Общая ФАРМАКОЛОГИЯ Лекция Сологова Сусанна Сергеевна, кандидат биологических

Общая ФАРМАКОЛОГИЯ Лекция Сологова Сусанна Сергеевна, кандидат биологических наук, завуч. кафедры фармакологии МГМУ им. И. М. Сеченова

ФАРМАКОЛОГИЯ (греч. pharmacon – лекарство, яд; и logos – учение) — наука о взаимодействии лекарств с биологическими объектами. Лекарственное средство Фармако динамика Фармако кинетика

ЦЕЛИ фармакологии : 1. Создание новых лекарств и обоснование их рационального применения. 2. Изучение новых свойств уже известных лекарств.

Главные задачи (и проблемы) фармакологии 1. Получить достоверные данные о лекарстве. 2. Не подвергать испытуемых излишнему риску.

Терминология (язык фармакологии) Лекарственное вещество (ЛВ, «субстанция» ) – химическое вещество для фармакотерапии, диагностики, фармакопрофилактики, предупреждения беременности и ведения родов. Лекарственное средство (ЛС, «фармакологический агент» ) – ЛВ или комбинация ЛВ и других веществ любого производителя. Лекарственный препарат (ЛП, «упаковка» ) – ЛС, зарегистрированное конкретным производителем в определенной лекарственной форме и дозе Лекарство (drug) – устаревшее собирательное обозначение ЛВ, ЛС и ЛП. Фармакотерапия и фармакопрофилактика — лечение или предупреждение заболеваний лекарственными препаратами Механизм действия (первичная фармакологическая реакция) – способ взаимодействия лекарства с молекулярной мишенью. Основное действие – эффект, ради которого применяется ЛП. Побочное действие – все остальные эффекты, включая нежелательные. Драг-дизайн – процесс создания ЛП Бренд (оригинальный ЛП) – впервые предложенный, общеизвестный ЛП. Генерик – воспроизведенный ЛП, обычно «биоэквивалентный» бренду. МНН — международное непатентованное наименование ЛС (химическое). ОТС / рецептурка / госпиталка – направления «оборота» ЛП.

1. Функциональные ( «Физиологические» ) 2. Структурные ( «Морфологические» ) На уровне молекул — химические На уровне клеток – гисто-, микробиологические На уровне органов и систем — анатомические На уровне популяции – эпидемиологические (фармакоэпидемиология) 3. Математические (статистика и моделирование)Методы исследования «инструменты» фармакологии кровь ткани 2 -х камерная модель

Регуляция и контроль: государство и потребители. История фармакологии (когда, кто, что, где…) до XIX века – «лекарь у постели больного» 6 -7 тысяч лет до н. э. и ранее – операции трепанации и др. – мак, конопля и др. 2 -3 тысячи лет до н. э. – появляются медицинские системы Древней Индии, Китая, Центральной Америки. 17 век до н. э. — первые систематизированные сведения о лекарствах в папирусе Эберса (Древний Египет) 1 -е тысячелетие до н. э. – культ Асклепия – сына Апполона, ученика Хирона, отца Гигиеи (Древняя Греция). 460 -377 гг. до н. э. – Гиппократ «выводит медицину из храмов» (делает божественное занятие ремеслом). 372 -287 до н. э. – Теофраст (Греция) описывает более 300 лекарственных растений. 1 век н. э. – Диоскорид (Греция) составляет «Materia medica» (синоним науки о лекарствах до 19 века). 980 -1037 гг. – Ибн-Сина (Авиценна) составляет «Канон врачебного искусства» в 5 томах. Первые аптеки. 1493 -1541 гг. – Парацельс (Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм, Швейцария) – средства лечения ран. 16 -18 вв. – в России сведения о лекарственных растениях записывают в «травниках» и «зелейниках». 1790 -1810 г. – Ф. С. Ганеман ( «миллиграмматикус» ) – создание методологии фарм. эксперимента (Германия). XIХ-XX вв. – «врачи-экспериментаторы» Середина 19 в. — начало 20 в. — начало экспериментальной фармакологии — Р. Бухгейм (г. Дерпт, Россия), Н. П. Кравков, И. П. Павлов (ВМА, Россия) + О. Шмидеберг, Г. Мейер, В. Штрауб, К. Шмидт (Германия), А. Кешни, А. Кларк (Великобритания), Д. Бове (Франция), К. Гейманс (Бельгия), О. Леви (Австрия) и др. XX-XI вв. — производители (ф арм. фирмы), OL, НИИ, вузы, лаборатории Драг-дизайн, ICH — GLP, GCP.

