Обзорный доклад. Применение препарата доксициклин в современной

Обзорный доклад. Применение препарата доксициклин в современной офтальмологии с точки зрения доказательной медицины.

Актуальность. Наши пациенты имеют право знать о всех существующих методах лечения их заболевания. Эти методы лечения должны отвечать принципам медицины, основанной на доказательствах- EBM ( «Evidence-based Medicine» ). http: //medicinform. net/humanis/human 109. htm. Но даже после обращения за помощью к офтальмологу пациент остаётся неинформированным, а значит лишённым возможности выбирать.

Цель доклада. Рассмотреть возможности и преимущества применения доксициклина для лечения и профилактики глазных заболеваний на основании данных литературы. Полученными результатами поделиться с коллегами.

Методы. Работа проходила следующим образом: В базах данных EBM Cochrane Library, MEDLINE (Pub. Med), e. Medicine (Medscape) производился запрос для поиска доксициклин + нозология + исследование в соответствии с иерархией доказательности (см. пирамиду доказательности).

Методы. При отсутствии мета-анализов и систематических обзоров в доклад включались РКИ, при отсутствии РКИ использовались данные обсервационных исследований (когортных и случай- контроль), а при отсутствии таковых- описания случаев, серия случаев, редакционные статьи. Результаты опытов на животных и исследования «In vitro» не могут быть экстраполированы на людей, поэтому в докладе в качестве рекомендаций не использовались.

Методы. Использовались также и многие другие ресурсы, ссылки на некоторые из которых я постарался привести (текст, выделенный голубым меньшего шрифта) в соответствии с темой слайда. На запрос «doxycycline» Pubmed даёт 11210 публикаций, число которых постоянно увеличивается от 6 в 1966 году до 681 в 2012 г (в 2013 г их уже 285), что говорит о росте интереса к этому препарату. Сравните для «retinalamin» всего 8 и только отечественных авторов.

Методы. Пирамида доказательност и.

Характеристика вещества доксициклин. Доксициклин — светло- желтый кристаллический порошок. Производное тетрациклина, получаемое синтетическим путем из

Формы выпуска Доксициклин 100 мг, 50 мг –капсулы.

Формы выпуска Юнидокс Солютаб 100 мг –таблетки , покрытые оболочкой.

Формы выпуска Вибрамицин 100 мг.

Формы выпуска Вибрамицин- 25 mg/5 Суспензия для приготовления.

Формы выпуска Вибрамицин 50 mg/5 мл Syrup

Формы выпуска Вибратабс 100 мг.

Формы выпуска Также… 1. Дорикс- капсулы 50, 100 мг, сироп 50 мг на 5 мл, 25 мг на 5 мл суспензии (60 мл). 2. Atridox, Avidoxy, Monodox, Doxycin, Doryx, Oracea, Periostat, Adoxa, Ocudox. 3. Апо – Докси, Довицин, Доксал, Доксидар, Доксилан, Медомицин, Тетрадокс, Этидоксин.

Экономичность Цена 1 упаковки доксициклина 10 капсул по 100 мг = 6, 5 рублям.

Основное действие. Фармакологическое действие - антибактериальное широкого спектра, бактериостатическое. Ингибирует синтез белков в микробной клетке, нарушая связь аминоацил-т. РНК с 30 S субъединицей рибосомальной мембраны.

Фармакокинетика После приема внутрь практически полностью абсорбируется (90– 100%), прием пищи оказывает незначительное влияние на всасывание. Имеет высокую степень растворимости в липидах и низкую аффинность в отношении связывания кальция. Стабилен в плазме. После перорального приема 200 мг доксициклина средние значения фармакокинетических параметров составили: Cmax — 3, 61 мкг/мл, Tmax — 2, 60 ч; константа скорости элиминации — 0, 049 ч-1, T 1/2 — 16, 33 ч. С белками плазмы связывается на 80– 92%.

Фармакокинетика Проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в желчь, секрет околоносовых пазух, плевральный выпот, синовиальную и асцитическую жидкости, жидкость десневых борозд, ткани глаза. Кажущийся объем распределения — 52, 6– 134 л. Накапливается в костях, зубах, печени, селезенке, предстательной железе, создает терапевтические концентрации в тканях глаза. Проникает через плаценту и обнаруживается в организме плода.

