Онкогенетика Дәрістің мақсаты Қатерлі ісіктердің пайда

Онкогенетика

Дәрістің мақсаты: • Қатерлі ісіктердің пайда болу себептері мен механизмдерімен таныстыру.

Дәрістің жоспары : ►Ісіктердің биологиялық ерекшеліктері. ► Ісіктердің пайда болу механизмдері. ►Канцерогенездің механизмдері. ►Канцерогенездің кезеңдері.

ӘДЕБИЕТТЕР: 1. Мушкамбаров Н. Н. Кузнецов С. Н. Молекулярная биология. Учебное пособие для студентов медицинских вузов, Москва: Наука, 2003, с. 501 -520. 2. Генетика/ Под ред. В. И. Иванова, М. ИКЦ Академкнига, 2006, с. 557568. 3. Введение в молекулярную медицину. /Под. ред. М. А. Пальцева, М. Медицина, 2004 4. Васильев Ю. М. Социальное поведение нормальных клеток и антисоциальное поведение опухолевых клеток. I. Сигнальные молекулы, вызывающие размножение и гибель клеток // Соросовский Образовательный Журнал. 1997. № 4. С. 17 -22. 5. Васильев Ю. М. Социальное поведение нормальных клеток и антисоциальное поведение опухолевых клеток. II. Клетки строят ткань // Там же. № 5. С. 20 -25. 6. Агол В. И. Генетически запрограммированная смерть клеток // Там же. 1996. № 6. С. 20 -24.

• Жыл сайын ісік аурумен 6 млн. адам қайтыс болады. • Соңғы жылдары ісік ауруларының саны жылдан жылға көбейіп келеді. • Ісік аурулары таралуы бойынша қан тамырлар жүйесінің ауруларынан кейін екінші орында алады. • Қазақстанда ең көп тараған ісік аурулары: өкпе ісігі, асқазан ісігі, сүт безінің ісігі

Канцерогенез: • Ісіктік трансформация – қалыпты жасушаның ісік жасушасына айналу процессі. • Канцерогенез (онкогенез) - ісіктік процестің дамуы, бұл көпсатылы күрделі процесс.

Қатерсіз ісік • Ағзада белгі бір аймақта орналасқан, арнайы қызмет атқаратын, шығу тегі бір жасушалар ұлпаны құрайды. • Ұлпадағы жасушалар саны салыстырмалы тұрақты. • Әр ұлпаның өз аймағы болады, егер бұл аймақтан шығып кететін болса, бірақ көршіліс ұлпаға ене өспесе бұл ісік – қатерсіз ісік. • Қатерсіз ісік өз аймағынан шықпайды, яғни инвазивті өсу мен метастаз беру тән емес.

• 1. Қатерсіз ісікті түзетін клон жасушаларыполип, жылдам өсіп, өсінді бергенімен, эпителий астындағы дәнекер ұлпаға енбейді. • 2. Қатерлі ісік жасушалары дәнекер ұлпаның базальды мембранасына еніп (инвазия) өседі.

Қатерлі ісіктің негізгі белгілері: • • • Автономдылығы Метастаз беруі Инвазивті өсуі Моноклондығы Тіршілігін жоймауы, имморталдығы Шектеусіз өсуі

• Автономдылығы- жасушаладың ағзадағы бөлінуі келесі жасушамен жанасқанда шектеледі, бұл құбылысты контактілік тежелу дейді. Тек кейбір жасушалар (эмриональды, сүйек кемігінің жасушалары, ішек эпителийлері) және ісік жасушалары шектеусіз көбейеді. • Шектеусіз көбеюі (неконтролируемая пролиферация) - ісік жасушаларының басты белгісі.

• Автономды өсумен қатар ісік жасушаларына инвазивті өсу тән. Қоршаған қалыпты жасушаларға ене өседі, белгілі шекарасы болмайды. • Метастаз беруі – ісік жасушалары бірінен ажырап, қан тамырлары бойымен басқа мүшелерге таралады.

