Общая токсикология (часть II) Б. В. Виолин

Токсикокинетика - раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности, а также качественные и количественные характеристики резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации

• С позиций токсикокинетики организм представляет собой сложную гетерогенную систему, состоящую из большого числа камер (отделов): кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное содержимое, с различными свойствами, отделенных друг от друга биологическими барьерами. К числу барьеров относятся клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематические барьеры (например, гематоэнцефалический), покровные ткани (кожа, слизистые оболочки). • Кинетика веществ в организме - это, по сути, преодоление ими биологических барьеров и распределение между камерами.

АБСОРБЦИЯ (всасывание) • • Большинство токсинов абсорбируется: - при оральном поступлении; - через кожные покровы; - при дыхании через легкие. Скорость абсорбции зависит от пути поступления токсина в организм. по мере снижения скорости: оральный > легочный > кожный

МЕХАНИЗМЫ АБСОРБЦИИ Пассивная диффузия: • - не требует энергии; • - не требует специфических ферментов; • - не требует высокой концентрации токсина Характерна для: • - липидорастворимых соединений; • - неионизированных полярных соединений. Активный транспорт: • - требует энергии АТФ; • - требует специфических ферментов; • - требует высокой концентрации токсина

Механизмы проникновения химических веществ через биологические барьеры ПРОХОЖДЕНИЕ МЕХАНИЗМЫ ЧЕРЕЗ: ВЕЩЕСТВА Липидные мембраны Свободная диффузия в соответствии с градиентом концентрации Жирорастворимые ксенобиотики Ионные каналы ("поры" 0, 3 - 0, 4 нм) Затрудненная диффузия в соответствии с градиентом концентрации Гидрофильные молекулы малых размеров; ионы, селективно проникающие через ионные каналы Транспортные белки; транслоказы Активный транспорт против градиента концентрации с потреблением АТФ; Некоторые субстраты, сахара, органические кислоты и основания Инвагинация мембран Фагоцитоз; пиноцитоз; Большие молекулы, частицы, капли диаметром до 20 нм Межклеточные поры Затрудненная диффузия, избирательная фильтрация Ионы; большие молекулы, нерастворимых в липидах веществ

Диффузия через поры • Зависимость проницаемости биологических барьеров от размеров молекул водороастворимых веществ • Радиус пор мембран эпителия желудочно-кишечного тракта составляет 0, 3 - 0, 8 нм. Химические вещества, поступающие в организм per os, и имеющие молекулярную массу менее 400 Д, могут проходить через эпителий кишечника

РЕЗОРБЦИЯ КСЕНОБИОТИКОВ • Путь проникновения вещества в организм во многом определяется его агрегатным состоянием, локализацией в элементах окружающей среды, площадью и свойствами "входных ворот". Так, вещество в форме пара имеет очень высокую вероятность резорбироваться в дыхательных путях, но то же вещество, растворенное в воде, сможет попасть во внутренние среды организма преимущественно через желудочно-кишечный тракт и с меньшей вероятностью через кожу. • Термином "резорбция" обозначают процесс проникновения вещества из окружающей среды в лимфо- и кровоток. Подавляющее большинство веществ могут проникать в организм через один или несколько тканевых барьеров: кожные покровы, дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, хотя скорость резорбции при этом различна. В зависимости от того, какой из барьеров преодолевает вещество, говорят об ингаляционном, чрезкожном или оральном пути поступления токсиканта в организм.

Площадь "всасывающих" поверхностей тела человека (м 2) • Кожа Полость рта Желудок Тонкий кишечник Толстый кишечник Прямая кишка Полость носа Легкие • 1, 2 - 2 0, 02 0, 1 - 0, 2 100 0, 5 - 1, 0 0, 04 - 0, 07 0, 01 70

Факторы, влияющие на процессы резорбции

Резорбция через кожу • Проникновение веществ через кожу осуществляется тремя путями: через эпидермис, через сальные и потовые железы, через волосяные фолликулы. • На скорость резорбции влияют • - площадь и локализация резорбирующей поверхности; • - интенсивность кровоснабжения кожи; • - свойства токсиканта. • На процесс резорбции в наибольшей степени влияют физико-химические свойства токсикантов и прежде всего способность растворяться в липидах (липофильность). • Липофильные агенты (например, ФОС, иприты, хлорированные углеводы и др. ) достаточно легко преодолевают кожный барьер. Гидрофильные агенты, практически не проникают через кожу. В этой связи нейтральные молекулы алкалоидов способны к резорбции, однако анионы кислоты и катионы алкалоидов этим путем в организм не проникают.