Фармакокинетика Плохо проникает в спинно-мозговую жидкость (10– 20% от уровня в плазме). 20– 60% дозы экскретируется кишечником, остальные 35– 60% — почками (из них 20– 50% — в неизмененном виде). При нормальной функции почек (клиренс креатинина около 75 мл/мин) экскреция через почки составляет 40% за 72 ч. T 1/2 не меняется при нарушении функции почек, т. к. у больных с нарушением функции почек или азотемией преимущественным путем выведения является желудочно- кишечная секреция

Фармакокинетика При тяжелой хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина примерно 10 мл/мин) выведение через почки может составлять 1– 5% за 72 ч. Гемодиализ не влияет на T 1/2 доксициклина из плазмы. T 1/2 после однократного приема составляет 18 ч. При повторных введениях возможна кумуляция. Доксициклин образует нерастворимые комплексы с кальцием в костях и зубах.

Спектр действия Actinomyces israelii. Acinetobacter spp. Bacillus anthracis. Bacteroides spp. Bartonella bacilliformis, Bartonella henselae, B. Quintana. Borrelia recurrentis, Borrelia burgdorferi. Brucella spp. Campylobacter jejuni. Capnocytophaga canimorsus. Citrobacter diversus, Citrobacter freundii.

Спектр действия Clostridium spp. Chlamydia spp, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis. E. Coli. Eikenella corrodens. Entamoeba histolytica. Francisella tularensis. H. Ducreyi. Haemophilus influenzae. Helicobacter pylori. Klebsiella granulomatis. Klebsiellapneumoniae.

Спектр действия Listeria monocytogenes. Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae. Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis. Propionibacterium acnes. Rickettsiae. Salmonella spp. Shigella spp. Spirocheta. MRSA. Streptococcus sрр. (в т. ч. Streptococcus pneumoniae).

Спектр действия Staphylococcus spp. (в т. ч. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis). Staphylococcus saprophyticus. T. Pallidum. Ureaplasma urealyticum. V. Cholerae. Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis. Vancomycin-resistant Enterococcus. Mycobacteria other than tuberculosis.

Спектр действия Менее активен в отношении Proteus и Pseudomonas spp. , Serratia, Providencia, Enterococci. Активен в отношении простейших (малярийный плазмодий, амеба и др. ). Вызывает стерилизацию микрофилярий. Off-label: Borrelia burgdorferi, Burkholderia pseudomallei, Leptospira interrogans. spp. - сокр. от «speciales» (виды).

Противопоказания Гиперчувствительность, порфирия, тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения, беременность (особенно II–III триместр), кормление грудью, детский возраст до 8 лет (из-за возможности образования нерастворимых комплексов с кальцием и отложения их в костном скелете, эмали и дентине зубов) и старше 8 лет при массе тела до 45 кг; для в/в введения — миастения. http: //reference. medscape. com/drug/vibramycin-monodox-doxycycline- 342548

Побочные действия: Со стороны нервной системы: доброкачественное повышение внутричерепного давления (снижение аппетита, рвота, головная боль, отек диска зрительного нерва), токсическое действие на ЦНС (головокружение или неустойчивость). Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запоры или диарея, глоссит, дисфагия, эзофагит (в т. ч. эрозивный), гастрит, изъязвление желудка и 12 -перстной кишки, энтероколит (за счет пролиферации резистентных штаммов стафилококков).

Побочные действия: Аллергические реакции: макулопапулезная сыпь, кожный зуд, гиперемия кожи, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции, лекарственная красная волчанка. Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия. Прочие: фотосенсибилизация, суперинфекция; устойчивое изменение цвета зубной эмали, воспаление в аногенитальной зоне промежности. Кандидоз (вагинит, глоссит, стоматит, проктит), дисбактериоз.

Безопасность. Беременность и лактация- категория D по FDA. В многочисленных клинических исследованиях отмечалась хорошая переносимость доксициклина в сравнении с другими тетрациклинами. http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/16291409 систематический обзор. http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/18759709, http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/9382560.