Ісік жасушаларының метастаз беруі

• Моноклондығы - ісік жасушалары генетикалық зақымдалған бір жасушадан дамиды, яғни бір генетикалық біртекті жасушалар, бір жасушаның клоны болып табылады.

• Тіршілігін жоймауы - қалыпты жасушалардың тіршілік циклі бағдарламаланған өлім - апоптозбен аяқталады, егер қалыпты жасушаларды белгілі ортада өсірсе бірнеше рет бөлінуден соң олар тіршілігін жояды. • Ал ісік жасушалары ағзада да ағзадан тыс та тіршілігін жоймайды.

Канцерогенез себептері • Ісікті пайда болдыратын факторлар- канцерогендік факторлар деп аталады. • Мутагендік әсер көрсететін заттардың барлығы бір мізгілде канцерогендік әсер көрсетеді. • Канцерогендік факторлар: • Физикалық - иондаушы сәулелер • Биологиялық – онкогенді вирустар • Химиялық - химиялық заттар

Канцерогенездің молекулалық механизмдері 1. Ісік тудыршы факторлардың бірі- бұл онкогенді вирустар. • Оларға ДНК-лы вирустар: герпес вирусы, сарысулық гепатит вирусы және РНҚ-лы вирустар: ретровирустардың үлкен тобы (лейкоздар, саркомалар, дәнекер ұлпа ісіктерін тудыратын вирустар) жатады. • Онкогенді вирустардың ерекшелігі олардың геномы жасуша геномына енуге ерекше қабілеттілігі.

Канцерогенездің молекулалық механизмдері • Онкогенді вирустардың геномының құрамындағы онкогендер жасуша геномына еніп, жасушаның трансформациясына алып келеді. • ДНК –лы вирустар жасушаның зромосоалық ДНҚ-на оңай еніп, бірге қызмет атқара береді. • Ал РНҚ-лы вирустарда (ретровирустар) алдымен ревертаза не кері транскриптаза ферментінің көмегімен РНҚ-дан ДНҚ-ға көшіріледі, содан соң барып, жасуша геномына енеді.

Канцерогенездің молекулалық механизмдері • Барлық қалыпты жасушаларда құрылысы бойынша вирустық онкогендерге ұқсас гендер болады. Оларды протонкогендер деп атайды. Б) Адам ағзасында жасушалардың қалыпты бөліну процесі протоонкогендермен реттеледі. Протоонкогендердің қызметі басқа гендердің қатаң бақылауында болады.

Канцерогенездің молекулалық механизмдері • Протоонкогендердің мутацияға ұшырауы оларды басқа гендердің бақылауынан шығып өз бетімен автономды жұмыс істеуіне алып келеді. • Бұл жасушалардың бақылаусыз өсуіне алып келеді.

Канцерогенездің молекулалық механизмдері • Кейбер ісіктік вирустар геномында онкогендері болмауы мүмкін, алайда олардың геномы протоонкогеннің жанына еніп, оны активтендіруі мүмкін. • Канцерогендік заттар мен сәулелер әртүрлі гендердің мутациясын соымен бірге протоонкогендердің мутациясын тудыруы мүмкін, онда олар бақылаудан шығып қалады. • Сонымен, ісіктің дамуында негізгі әсер бұл жасуша геномына вирустық онкогеннің енуі, немесе мутация нәтижесінде протоонкогеннің онкогенге айналуы.

Канцерогенездің молекулалық механизмдері 2. Антионкогендер–ағзадағы онкогендердің активтілігін басып тастайтын - супрессор- гендер анықталған. Олардың 150 жуық гендер жатады. • Бұл гендердің ең бастысы – р53 белогының синтезін бақылатын ген. Бұл белок протоонкогендердің активтілігін бақылайды, жасушаның тек белгілі уақытта бөлінуін қамтамасыз етеді.