1. Общая фармакология Изучает ОБЩИЕ вопросы взаимодействия ЛВ с «мишенями» . Разделы общей фармакологии: — Рецептура (оформление и контроль) – первые 2 занятия. — Фармакокинетика (судьба ЛС после попадания его в организм). — Фармакодинамика (судьба организма после попадания в него ЛС). — Хронофармакология (биоритмология и ЛС) — на 4 курсе. 2. Частная фармакология Изучает ЧАСТНЫЕ вопросы взаимодействия КОНКРЕТНЫХ ЛВ с КОНКРЕТНЫМИ системами (нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой, и т. д. – до «химиотерапии» ). 2 РАЗДЕЛА Фармакологии

1. Теоретическая 2. Экспериментальная 3. Клиническая 4. Фармакоэпидемиология ФАРМАКОЛОГИЯ Медицинская Ветеринарная, Агро…

1. Теоретическая 2. Экспериментальная ФАРМАКОЛОГИЯ ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ (изучается на 3 и 4 курсах)+

1. Эффективность : — улучшает качество жизни; — увеличивает продолжительность жизни. 2. Безопасность. 3. Доступность широким слоям населения. 4. Удобство при хранении и применении. Качества «идеального» препарата

Этапы создания успешного ЛП 1 (2). Анализ рынка — выявление неудовлетворенной потребности у «OL» (ведущих авторитетных специалистов). 2 (1). Скрининг патентов (патентные «бреши» , научно-промышленный шпионаж и др. ) 3. Драг-дизайн и опытное производство — это уже товар 4. Доклинические исследования 5. Клинические исследования. 6. Регистрация, патентная защита (обычно – на 20 лет). 7. Launch (Ланч) – пром. производство и вывод на рынок 8. Promotion (Промоушн) — продвижение ЛП на рынке Самые долгие (>7 лет) и дорогие этапы. юридический и медицинский

ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Phase I studies – Исследования I фазы Первая стадия проверки нового ЛП на людях. Обычно проводится на 10 -30 здоровых добровольцах (без группы сравнения). Клиника первой фазы в ММА – «Отдел внедрения новых лекарственных средств» клинического центра. Phase II studies – Исследования II фазы Обычно проводится на 30 -300 пациентах (кроме «орфанных» ЛП – лекарств- «сирот» , с меньшим числом пациентов) с «монопатологией» — только с тем заболеванием, по которому предполагается использовать ЛП. Обычно это randomised controlled trials – рандомизированные контролируемые испытания ЛП в сравнении с «плацебо» (если это возможно), или с «эталонным» препаратом.

ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Phase III studies – Исследования III фазы Несколько тысяч «реальных» пациентов (разного возраста, пола, национальности и т. д. ) с сочетанием различных заболевани и т. п. Изучаются все аспекты лечения. Исследования III фазы обычно бывают «многоцентровыми» — их организуют в нескольких странах «CRO» (договорные исследовательские организации). Phase IV studies – Исследования IV фазы Пострегистрационные (маркетинговые) исследования. Обычно являются формой рекламы с целью привлечения внимания конкретных врачей к новому ЛП. Имеют ограниченную научную ценность (кроме оценки безопасности, и новых показаний).

НАЗВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 1. Химическое название — отражает состав и структуру ЛВ. (например: 5 -этил-5 -фенилбарбитуровая кислота) 2. Международное непатентованное название (МНН, International Nonproprietary Name, INN, генерическое) — это название лекарственного вещества, рекомендованное ВОЗ, принятое для идентификации по принадлежности к определенной фармакологической группе и с целью избежать предвзятость и путаницу. Как правило, отражает химическое строение лекарственного вещества, например: ацетилсалициловая кислота. 3. Патентованное коммерческое название (Brand name). Оно присваивается фармацевтическими фирмами, производящими данный конкретный лекарственный препарат и может являться их коммерческой собственностью (торговой маркой), охраняемой патентом.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 1. Общая характеристика Название 1. Брендовое (торговое) 2. Химическое рациональное 3. МНН (при его наличии ) Описание лекарственной формы В соответствии с данными Фармакопейной статьи (ВФС) – 1. Внешний вид 2. Цвет (снаружи и на изломе) 3. Запах, Вкус, Растворимость — при необходимости Состав 1. Перечень и количество ВСЕХ компонентов 2. Источник получения (если не индивидуальное хим. соединение) 3. Все constituens (любые растворы и ингаляционые формы) Фармакологическая группа 4. Групповая принадлежность по АТХ 5. По химическому происхождению, механизму действия 6. Принадлежность к категориям — наркотические, психотропные, сильнодействующие, ядовитые.