Резорбция через слизистые оболочки • Резорбция веществ через слизистые определяется главным образом следующими факторами: • агрегатным состоянием вещества (газ, аэрозоль, взвесь, раствор); • дозой и концентрацией токсиканта; • видом слизистой оболочки, её толщиной; • продолжительностью контакта; • интенсивностью кровоснабжения анатомической структуры; • дополнительными факторами (параметры среды, степень наполнения желудка и т. д. ).

Область Тип эпителия Полость рта Многослойный плоскоклеточный 0, 02 Желудок Однослойный цилиндрический 0, 1 - 0, 2 Тонкая кишка Однослойный цилиндрический ворсинчатый Толстая кишка Прямая кишка Полость носа Однослойный цилиндрический складчатый Однослойный цилиндрический; однослойный плоскоклеточный; Многослойный мерцательный Бронхи и альвеолы Однослойный цилиндрический; однослойный плоскоклеточный Площадь поверхности (м 2) Время контакта с веществом произвольное минуты - часы 100 часы 0, 5 - 1, 0 часы 0, 04 - 0, 07 0, 01 70 определяется продолжительностью экспозиции

Влияние пути поступления пестицида на его острую токсичность для крыс (ЛД 50 мг/кг) Пестицид Орально Через кожу ДДТ 200 3000 Эндосульфан 43 130 Диазинон 66 380 Дихлофос 170 900 Алдикарб 1 5

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ КСЕНОБИОТИКОВ В ОРГАНИЗМЕ

Площадь капиллярного русла различных органов собаки (см 2/г ткани) М По Печ Лег Мы о ч е к ш з к н и ц г и ь е ы 24 0 350 250 70

Связывание веществ гомогенатом мышечной ткани, раствором гемоглобина и плазмой крови Связывание (%) Соединения Салициловая кислота Нитрофурантион Гексобарбитал Сульфадиметоксин Фенобарбитал Тиопентал Фенилбутазон Фенитоин Хлордиазепоксид Прометазин Дезипрамин Мышцы Гемоглоби Плазма н 43, 3 58, 4 60, 5 73, 2 66, 9 90, 0 90, 1 88, 3 88, 8 96, 8 98, 4 50, 4 41, 0 40, 2 60, 3 56, 6 78, 2 79, 4 75, 5 90, 7 86, 3 82, 1 77, 1 54, 8 97, 5 50, 7 87, 2 98, 8 85, 8 97, 8 82, 7 81, 2

Вещества, проникающих в кровь плода через плацентарный барьер Группа веществ Представители 1. Наркотические средства Эфир, хлороформ, циклопропан, закись азота, трибромэтанол, трихлорэтилен, барбитураты, тиобарбитураты, уретан 2. Снотворные (седативные) Барбитураты, хлоралгидрат, талидомид, этанол и другие спирты, бром 3. Аналгетики Морфин и его аналоги 4. Антипиретики Салицилаты, фенацетин, хинин 5. Гормоны Эстроген, гестаген, андроген, кортикостероиды, анаболические стероиды, инсулин 6. Химеотерапевтиче ские средства Пенициллин, сульфониламиды, стрептомицин, эритромицин, ПАСК 7. Прочие Иприты, триметиленмеламин, аминоптерин, свинец, мышьяк, тиоурацил, иод и т. д.

МЕТАБОЛИЗМ КСЕНОБИОТИКОВ

Следствием химической модификации молекулы ксенобиотика могут стать : 1. Ослабление токсичности; 2. Усиление токсичности; 3. Изменение характера токсического действия; 4. Инициация токсического процесса.

Примеры • Гидролитическое отщепление от молекул зарина, зомана, диизопропилфторфосфата иона фтора, приводит к утрате этими веществами способности угнетать активность ацетилхолинэстеразы и существенному понижению их токсичности. Процесс утраты токсикантом токсичности в результате биотрансформации обозначается как "метаболическая детоксикация". • Образование в организме высокотоксичной фторуксусной кислоты при интоксикации относительно малотоксичным фторэтанолом. • Cпирты (этиленгликоль), действуя целой молекулой, вызывают седативно • Процесс образования токсичных гипнотический эффект продуктов метаболизма (опьянение, наркоз). В ходе их называется "токсификация", а биопревращения образуются продукты биотрансформации, альдегиды и органические обладающие высокой кислоты (щавелевая кислота), токсичностью - токсичными способные повреждать паренхиматозные органы и, в метаболитами. частности, почки.