Канцерогенездің молекулалық механизмдері • Р 53 гені сонымен бірге апоптоз, жасушаның бағдарламаланған өлімін бақылайды, егер жасушаның генетикалық аппараты- ДНҚ зақымдалса, оның тіршілігін жоюына бағыттайды. • Осылай жасушаларда зиянды мутациялардың, сонымен бірге ісіктік мутациялардың пайда болуын алдын алады.

Канцерогенездің молекулалық механизмдері • Кейбір вирустардың онкогені р53 активсіздендіріп, протоонкогендерді бақылаудан босатады және апоптозды тоқтатып, жасушалардың автономды көбеюіне жағдай жасайды, бұл қатерлі ісіктің дамуына алып келеді. • Тағы бір ген – супрессор Rb , оның активтізденуі ретинобластома ісігінің дамуына алып келеді.

Канцерогенездің молекулалық механизмдері • Бұл геннің мутациясы бойынша гетерозиготтар ритинобластомаға генетикалық бейім болады. Егер осы локус сомалық мутацияға ұшыраса, онда бұл жасуша осы мутация бойынша гомизиготалы болады да ісік дами бастайды. • Сонымен, ретинобластома екісоққылық механизммен дамиды: бір мутация генеративті жасушаларда болса, екіншісі - сомалық жасушаларда

Канцерогенездің молекулалық механизмдері 3. Хромосомалық абберациялар – сомалық жасушалардың бөліну процесінде хромосомалық қайтақұрылымдар кездесіу мүмкін, бұл да канцерогенезге алып келуі мүмкін. • Адамның барлық ісік жасушаларында әртүрлі хромосомалық аномалиялар, транслокациялар, делециялар және дупликациялар кездеседі.

Канцерогенездің молекулалық механизмдері Хромосомалардың аберрациясы протоонкогендердің үнемі активті болуына алып келеді. Мысалы, хромосомалық транслокациялар протоонкогеннің үнемі жұмыс істеуіне алып келіп, ол жасушаның бөліну циклынан шығармай не мембранадан ядроға үнемі бөлінуге сигналдар жібереді, не өсу факторларының синтезіне алып келіп, жасушаның үнемі бөлінуін қоздырады.

Канцерогенез сатылары: • Ісік инициациясы • Ісік промоциясы • Ісік прогрессиясы

Ісік инициациясы • Әрбір ісік жеке жасушаның ДНҚ – ның зақымдалуымен басталады. Бұл генетикалық зақымдалу себебі онкогендік вирустар.

• Тіршілік барысында ағзаның жасушаларында ДНҚ-ның зақымдалуы жиі кездеседі. Алайда ісіктің инициациясы үшін тек протоонкогендердің зақымдалуы маңызды. • Бұл зақымдалулар сомалық жасушалардың ісіктік жасушаға айналуында (трансформациясы) ең маңызды фактор болып табылады. • Сонымен бірге ісіктің инициациясына антионкогендердің (ген-онкосупрессордың) зақымдалуы да себеп болады.

Ісіктің промоциясы • Ісіктің промоциясы – ісік тудырушы факторлармен зақымдалған өзгерген жасушалардың көбеюі. Бұл процесс ұзақ жылдарға созылуы мүмкін.

Ісіктің прогрессиясы • Ісіктің прогрессиясы — бұл қатерлі ісіктің пайда болуына алып келетін ісік жасушаларының көбеюі, инвазиялық өсуі және метастаз беру процесстері.

Ісіктің прогрессиясы

Қортынды: • Ісіктің дамуындағы негізгі факторлар- бұл генетикалық факторлар. • Ісік ауруы тұқымқуалаушылыққа және сыртқы орта факторларына (өмір сүру салтына, экологиялық жағдайға, тамақтану сипатына) байланысты. • Ісік аурулары - мультифакториальды аурулар қатарына жатады. • Ісік ауруының молекулалық механизмідерін түсіну емдеу және алдын алу шараларын іздеуге мүмкіндік береді.