ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Основы фармакодинамики лекарственных средств Е В

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Основы фармакодинамики лекарственных средств Е. В. Харлицкая к. м. н. , доц.

ФАРМАКОДИНАМИКА (от греч. pharmaсon – лекарство и dinamis – сила, действие) Изучает - фармакологические эффекты, - механизмы действия, - локализацию действия и - виды действия лекарственных ве-в

Фармакологические эффекты - способность лек. ве-ва вызывать изменения функции органов и систем организма Например изменение частоты иглубины дыхания, ритма сердечных сокращений, выделительной способности почек и т. д. основные побочные

Виды действия лекарственных средств Местное, рефлекторное, резорбтивное Прямое и косвенное Обратимое и необратимое Главное и побочное (желательное и нежелательное) Избирательное (специфическое) и общеклеточное (неспецифическое)

Механизмы действия - способы, которыми вещества вызывают фармакологические эффекты Локализация действия – «мишень» преимущественное место (места) действия тех или иных лекарственных веществ системный уровень органный уровень клеточный уровень молекулярный уровень субмолекулярный уровень

Типы взаимодействия ве-ва с организмом Физико-химическое взаимодействие (неэлектролитное действие) Химические (молекулярно-биологические) механизмы действия ЛС Химическая природа веществ: Слабые взаимодействия химически инертные углеводороды; инертные газы (азот, ксенон); простые эфиры; спирты; альдегиды; барбитураты, стероиды (некоторые); газообразные наркотические средства. Механизм действия - обратимое деструктурирование мембран. (водородные, ионные, гидрофобные и др. связи); Ковалентные связи. Молекулярные мишени: метаболический процесс; функциональные молекулы или их ансамбли; процессы синтеза, генерации энергии, транскрипции и трансляции; процессы межклеточных и внутриклеточных коммуникаций

Основные «мишени» для лекарственных веществ: специфические рецепторы ферменты (антихолинэстеразные ср-ва) ионные каналы (местные анестетики, антиаритмические ср-ва, блокаторы Са каналов и др. ) транспортные системы (трициклические антидепрессанты, резерпин, ингибиторы протоноваго насоса) гены

Рецепторы (основные понятия) Рецептор – активные группировки макромолекул субстрата (клетки), с которыми взаимодействует вещество (лиганд). По химической структуре рецепторы чаще всего - белки Аффинитет – сродство, комплементарность вещества к рецептору (мера чувствительности к лек. ве-ву, а также определяет продолжительность связи вещество-рецептор) Специфический рецептор – при взаимодействии с лигадом развивается эффект Неспецифический рецептор - при взаимодействии с лигадом эффект не развивается

Рецепторы (основные понятия) Внутренняя активность - способность веществ стимулировать рецепторы Агонисты — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внутренней активностью. Частичные (парциальные) агонисты обладают аффинитетом и менее, чем максимальной внутренней активностью.

Рецепторы (основные понятия) Антагонисты обладают аффинитетом, не обладают внутренней активностью и препятствуют действию полных или частичных агонистов а) конкурентные (обратимое взаимодействие); б) неконкурентные (антагонист необратимо изменяет сродство рецептора к агонисту). Агонисты-антагонисты — вещества, которые поразному действуют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепторов они стимулируют, а другие - блокируют.

Основные виды (типы) рецепторов (Основные трансмембранные сигнальные механизмы) Мембранные рецепторы: рецепторы, сопряженные с ионными каналами (N-холинорецепторы и ГАМКА –рецепторы) - (I) рецепторы, взаимодействующие с G-белками (М- холинорецепторы, адренорецепторы, дофаминовые рецепторы, опиоидные рецепторы и др. ) - (II) рецепторы, сопряженные с ферментами (рецепторы инсулина, сопряженные с тирозинкиназой) – (III) Внутриклеточные рецепторы (рецепторы кортикостероидов и половых гормонов ) – (IV)

Основные виды рецепторов (Основные трансмембранные сигнальные механизмы) Д. А. Харкевич