Лекарственное взаимодействие Абсорбцию доксициклина снижают антациды, содержащие Al 3+, Mg 2+, Ca 2+, препараты железа, натрия бикарбонат, Mg 2+ содержащие слабительные, колестирамин и колестипол, поэтому их применение должно быть разделено интервалом в 3 часа. В связи с подавлением кишечной микрофлоры снижает протромбиновый индекс, что требует коррекции дозы непрямых антикоагулянтов. http: //www. piluli. ru/product/Doksiciklin

Лекарственное взаимодействие Доксициклин усиливает действие противосвёртывающих производных кумарина и противодиабетических препаратов производных сульфонилмочевины; во время приёма доксициклина может оказаться необходимым уменьшение доз этих препаратов. При сочетании с бактерицидными антибиотиками нарушающими синтез клеточной стенки (пенициллины, цефалоспорины), эффективность последних снижается. http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/17592328

Лекарственное взаимодействие Повышает частоту кровотечений „прорыва” на фоне приёма эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов. Доксициклин уменьшает эффективность пероральных контрацептивов. Во время лечения доксициклином рекомендуется применение дополнительных эффективных методов контрацепции. Одновременное применение ретинола способствует повышению внутричерепного давления.

Лекарственное взаимодействие Доксициклин усиливает нефротоксичность метоксифлурана и других потенциально нефротоксических препаратов. Доксициклин усиливает токсичность метотрексата и циклоспорина А. Препараты индуцирующие микросомальные энзимы такие, как барбитураты, карбамазепин, дифенилгидантоин, а также алкоголь ускоряют метаболизм доксициклина, в результате чего может сократиться биологический период полувыведения доксициклина и уменьшиться его терапевтическое действие. http: //medi. ru/doc/g 2717. htm

Особые указания С осторожностью применяют доксициклин при нарушениях функции печени. При нарушениях функции почек коррекции дозы не требуется. Для предотвращения местнораздражающего действия (эзофагит, гастрит, ульцерация ЖКТ) рекомендуется прием в дневные часы с большим количеством жидкости, пищей. В связи с возможным развитием фотосенсибилизации необходимо ограничение инсоляции во время лечения и

Неантибактериальные эффекты, самое интересное Противовоспалительное действие. Ингибирует суперантиген- индуцированную выработку цитокинов и хемокинов мононуклеарами периферической крови. http: //www. antibiotic. ru/index. php? article=927 Улучшает функцию мейбомиевых желёз. Стабилизирует слёзную плёнку. Уменьшает образование свободных жирных кислот бактериями на рёберном крае век.

Неантибактериальные эффекты, самое интересное Ингибируют синтез липаз – ферментов, понижающих выработку свободных жирных кислот, дестабилизирующих слезную пленку и вызывающих воспаление. Уменьшает распад коллагена роговицы. Блокирует матричные металлопротеиназы роговицы, проявляя протеолитическую активность. Антиангиогенный эффект. Экспериментальные данные http: //www. iovs. org/content/50/11/5098. full.

Неантибактериальные эффекты, самое интересное Нейропротекторное действие подобное глиальным клеткам(экспериментальные данные http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/23595698) Противоопухолевое действие http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/23583191.

Противовоспалительное действие Стафилококковые экзотоксины являются мощными активаторами иммунной системы, приводя к массированной выработке провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α), интерлейкин 1 (ИЛ-1), γ-интерферон (γ-ИФН), и хемокинов (хемотаксические белки моноцитов и макрофагов). Вышеупомянутые цитокины являются ключевыми медиаторами суперантиген-индуцированного токсического шока, стимулируя иммунный ответ, что приводит к повреждениям тканей организма. Была показана способность доксициклина подавлять выработку провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ- 1β, в степени, аналогичной кортикостероидам. T. Krakauer и соавт. (США). Исследование показало, что доксициклин обладает дозозависимым ингибирующим эффектом на выработку цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и γ-ИФН и хемокинов. http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/15916224 (обзор).

Улучшает метаболизм в мейбомиевых железах. Доксициклин концентрируется в мейбомиевых железах. Изменяет состав жирных кислот, делая менее густым секрет мейбомиевых желёз. http: //webeye. ophth. uiowa. edu/dept /SERVICE/CORNEA/Doxycycline/

Антипротеолитическое действие. Матриксные металлопротеиназы (MMP) представляют собой семейство структурно связанных протеолитических ферментов, содержащих ион Zn 2+ в активном центре. ММР секретируются разными клетками (фибробласты, макрофаги, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы, хондроциты, остеобласты, кератоциты и др. ) и гидролизируют все компоненты экстрацеллюлярного матрикса (ЭМ): все коллагены и проколлагены, протеогликаны, эластин, фибронектин, ламинин, а также адгезивные и другие белки соединительной ткани. http: //bjo. bmj. com/content/88/5/619

Применение в офтальмологии Блефариты. Дисфункция мейбомиевых желёз. Офтальморозацеа. Халазион.