2. Фармакологические свойства Фармакодинамика 1. Фармакодинамические свойства ВСЕХ активных компонентов. 2. Механизм (первичная фармакологическая реакция) главного фармакологического (терапевтического) действия и возможных нежелательных эффектов. 3. Токсикологическая характеристика (включая тератогенность, мутагенность, канцерогенность и др. ). 4. Зависимость особенностей действия (модальности ) при различных формах и стадиях течения болезни, от возрас-та, пола, у беременных, кормящих, при нарушениях фун-кций различных органов (ЖКТ, ССС, печени, почек, др. ) Фармакокинетика 1. Всасывание (тип, характер, скорость, полнота). 2. Распределение (связывание, накопление, проникновение). 3. Метаболизм (место, скорость и степень метаболизма, активность метаболитов, AUC, С мах , Т 1/2 ). 4. Выведение (пути, характер экскрета, скорость, кумуляция).

3. Показания к применению 1. Перечень КОНКРЕТНЫХ заболеваний, синдромов и симптомов по МКБ-Х 2. Возможность применения у детей (с указанием возраста), у людей пожилого возраста, беременных и кормящих. 4. Способ применения и дозы Для каждого пути введения – 1. Разовая доза (желательно — из расчета на площадь поверхности тела или массу тела пациента) 2. Кратность использования 3. Продолжительность интервалов между повторными приемами (введениями) 4. Суточная доза 5. Продолжительность курса лечения 6. Возможность повторных курсов лечения и длительность перерывов между ними 7. Максимальная разовая доза 8. Максимальная суточная доза 9. Возрастные дозы (для детей) 10. Способы подготовки препарата к использованию

5. Побочное действие 1. ВСЕ возможные нежелательные явления и осложнения, которые можно прогнозировать на основании токсикологических экспериментов 2. Возможность индивидуальной непереносимости, повышенной чувствительности, изменение эффективности при многоразовом применении 6. Противопоказания 1. Абсолютные — перечень КОНКРЕТНЫХ заболеваний, синдромов и симптомов по МКБ-Х при которых применение нежелательно или противопоказано. 2. Относительные – случаи, когда показания ограничены 7. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами 3. Сведения о возможных отрицательных формах взаимодействия 4. Фармацевтические взаимодействия 5. Фармакологические – динамические и кинетические взаимодействия.

8. Передозировка 1. Предполагаемые признаки острого и хронического отравления 2. Методы оказания помощи 3. Способы предупреждения отравлений 9. Особые указания 1. Наличие возможных фармакогенетических, профессиональных, хронофармакологических факторов 2. Возможность отрицательного влияния на выполенение потенциально опасных видов деятельности 10. Форма выпуска 3. Вид лекарственной формы (по имеющимся прототипам) 4. Дозировка (количество в одной единице формы, количество формы, число доз). 5. Упаковка (первичная, вторичная, третичная). Для препаратов, предназначенных для КИ – маркировка «для клинических испытаний»

11. Условия хранения 1. Указание на принадлежность к категориям — наркотические, психотропные, сильнодействующие, ядовитые – со ссылкой на особые условия хранения. 2. Условия окружающей среды для хранения в течение срока годности – по проекту НТД (ВФС, НД и др. ) 3. Очевидные признаки утраты качества (для растворов, кровезаменителей и др. ) 4. Указание «Хранить в местах, не доступных для детей» — отдельной строкой. 12. Срок годности 1. Указание на упаковке – «Дата изготовления — …» 2. Указание на упаковке — «Срок годности – до…» 3. Указание «Не должно применяться по истечении срока годности» — отдельной строкой. 13. Организация-разработчик (производитель) 4. Название организации 5. Точный адрес 6. Подпись ответственного составителя и руководителя 7. Печать организации