Классификация рецепторов По чувствительности к естественным медиаторам Например: адренорецепторы, холинорецепторы, гистаминовые рецепторы и др. Типы: α-адренорецепторы, β-адренорецепторы Подтипы: α -адренорецепторы, α -адренорецепторы; 1 2 β 1 -адренорецепторы, β 2 -адренорецепторы

Концепция рецепторов в фармакологии: Рецепторы определяют количественные закономерности действия ЛС. Рецепторы ответственны за селективность и закономерность действия ЛС. Рецепторы - посредники биологического действия антагонистов. С. Б. Фитилев

КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА. МОДЕЛЬ КЛАРКА. Уравнение Кларка: R + L RL эффект Кд Ке [C] Эффект преобразования: Е = Емах Кд + [ C ] Основные условия: А. Взаимодействие между лигандом (L) и рецептором (R) обратимо. Б. Все рецепторы для каждого лиганда эквивалентны и независимы (их насыщение не влияет на рецепторы). В. Эффект прямо пропорционален числу занятых рецепторов (RL). Г. Лиганд существует в 2 -х состояниях - свободном и связанном с рецептором. С. Б. Фитилев

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КОЛИЧЕСТВЕННОЙ ФАРМАКОЛОГИИ Эффект или реакция (ответ) - это количественный выход реакции взаимодействия клетки, системы или организма с фармакологическим агентом. Эффективность - мера реакции по оси эффекта, т. е. величина отклика. Максимальная эффективность - максимальная величина реакции. Активность (аффинитет), Ед 50, Кд - мера чувствительности к лекарственному веществу, характеризует сродство (аффинитет) взаимодействия лиганда с рецептором. Оценивается по оси концентрации (дозы). С. Б. Фитилев

КОНЦЕНТРАЦИЯ - ЭФФЕКТ э ф ф е к т л е к. (Е) Е мах 1, 0 Связ. с рец. 0, 5 В мах 1, 0 0, 5 лек-во (В) ЕС 50 Концентрация лекарства (С) КD Концентрация лекарства (С) С. Б. Фитилев

ДОЗА - ЭФФЕКТ э ф ф е к т А Эффект прямопропорционален логарифму концентрации а 0, 5 г о н и с т а ЕС 50(А) Концентрация агониста (С) (логарифмическая шкала)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ и ЭФФЕКТИВНОСТЬ А э В ф ф е Г к т Б ЕС 50 логарифм концентрации

Избыточность э рецепторов ф ф е к т А агонист Б-Д - агонист на фоне возрастающих концентраций необратимого антагониста Б В Г а 0, 5 г о н и с т а Д ЕС 50(А) ЕС 50(Б) ЕС 50(В) ЕС 50(Г, Д)= КD Концентрация агониста (С) (логарифмическая шкала)

Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику Свойства веществ Свойства организма Порядок назначения лекарств

Свойства веществ химическое строение физико-химические свойства (липофильность, полярность, степень ионизации, степень измельченности (порошки), степень летучести, способность связываться с белками и т. д. ) дозы или концентрации С дозы - скорость развития эффекта его выраженность продолжительность

Различают дозы: Максимальные и минимальные разовые суточные курсовые пороговая (минимальная терапевтическая) –минимальная доза лек. прета, оказавающая лечебный эффект средняя терапевтическая - обычная доза назначения максимальная (высшая) терапевтическая (разовая и суточная) – максимальная доза в которой возможно использование лек. ве-ва. токсические дозы (от минимально токсической до максимально токсической) – дозы в которых лек. ве-ва оказывают опасные для организма токсические эффекты летальная (LD) – доза, которая вызывает смертельный исход LD 50 ударная - выше средней терапевтической, назначается с целью быстрого достижения необходимой концентрации лек. ве-ва в организме

ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 1. Терапевтический индекс - отношение летальной для 50% животных дозы (LD 50 ) к эффективной у 50% животных дозе (ED 50) LD 50 Терапевтический индекс = ED 50 2. Широта терапевтического действия – разница между минимальной токсической и максимальной терапевтической дозами. 3. Количество нежелательных побочных эффектов.