Применение в офтальмологии Гонококковый конъюнктивит. Хронический конъюнктивит взрослых с включениями. Трахома. Синдром Рейтера. Окулогландулярный конъюнктивит Парино.

Применение в офтальмологии Болезнь Лайма (ранние проявления, Лечение ранних проявлений болезни Лайма, включая связанные с ней: стромальный кератит, ирит, конъюнктивит, эписклерит, витреит, хориоидит, паралич VII ЧМН. Каналикулит. Онхоцеркоз (речная слепота). Бруцеллёз глаз.

Применение в офтальмологии ССГ. Нитчатый кератит. Рецидивирующая эрозия роговицы. Гиперчувствительность к стафилококкам. Флиткенулёз. Птеригиум. Бактериальные кератиты и язвы роговицы. Стромальные кератиты. Язва Mooren.

Применение в офтальмологии Химические ожоги глаз тяжёлой степени. Периферическое истончение/изъязвление роговицы при заболеваниях соединительной ткани (РА, ГВ, рецидивирующий полихондрит, узелковый полиартериит, СКВ), краевая дегенерация Теrien, язва Mооren, склерокератит, кератопатия в результате неполного смыкания век, Dellen. Послеоперационное расплавление роговицы.

Трахома Как альтернативное азитромицину лечение Доксициклин 100 мг 2 раза минимум 21 день. http: //www. thecochranelibrary. com/userfiles/ccoch/file/Water%20 safety/CD 001860. pdf http: //emedicine. medscape. com/article/1202088 -overview http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/17216415 http: //jamanetwork. com/article. aspx? articleid=347689 (применение у детей). http: //www. medscape. com/viewarticle/755821_5

Трахома. Трахоматозное фолликулярное воспаление с наличием на тарзальной конъюнктиве верхнего века более 5 фолликулов, каждый из которых по меньшей мере равен 0, 5 мм. В диаметре. Images from the Slides/Text Teaching Series, No. 7, Trachoma, published by The International Centre for Eye Health, Institute of Ophthalmology, 11 -43 Bath St, London EC 1 V 9 EL, United Kingdom. Photograph courtesy of John D. C. Anderson, MD.

Трахома. http: //dioptriya. com/disea ses/trahoma-symptomi/

Трахома. Trachomatous inflammation, intense (TI) is pronounced inflammatory thickening of the upper tarsal conjunctiva that obscures more than one half the normal deep tarsal vessels. Photograph courtesy of Allen Foster, MD.

Трахома. Трахоматозное рубцевание конъюнктивы.

Хламидийный конъюнктивит с включениями Доксициклин по 100 мг 2 р в сутки в течение 2 -6 недель. http: //emedicine. medscape. com/article/1203385 -treatment#showall http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/12654359 http: //bjo. bmj. com/content/70/4/301. full. pdf http: //legacy. revoptom. com/handbook/sect 2 d. htm

Хламидийный конъюнктивит с включениями. ? ?

Синдром Рейтера. Доксициклин 100 мг 2 р день 6 месяцев в комбинированной терапии. Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum - основные возбудители, но 80% больных позитивны для HLA-B 27. Риск развития синдрома Рейтера у HLA-B 27 положительных лиц после инфицирования Shigella составляет 25%. http: //emedicine. medscape. com/article/1193033 -clinical#showall http: //cdn. intechopen. com/pdfs/24298/In. Tech- Ocular_symptoms_conjunctivitis_uveitis_in_reactive_arthritis. pdf http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 1798345/ http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 2907099/

Синдром Рейтера. 33 -100% случаев конъюнктивита при синдроме Рейтера. 50% риск развития увеита. Реже кератит, витреит и глаукома.

Гонококковый конъюнктивит Доксициклин 100 мг 2 раза в сутки 7 дней (альтернатива цефтриаксону и азитромицину). http: //legacy. revoptom. com/handbook/sect 2 d. htm http: //emedicine. medscape. com/article/218059 -medication#showall

Гонококковый клнъюнктивит. Гонококковый конъюнктивит у пациента с гонококковым уретритом. Courtesy of the CDC/Joe Miller, VD.