Метаболизм бензола • В ходе l фазы метаболизма обеспечивается превращение жирорастворимого субстрата в полярный продукт путем включения в молекулу гидроксильной группы. В ходе ll фазы образовавшийся фенол взаимодействует с эндогенным сульфатом, в результате полярность образующегося продукта еще более возрастает. Фенилсульфат прекрасно растворяется в воде и легко выделяется из организма.

• Схема метаболизма метилового спирта при участии алкогольдегидрогеназы (АДГ) и альдегидрогеназы (Ал. ДГ)

Роль метаболизма в развитии токсичности

Всасывание при оральном поступлении ксенобиотика

Локализация процессов биотрансформации

ТИП РЕАКЦИИ ЛОКАЛИЗАЦИЯ 1. Окисление: Гидроксилирование Декарбоксилирование Образование оксидов 1 ФАЗА Десульфурирование Дегалогенирование Окисление спиртов Окисление альдегидов 2. Восстановление: Восстановление альдегидов Азо-восстановление Восстановление нитросоединений 3. Гидролиз: Расщепление эфиров Расщепление амидных связей микросомы микросомы, цитозоль микросомы, цитозоль 2 ФАЗА ТИП РЕАКЦИИ Конъюгация с глюкуроновой кислотой Конъюгация с сульфатом Ацилирование Конъюгация с глутатионом Метилирование ЛОКАЛИЗАЦ ИЯ микросомы цитозоль микросомы, цитозоль

Распределение метаболических энзимов в органах Наименование энзима Печень Почки Легкие Кишечник Кожа 138 21 5 5 5 Гидроксилазы 2 0, 02 0, 006 Трансферазы 36 77 40 - - Гидразы Распределение метаболических энзимов в органоидах клетки Наименование энзима Гидразы Цитозоль Микросома Митохондри я Ядро+ ЦПМ 13 392 42 - Гидроксилазы - 84 8 5 Трансферазы 224 36 - -

ВЫДЕЛЕНИЕ КСЕНОБИОТИКОВ ИЗ ОРГАНИЗМА (ЭКСКРЕЦИЯ или ЭЛИМИНАЦИЯ) • Под элиминацией понимают процесс, приводящий к снижению концентрации веществ в крови, органах и тканях. Элиминация осуществляется путем элиминация + метаболизм • 1. Экскреции - выведения вещества из организма в окружающую среду; • 2. Биотрансформации - химических превращений молекул ксенобиотика, его метаболизма. Метаболиты ксенобиотика удаляются из организма путем экскреции.

Пути элиминации • • • Моча Фекалии Желчь Выдыхаемый воздух Молоко Слюна

Почечная экскреция • Через почки выводятся продукты обмена веществ, многие ксенобиотики и продукты их метаболизма. Масса почек чуть менее 0, 3% массы тела, однако, через орган протекает более 25% минутного объема крови. В основе процесса выделение через почки лежат три механизма: • фильтрация через гломерулярно-капиллярный барьер; • секреция эпителием почечных канальцев; • реабсорбция клетками эпителия.

ВЫВЕДЕНИЕ С МОЧОЙ Фильтрация - отфильтровываются токсины с молекулярным весом менее 60 000 Диффузия в канальцах - отфильтрованные токсины диффундируют в канальцевую часть нефрона; - липидорастворимые токсины диффундируют из просвета канальцев в систему кровообращения Секреция через мочевыводящие канальцы - органические кислоты - органические основания р. Н мочи влияет на выведение токсинов - слабые кислоты диффундируют в щелочную мочу - слабые основания диффундируют в кислую мочу

ВЫВЕДЕНИЕ С ФЕКАЛИЯМИ • Важный путь выведения для токсинов, поступивших оральным путем • Усиление выведения токсинов может происходить за счет следующих процессов: - поступления в организм оральным путем и отсутствием абсорбции; - поступления в желудочно-кишечный тракт с желчью