ОДЕССКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Кафедра анестезиологии интенсивной терапии

ОДЕССКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Кафедра анестезиологии, интенсивной терапии с последипломной подготовкой ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ Главный внештатный специалист по анестезиологии и интенсивной терапии УОЗ Одесской областной государственной администрации, д. мед. н. , профессор Буднюк А. А.

• Наказ МОЗ України 29. 08 № 502. Клінічний протокол Антибактеріальна профілактика в хірургії, травматології, акушерстві та гінекології. • Наказ МОЗ України 19. 03. 07 № 128. Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю

Антибиотикотерапия – разновидность химиотерапии, где используется биологический антагонизм с лечебной целью.

Важность ранней антибактериальной терапии можно проиллюстрировать работой Kumar A. , 2006: Если у пациентов с тяжелым сепсисом и артериальной гипотонией антибактериальная терапия начата в первый час от постановки диагноза – выжило 79, 9%, если в первые 30 мин – выжило 82, 7%, в последующие 30 мин – выжило 77, 2%. На каждый час задержки начала антибактериальной терапии выживаемость снижается на 7, 7%.

Принципы рациональной антибиотикотерапии • Микробиологический принцип. До назначения препарата следует установить возбудителя инфекции и определить его индивидуальную чувствительность к антимикробным химиотерапевтическим препаратам. • Фармакологический принцип. Учитывают особенности препарата - его фармакокинетику и фармакодинамику, распределение в организме, кратность введения, возможность сочетания препаратов и т. п. • Клинический принцип. При назначении препарата учитывают, насколько безопасным он будет для данного пациента, что зависит от индивидуальных особенностей состояния больного (тяжесть инфекции, иммунный статус, пол, наличие беременности, возраст, состояние функции печени и почек, сопутствующие заболевания и т. п. ).

Принципы рациональной антибиотикотерапии • Эпидемиологический принцип. Выбор препарата, особенно для стационарного больного, должен учитывать состояние резистентности микробных штаммов, циркулирующих в данном отделении, стационаре и даже регионе. • Фармацевтический принцип. Необходимо учитывать срок годности и соблюдать правила хранения препарата, так как при нарушении этих правил антибиотик может не только потерять свою активность, но и стать токсичным за счет деградации. • Принцип доступности антибиотика в очаг воспаления заключается в том, что: необходимо проводить мероприятия по устранению причин, препятствующих эффективной антибиотикотерапии - дренирование локального очага инфекции, удаление инородного тела и т. д. . • Принцип оптимальной длительности терапии: заключается в том, что срок лечения антибиотиком, как правило, индивидуален, и зависит от вида возбудителя, но в целом лечение проводится до достижения «клинически явного выздоровления» , и еще 3 суток во избежание рецидива инфекции.

Критерии выбора антибиотиков: 1. Учет клинической ситуации; 2. Наличие факторов риска (сопутствующие заболевания); 3. Верифицированный диагноз; 4. Микробиологический пейзаж в стационаре, отделении; 5. Антибиотикорезистентность.

Сложности антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций во многом обусловлены глобальным ростом резистентности госпитальной микрофлоры, отмеченных в последние 10 -15 лет во всех странах мира. На основании многочисленных исследований установлено, что в настоящее время стартовая эмпирическая терапия нозокомиальных инфекций в 40 -60% случаев является неадекватной. В большинстве случаев это объясняется наличием полирезистентных возбудителей, которые существенно затрудняют подбор эффективных режимов терапии. Неадекватный эмпирический режим антибактериальной терапии значительно ухудшает прогноз.

Неэффективность антибактериальной терапии • • Неэффективность антибактериальной терапии может быть обусловлена биологической нечувствительностью микроорганизма или приобретенной резистентностью к антибиотикам, а также необычными этиологическими агентами, такими как пневмоцисты, грибы, микобактерия туберкулеза. Терапия может быть неэффективной из-за развития серьезных осложнений пневмонии – абсцедирования, менингита, эмпиемы плевры или осложнений терапии (инфицирование венозных катетеров, лекарственная лихорадка при аллергии, псевдомембранозный колит). Отсутствие положительных результатов при рациональной антибактериальной терапии может быть и следствием диагностических ошибок, когда пневмония является маской других патологических процессов (рак легкого, тромбоэмболия легочной артерии, васкулиты, кардиогенный отек легких, внелегочные абсцессы). Поэтому при отсутствии эффекта от антибактериальной терапии целесообразны анализ клинической ситуации, ревизия диагноза, оценка возможных осложнений пневмонии или лекарственной терапии.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ • Нерациональное использование антибиотиков: • чрезмерное назначение • неадекватный выбор • низкие дозы Широкое использование генериков низкого качества Рост резистентности: • нозокомиальных возбудителей • в популяции Снижение эффективности АБТ Рост смертности Увеличение стоимости лечения

Резистентность • Непроницаемость клеточной стенки. • Изменение строения или функции микробных структур, являющихся мишенью для антимикробных препаратов. • Ферментативная трансформация (инактивация) антибиотиков (образование микробами ферментов, которые модифицируют структуры антимикробного лекарства или разрушают его, лишая способности воздействовать на микроорганизм).