Рецидивирующая эрозия роговицы http: //www. ophthalmologyweb. com/ 1317 -Journal-Updates/22964 - Treatment-of-Recurrent-Corneal- Erosion-Syndrome-Using-the- Combination-of-Oral-Doxycycline-and -Topical-Corticosteroid/ Доксициклин 50 мг 2 раза в день 4 недели.

Блефариты Доксициклин по 100 мг 2 раза в день в течение 1 -2 недель с дальнейшим снижением дозы до 100 мг в день еще на 2 -3 недели и до 6 -12 недель в случае розацеа. http: //emedicine. medscape. com/article/1211763 -overview http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/19787586

Блефарит Blepharitis. Courtesy of Wikipedia Commons

Стафилококковый блефарит Мадароз и трихиаз при долготекущем Стаф. Б

Себорейный блефарит Сальные склеенные ресницы

Себорейный блефарит Мягкие чешуйки на ресницах

Дисфункция мейбомиевых желез Выделения из устьев МЖ

Дисфункция мейбомиевых желез Пенистый секрет на крае века

Дисфункция мейбомиевых желез Телеангиэктазии вокруг устьев МЖ и на заднем ребре века

Дисфункция мейбомиевых желез Выделения из МЖ по типу «зубной пасты»

Дисфункция мейбомиевых желез Рубцевание заднего ребра века и обструкция устьев МЖ

Халазион Доксициклин 100 мг 2 р день 1 неделю. Затем 100 мг ещё 3 недели. http: //emedicine. medscape. com/article/1212709 -overview http: //galery. eyenews. ru/eyelid/elid_04. htm

Халазион

Офтальморозацеа Более половины больных розацеа имеют глазные проявления. Глазные проявления могут опережать кожные у 20% пациентов. Доксициклин 100 мг 2 раза в день 2 недели, затем 100 мг 1 раз в день до тех пор, пока болезнь не будет взята под контроль, затем дозу уменьшают до 40 -50 мг 16 недель. http: //emedicine. medscape. com/article/1197341 - overview http: //www. medscape. com/viewarticle/750767 http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/20369903 http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/17056363 http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/21692773

Офтальморозаце а

Офтальморозаце а. Ocular rosacea. Eyelid telangiectasias with inspissated meibomian glands.

Офтальморозаце а. Ocular rosacea. Peripheral corneal pannus.

Офтальморозаце а. Ocular rosacea. Extensive corneal pannus with thinning.

Офтальморозаце а. Ocular rosacea. Extensive corneal neovascularization and opacification.

Синдром сухого глаза http: //emedicine. medscape. com/arti cle/1210417 -overview

Диагностические тесты тест разрыва слезной пленки

Прокрашивание флюресцеином

Нитчатый кератит

Первичный синдром Съёгрена http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 2235889/ (рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое перекрёстное исследование: доксициклин 20 мг 2 раза в день 10 недель).

Периферический язвенный кератит. Системные ингибиторы коллагеназы http: //emedicine. medscape. com/article/1195980 -overview

Периферический язвенный кератит

Периферический язвенный кератит. Peripheral ulcerative keratitis in the right eye of a patient with rheumatoid arthritis

Последствия ПЯК. Left eye of same patient as in previous images. Note the corneal thinning and scarring.

Гиперчувствительность к стафилококкам Доксициклин по 100 мг 2 раза в день 7 дней далее по 100 мг один раз 3 недели http: //legacy. revoptom. com/handbo ok/sect 3 d. htm

staphylococcal hypersensitivity keratitis По другим источникам используется такая схема. Доксициклин 100 мг 2 раза в день в течение 2 нед. , затем 1 раз в день в течение 1 мес. , затем 50 -100 мг 1 раз в день, титровать, если необходимо. Курсы повторять до тех пор, пока в течение нескольких месяцев не возникнет рецидива глазного заболевания.

Staphylococcal Marginal Keratitis

Phlyctenular Keratoconjunctivitis http: //webeye. ophth. uiowa. edu/eyef orum/cases/89_phlyctenular- keratoconjunctivitis-staphylococcal- blepharitis. htm http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed /18302955 Доксициклин 100 мг 2 раза в день 1 месяц, затем 100 мг 1 раз в день

Phlyctenular keratoconjunctivitis

Phlyctenular keratoconjunctivitis External exam, elevated yellow nodule