, необходимые для формирования полноценного вириона, но • Интегрированный онкогенный провирус может содержать гены, необходимые для формирования полноценного вириона, но в большинстве случаев ведет себя как группа генов, находящаяся под регуляторным контролем клетки.

• Однако клеточный контроль обычно приводит к частичному или полному подавлению экспрессии вирусных • Однако клеточный контроль обычно приводит к частичному или полному подавлению экспрессии вирусных генов.

• Активация эндогенных ретровирусов может возникать спонтанно либо под воздействием внешних факторов. • Активация эндогенных ретровирусов может возникать спонтанно либо под воздействием внешних факторов.

• По своей организации эндогенные и экзогенные провирусы и ретровирусы сходны; но эндогенные • По своей организации эндогенные и экзогенные провирусы и ретровирусы сходны; но эндогенные вирусы не патогенны для природных хозяев и редко инфекционны для родительских клеток.

• В эксперименте онкогенный потенциал эндогенных ретровирусных последовательностей может реализоваться через трансформацию клеток • В эксперименте онкогенный потенциал эндогенных ретровирусных последовательностей может реализоваться через трансформацию клеток

(после захвата вирусами клеточных проонкогенов) либо активации клеточных проонкогенов вирусами. (после захвата вирусами клеточных проонкогенов) либо активации клеточных проонкогенов вирусами.

Онкогенные ДНК-геномные вирусы • относятся к семействам: Adenoviridae, Papovaviridae Poxviridae, Herpesviridae и Hepadnaviridae. Онкогенные ДНК-геномные вирусы • относятся к семействам: Adenoviridae, Papovaviridae Poxviridae, Herpesviridae и Hepadnaviridae.

• В естественных условиях репродукция ДНК-геномных вирусов в чувствительных клетках не приводит к • В естественных условиях репродукция ДНК-геномных вирусов в чувствительных клетках не приводит к образованию опухолей, а приводит к гибели клетки.

• При попадании в нечувствительные клетки, вирус внедряется в клеточные хромосомы. • При попадании в нечувствительные клетки, вирус внедряется в клеточные хромосомы.

• Вирусный ген Оnc+ начинает работать как онкоген, вызывая опухолевую трансформацию ( безудержное • Вирусный ген Оnc+ начинает работать как онкоген, вызывая опухолевую трансформацию ( безудержное деление клетки)

• Аденовирусы не вызывают развития опухолей у природных хозяев (включая человека), но способны • Аденовирусы не вызывают развития опухолей у природных хозяев (включая человека), но способны трансформировать клетки других животных.

Вирусы семейства Papovaviridae • Па(пиллома) + по(лиома) + ва(куолизирующие вирусы. • Род Polyomavirus и Вирусы семейства Papovaviridae • Па(пиллома) + по(лиома) + ва(куолизирующие вирусы. • Род Polyomavirus и род Papillomavirus

• Вызывают развитие папиллом и полиом у своих хозяев (включая человека). • Вызывают развитие папиллом и полиом у своих хозяев (включая человека).

Полиомавирусы (род Polyomavirus) не вызывают развития опухолей у человека, но способны трансформировать клетки других Полиомавирусы (род Polyomavirus) не вызывают развития опухолей у человека, но способны трансформировать клетки других животных, вызывая развитие сарком и карцином.

• Вирус симиан 40 (SV 40) или обезьяний вирус (ОВ 40) безвреден для • Вирус симиан 40 (SV 40) или обезьяний вирус (ОВ 40) безвреден для человека, но опасен для мартышек • Вирусы BK и JC выделены от людей, но вызывают поражения только у людей с иммунодефицитами

Папилломавирусы (род Papillomavirus) • Более 30 типов вирусов папилломы человека вызывают доброкачественные опухоли у Папилломавирусы (род Papillomavirus) • Более 30 типов вирусов папилломы человека вызывают доброкачественные опухоли у людей (кожные бородавки, остроконечные кондиломы и папилломы гортани).

• Можно предположить, что папилломавирусы участвуют в развитии злокачественных опухолей мочеполовых путей и • Можно предположить, что папилломавирусы участвуют в развитии злокачественных опухолей мочеполовых путей и других (карцином гортани, бородавчатой эпидермодисплазии).

• Возбудитель передается через микротравмы кожи, половым путем и перинатально. • Возбудитель передается через микротравмы кожи, половым путем и перинатально.

Поксвирусы (сем. Poxviridae) • Вирус контагиозного моллюска вызывает у человека образование шаровидных узелков на Поксвирусы (сем. Poxviridae) • Вирус контагиозного моллюска вызывает у человека образование шаровидных узелков на коже лица, век, шеи и половых органов.

Герпесвирусы (сем. Herpesviridae) • Вызывают развитие опухолей у животных различных видов. • Онкогены обнаружены Герпесвирусы (сем. Herpesviridae) • Вызывают развитие опухолей у животных различных видов. • Онкогены обнаружены у вирусов всех серотипов, за исключением вируса 3 -го типа (ветряной оспыопоясывающего лишая).

• ВПГ-1 и ВПГ-2 обнаружены в различных опухолевых клетках. • Вирус 4 -го • ВПГ-1 и ВПГ-2 обнаружены в различных опухолевых клетках. • Вирус 4 -го типа- (Эпстайн. Барр) наиболее онкогенный вызывает лимфому Бёркитта и назофарингеальную карциному.

Вирус гепатита В сем. Hepadnaviridae Последствием хронической формы гепатита В может быть развитие первичного Вирус гепатита В сем. Hepadnaviridae Последствием хронической формы гепатита В может быть развитие первичного рака печени. Возможно, HBx-антиген нарушает регуляцию клеточного деления