Современные подходы к преодолению резистентности бактерий у антибиотикам • Защита известных антибиотиков от разрушения ферментами бактерий. • Применение других антибиотиков выбранной группы. • Синтез новых соединений, относящихся к известным классам антибиотиков (новые поколения). • Создание принципиально новых классов антибактериальных препаратов.

Устойчивость к противомикробным препаратам является глобальной проблемой • • • приводит к смерти снижает эффективность лечения создает угрозу возвращения в "доантибиотическую эру" приводит к повышению расходов на медицинскую помощь ставит под угрозу завоевания общества в области здравоохранения • угрожает безопасности в области здравоохранения и наносит ущерб торговле и экономике Устойчивость к противомикробным препаратам. Информационный бюллетень ВОЗ № 194. Май 2013 г. http: //www. who. int/mediacentre/factsheets/fs 194/ru/

MRSA инфекции чаще заканчиваются летальным исходом по сравнению с MSSA инфекциями Исследован ие Смертность, % Терапия MRSA MSSA Одномерный анализ (95% ДИ) Многомерный анализ (95% ДИ) Любая инфекция Hanberger, 20111 Kang, 20102 Различная; антибиотики в 96% случаев Различная ОРИТ 29. 1% 20. 5% P <0. 01 OР: 1. 36 (0. 94 -1. 97) Стациона р 36. 4% 27. 0% P <0. 01 OР: 1. 46 (1. 03 -2. 06) 15. 6% 6. 2% P <0. 001 OШ: 1. 03 (0. 80 -1. 32) 30 дневная ИВЛ- ассоциированная пневмония– Meта-анализ Athanassa, 20083 Различная Стациона р 32. 2% 14. 2% OР: 1. 79 (1. 21 -2. 65) Не сообщалось ОР: 2. 49 (1. 54 -4. 06) Не сообщалось ОРИТ Инфекции послеоперационной раны Anderson, 20094 Стациона р 0. 8% P = 0. 15 Не оценивалась 16. 7% Различная 3. 5% 7. 0% P = 0. 01 ОР: 1. 72 (0. 70 -4. 20) 90 дневная ДИ- доверительный интервал; ОР- относительный риск, ОШ- отношение шансов; MRSA- метициллин-резистентный S. aureus; MSSA- метициллин- чувствительный S. aureus ИВЛискусственная вентиляция легких 1. H. Hanberger, S. Walther, M. Leone et al. Increased mortality associated with meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection in the Intensive Care Unit: results from the EPIC II study Int J Antimicrob Agents. 2011; 38: 331 -335. 2. C. -I. Kang a, J. -H. Song, D. R. Chung et al. Clinical impact of methicillin resistance on outcome of patients with Staphylococcus aureus infection: A stratified analysis according to underlying diseases and sites of infection in a large prospective cohort. J Infect. 2010; 61: 299 -306. 3. Z. Athanassa, I. I. Siempos and M. E. Falagas et al. Impact of methicillin resistance on mortality in Staphylococcus aureus VAP: a systematic review Eur Respir J. 2008; 31: 625 -632. 4. D. J. Anderson, K. S. Kaye, L. F. Chen et al. Clinical and Financial Outcomes Due to Methicillin Resistant Staphylococcus aureus Surgical Site Infection: A Multi-Center Matched Outcomes Study PLo. S One. 2009; 4: e 8305.

Общие факторы риска инфицирования MRSA 1 • • • Пожилой возраст MRSA* колонизация в анамнезе, включая назальную2 Сопутствующая патология (ожирение, тяжелая почечная недостаточность, сахарный диабет, спинномозговая травма, печеночная недостаточность, открытые хронические раны)1, 2 Тяжесть заболевания Недавнее пребывание в других лечебных учреждениях или учреждениях социального ухода Длительная госпитализация Операции на желудочно-кишечном тракте или по трансплантации органов. Наличие любых инвазивных устройств (особенно центрального венозного катетера) Предшествующее применение антибиотиков (особенно цефалоспоринов), иммуносупрессивной терапии 1. N. Safdar, and D. G. Maki. The Commonality of Risk Factors for Nosocomial Colonization and Infection with Antimicrobial-Resistant Staphylococcus aureus, Enterococcus, Gram-Negative Bacilli, Clostridium difficile, and Candida. Ann Intern Med. 2002; 136: 834 -844 2. J. S. Solomkin, H. S. Bjornson, M. Cainzos et al. A consensus statement on empiric therapy for suspected gram-positive infections in surgical patients. The American Journal of Surgery 187 (2004) 134– 145