Дозируют лек. ве-ва в: - весовых величинах (г) - объемных (мл) - единицах действия (ED) Доза лек. ве-ва зависит от: пути введения вола возраста физиологического и патологического состояния времени года лекарственной формы и т. д.

Свойства организма Вид животного Пол Возраст Генетические особенности Функциональное состояние Патологическое состояние

Порядок назначения лекарств время назначения (хронофармакология) повторное применение комбинированное применение

Основные понятия хронофармакологии Хронофармакокинетика - ритмические изменения всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ. Хронестезия — ритмические изменения чувствительности и реактивности организма к лекарственному веществу в течение суток. Хронергия — совокупное влияние хронокинетики и хронестезии на величину фармакологического эффекта лекарственного вещества.

Повторное применение ЛС увеличение действия ЛС уменьшение действия ЛС сенсибилизация лекарственная зависимость

Повторное применение ЛС Увеличение действия ЛС КУМУЛЯЦИЯ материальная накопление лекарственного вещества в плазме и тканях функциональная развивается при повторном введении вещества, когда эффект от предыдущего введения ещё не закончился, накапливается эффект

Повторное применение ЛС Уменьшение действия ЛС Толерантность (привыкание) – снижение эффективности лекарственных веществ при их повторном применении. • Тахифилаксия (феномен ускользания) при повторном введении некоторых ЛС отмечается быстрое ослабление фармакологического действия, иногда после первого применения ЛС.

Повторное применение ЛС Лекарственная зависимость НЕПРЕОДОЛИМОЕ СТРЕМЛЕНИЕ К ПРИЁМУ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА ПСИХИЧЕСКАЯ ФИЗИЧЕСКАЯ

Комбинированное применение (Взаимодействие лекарственных средств) фармакологическое взаимодействие • фармакодинамический тип взаимодействия • фармакокинетический тип взаимодействия (изменение всасывания, транспорта, биотрансформации, элиминации лек. пре-та ) • химическое и физико-химическое взаимодействие фармацевтическое взаимодействие (взаимодействие ЛС вне организма)

Фармакодинамический тип взаимодействия (основан на особенностях фармаколинамики) Синергизм Антагонизм Лекарств. пре-ты действуют в одном направлении усиление эффекта Суммирование а + б = аб Потенцирование а + б аб Прямой синергизм (действуют на один и тот же субстрат – рецептор, фермент) Косвенный синергизм (механизм действия двух препаратов различен) одно ве-во уменьшает действие другого Прямой Косвенный (разные точки приложения) Конкурентный (обратимый) – эффект ве-ва А устраняет эффект ве-ва Б Неконкурентный (необратимый) –эффект вещества А не устраняет эффект вещества Б Физический Химический Физиологический

СИНЕРГИЗМ Суммация – общий фармакологический эффект равен сумме эффектов двух компонентов АВ = А + В (1+1=2) Потенцирование - общий эффект двух препаратов превышает сумму их эффектов АВ > А + В (1+1=3) Аддиция – комбинация дает эффект меньше суммы эффектов каждого участника, но больше, чем эффект каждого в отдельности (1+1= 1, 75) Сентицизация – комбинация дает эффект больший, чем сумма, причем эффект одного из них равен 0 (1+0> 1) С. Б. Фитилев

Виды фармакотерапии Профилактическая терапия – проводится для предупреждения определённых заболеваний Этиотропная терапия – направлена на устранение причины заболевания Патогенетическая терапия – направлена на ликвидацию или подавление механизмов развития болезни Симптоматическая терапия – направлена на устранение или уменьшение отдельных симптомов заболевания Заместительная терапия – используется при недостаточности естественных биологически активных веществ С. Б. Фитилев

Побочное и токсическое действие ЛС А. Побочное действие ЛС – развивается применении терапевтических доз Неаллергические побочные эффекты (специфичны для каждого препарата) Аллергические реакции Эмбриотоксическое действие тератогенное действие фетотоксическое действие Мутагенное действие Канцерогенное действие Б. Токсическое действие ЛС – результат применения токсических доз (абсолютная или относительная передозировка)

Спасибо за внимание