Выбор терапии Тигацил (тайгециклин) • Утвержден к применению в США (FDA*) в июне 2005 г. и в апреле 2006 г. в Европе (EMEA**) для терапии осложнённых интраабдоминальных инфекций и осложнённых инфекций кожи и мягких тканей 1, 4 • Ингибирует синтез белка за счет присоединения к 30 Sсубъединице рибосомы и предотвращает удлинение пептидной цепи 1, 2 • Пенетрация Тигацила в ткани-74%3 *FDA- Управление США по надзору в сфере пищевых продуктов и лекарственных средств ** EMEA-Европейское агентство лекарственных средств 1. G. G. Zhanel, J. A. Karlowsky, E. Rubinstein et al. Tigecycline : a novel glycylcicline antibiotic. Expert Rev Anti Infect Ther 2006; 4: 9 -25; 2. G. A. Noskin. Tigecycline: A New Glycylcycline for Treatment of Serious Infections Clin Infect Dis 2005; 41: S 303 -14. 3. H. K. Sun, C. T. Ong, A. U. Sun et al. Pharmacokinetic Profile of Tigecycline in Serum and Skin Blister Fluid of Healthy Subjects after Multiple Intravenous Administrations Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 1629 -32 4. European Medicines Agency, 2012. available at ema. europa. eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports

Клинические исследования Тигацила 2 рандомизированных, двойных слепых исследования III фазы по оценке терапии Тигацилом у пациентов с осложнённой интраабдоминальной инфекцией в сравнении с имипенемциластатином (500 / 500 мг) каждые 6 часов осложненной инфекцией кожи и мягких тканей в сравнении с комбинацией ванкомицин-азтреонам (1 / 2 г) каждые 12 часов Стартовая доза Тигацила составляла 100 мг, далее по 50 мг каждые 12 часов До 14 дней терапии 1. Adapted from T. Babinchak, E. Ellis-Grosse, N. Dartois et al. The Efficacy and Safety of Tigecycline for the Treatment of Complicated Intra-Abdominal Infections: Analysis of Pooled Clinical Trial Data Clin Infect Dis 2005; 41: S 354 -67; 2. Adapted from E. J. Ellis-Grosse, T. Babinchak, N. Dartois et al. The Efficacy and Safety of Tigecycline in the Treatment of Skin and Skin. Structure Infections: Results of 2 Double-Blind Phase 3 Comparison Studies with Vancomycin-Aztreonam. Clin Infect Dis 2005; 41: S 341 -53

Тигацил о. ИМКТ рекомендован: • Американским обществом специалистов по инфекционным болезням(IDSA) для лечения о. ИКМТ*1 • Американским обществом специалистов по хирургическим инфекциям 2 *о. ИКМТ- осложненные инфекции кожи и мягких тканей; 1. D. L. Stevens, A. L. Bisno, Henry F. Chambers et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Skin and Soft-Tissue Infections. Clinical Infectious Diseases 2005; 41: 1373– 406 2. A. K. May, R. E. Stafford, E. M. Bulger et al. Treatment of Complicated Skin and Soft Tissue Infections. SURGICAL INFECTIONS Volume 10, Number 5, 2009

Тигацил при интраабдоминальных инфекциях (о. ИАИ) Тигацил рекомендован: • Всемирным обществом ургентной хирургии 1 • Американским обществом специалистов по инфекционным болезням(IDSA)2 • Ассоциацией медицинской микробиологии и инфекционных болезней Канады в сотрудничестве с Канадским обществом хирургов 3 1. M. Sartelli, P. Viale, F. Catena et al. 2013 WSES guidelines for management of intra-abdominal infections. World Journal of Emergency Surgery 2013, 8: 3 2. J. S. Solomkin, J. E. Mazuski, J. S. Bradley et al. Diagnosis and Management of Complicated Intra-abdominal Infection in Adults and Children: Guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America 3. C. G Ball, G. Hansen , G. KM Harding et al. Canadian practice guidelines for surgical intra-abdominal infections. Can J Infect Dis Med Microbiol Vol 21 No 1 Spring 2010

Исследование ZEPHy. R: Количество пациентов с клиническим ответом на лечение, % Зивокс продемонстрировал статистически значимую лучшую эффективность по сравнению с ванкомицином у пациентов с нозокомиальной пневмонией, вызванной MRSA P=0. 042 95% CI, 0. 5 -21. 6 95/165 81/174 Первичная конечная точка ДИ, доверительный интервал; MRSA, methicillin-resistant S. aureus; NP, nosocomial pneumonia; PP, per protocol. R. G. Wunderink, M. S. Niederman, M. H. Kollef, et al. Linezolid in Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Nosocomial Pneumonia: A Randomized, Controlled Study Clin Infect Dis. 2012; 54: 621 -629.

Зивокс • У хворих на "ранню" ГП з факторами ризику наявності полірезистентних штамів збудників та "пізню" ГП найбільш ймовірними збудниками захворювання можуть бути грамнегативні бактерії (P. aeruginosa, K. pneumoniae (продуценти ESBL) Acinetobacter spp. L. pneumophila) або грампозитивні коки резистентні до метициллину - S. aureus (MRSA). Для лікування цих хворих використовують: ……. а також із лінезолідом або ванкоміцином (за наявності факторів ризику MRSA чи високої частоти нозокоміальних інфекцій у даному стаціонарі).

Зивокс 5 група: препарати з невизначеною ефективністю (Їх призначають у разі розширеної медикаментозної резистентності МБТ, коли неможливо забезпечити адекватний режим ХТ з препаратами груп 1 -4: • Клофазимін (Cfz). • Амоксициллін клавуланова кислота (Amx/Clv) • Кларитроміцин (Clr) • Лінезолід (Lzd) 600 мг для дорослих двічі на день. Зазвичай лікарі зменшують дозу до 600 мг один раз на день через 4 -6 місяців лікування для зменшення побічних ефектів • Ізоніазид у високих дозах.

Пациенты с почечной недостаточнотью/азотемией % Исследование ZEPHy. R: Почечная недостаточность наблюдалась в 2 раза чаще у пациентов в группе ванкомицина (ITT популяция) ITT (intent to treat)- популяция пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата Adapted from R. G. Wunderink, M. S. Niederman, M. H. Kollef et al. Linezolid in Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Nosocomial Pneumonia: A Randomized, Controlled Study Clin Infect Dis. 2012; 54: 621 -629.

Зивокс рекомендован Европейским обществом клинической микробиологии и инфекционных болезней (ESCMID)1, 2 Британским торакальным обществом (British Thoracic Society)3 Британским обществом антимикробной химиотерапии (British Society for Antimicrobial Chemotherapy )4 Немецким обществом по изучению сепсиса(German Sepsis Society)5 Обществом пульмонологии и торакальной хирургии Испании (SEPAR)6 Американским обществом специалистов по инфекционным болезням(IDSA)7, 8 Национальной онкологической сетью США(NCCN)9 1. A. Torres, S. Ewig, H. Lode et al. Defining, treating and preventing hospital acquired pneumonia: European perspective Intensive Care Med 2009; 35: 9– 29; 2. M. Woodhead, F. Blasi, S. Ewig et al. ESCMID Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections Eur Respir J 2005; 26: 1138– 80; 3. Lim W. S, Baudouin S. V. , George R. C. British Thoracic Society guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update 2009 et al. Thorax 2009; 64: iii 1–iii 55; 4. Gemmel C. G, Edwards D. I. , Fraise A. P. et al. Guidelines for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the UKJ Antimicrob Chem 2006; 57: 589– 608; 5. K. Reinhart, F. M. Brunkhorst, H. -G. Bone et al. Prevention, diagnosis, therapy and follow-up care of sepsis: 1 st revision of S-2 k guidelines of the German Sepsis Society and the German Interdisciplinary Association of Intensive Care and Emergency Medicine. GMS German Medical Science 2010, Vol. 8 6. J. Blanquer, J. Aspa, A. Anzueto et al. SEPAR Guidelines for Nosocomial Pneumonia. Arch Bronconeumol. 2011; 47(10): 510– 520 7. C. Liu, A. Bayer, S. E. Cosgrove et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin- Resistant Staphylococcus aureus Infections in Adults and Children. Clinical Infectious Diseases 2011; 52(3): e 18–e 55 8. ATS, IDSA. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171: 388 -416 9. L. R. Baden, W. Bensinger, M. Angarone et al. NCCN guidelines version 2. 2014. Prevention and treatment of cancer-related infections.

Оптимальная антибиотикотерапия П равильный препарат равильное время равильная доза равильная длительность + Инфекционный контроль «Сложно представить, что наступает «постантибиотическая» эра, но это может стать реальностью, если угроза прогрессирующей антибиотикорезистентности не будет принята всерьез 2» 1. Ю. И. Фещенко, Т. А. Перцева, Ю. М. Мостовой и др. Национальный конгресс по антибиотикотерапии: в центре внимания – защищенные аминопенициллины. Здоровье Украины 2007: 22: 41 -5 2. S. M. Opal and T Calandra. Antibiotic Usage and Resistance Gaining or Losing Ground on Infections in Critically Ill Patients? JAMA 2009; 302: 2367 -. 8.

Спасибо за внимание! Relax