Классификации ЛС 1. Алфавитные (на русском — от «А» до «Я» или иных языках) 2. Химические (производные… + химическая структура) 3. Фармакологические ( «смешанные» , для самых разных потребителей информации – врач, провизор, разработчик. . ) – РАЗРЯД – КЛАСС – ГРУППА — ПОДГРУППА 1. М. Д. Машковского 2. АТС-классификация ( «Анатомо-Терапевтически-Химическая» , «ВОЗовская» , «Скандинавская» ) 4. Фармакотерапевтические (для врача – средства лечения…) 5. Классификация CAS (Chemical Abstracts Service — индексы)

Современная фармакотерапия: — высокоактивная ( «агрессивная» , но много ОТС) — рыночная (доходность аптек, промоушн, закупки, др. ) — обезличенная (официнальная, «перегрузка» MR) — комбинированная (поли -терапия, -прагмазия) сопровождается высоким риском НПР. Поэтому — закономерно растет интерес к вопросам безопасности.

Основные ферменты биотрансформации ЛС – 50 изоферментов цитохрома Р-450. Локализация — гепатоциты, энтероциты, эпителий почечных канальцев. Почему сложен прогноз эффекта лечения и риска НЯ? Фармакокинетика ЛС у разных пациентов может существенно отличаться:

Безопасность ЛП должна изучаться на всех этапах его «жизни» на рынке так как одно только официальное разрешение на его применение НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ГАРАНТИЕЙ ЕГО БЕЗОПАСНОСТИ ДКИ (вероятность предсказания переносимости человеком – 65 -70%) КИ (выявляют риск НПР > 1%) Постмаркетинговые КИ (выявляют риск НПР >0, 02%)

Достижима и оправдана ли абсолютная безопасность ЛC ? Реальная цель системы КБ ЛС это снижение заболеваемости и смертности, вызываемых ЛС. Это «идеал» , к которому мы будем стремиться БЕСКОНЕЧНО Пока мы можем только определить степень риска и уменьшить вероятность наступления некоторых НПР. «Любое вещество, способное оказать терапевтическое воздействие, также может вызывать нежелательные эффекты» I. Edwards, J. Aronson. Lancet 2000; 356: 1255 —

«Удачных, нужных лекарств куда больше, чем неудачных. На каждую неудачу не меньше сотни удач. И в выигрыше не одни лишь фармацевтические компании. Главный выигрыш достается людям – тем, кто получает здоровье вместо болезни, жизнь, а не смерть» А. Хейли «Сильнодействующее лекарство»

Основные пути введения Энтеральный Парентеральный Смешанный • Пероральный • Сублингвальный • Трансбуккальный • Ректальный • Ингаляционный • Внутримышечный • Внутривенный • Подкожный • Трансдермальный

1. Пути введения ЛВ в организм Пути введения разделяют на: • энтеральные (через ЖКТ) • парентеральные (минуя ЖКТ). Путь введения определяет : скорость наступления фарм. эффекта его величину продолжительность характер фармакологического эффекта.

I. Энтеральные пути введения К энтеральным (от греч. e nto – внутри и enteron – кишка) путям введения относятся: 1. Через рот (внутрь, пероральный, per os ); 2. На слизистую полости рта (трансбуккальный) — лингвально, сублингвально, буккально, дентально 3. Через прямую кишку (ректальный, per rectum ).

1. Введение ЛС через рот (перорально) — самый простой и удобный способ, он не требует стерильности препарата и специально обученного персонала. Всасывание ЛВ, имеющих кислый характер начинается уже в желудке (барбитуратов, кислоты ацетилсалициловой и др. ), но большинство лекарственных веществ всасывается в кровь в тонком кишечнике, где имеется большая всасывающая поверхность и интенсивное кровоснабжение. «Кислые лекарственные вещества – лучше всасываются в кислой среде желудка»

Приём внутрь зависим от многих факторов : — приём пищи; — одновременный приём других препаратов, усиливающих перистальтику; — разрушение препарата в кишечнике; — задержка препарата в пищеводе. Лучше всего принимать препараты внутрь — в положении сидя и запивая 3 -4 глотками воды.

Пероральный путь введения недоступен: — при нарушении акта глотания, — при упорной рвоте, — в бессознательном состоянии, — в раннем детском возрасте, — при отказе больного принимать лекарства и т. д. В этих случаях введение лекарственных средств и/или питательных растворов осуществляется по тонкому желудочному зонду через носовые ходы или через рот в желудок и/или в 12 -перстную кишку.

Ограничения для приема внутрь Воздействие пищеварительных соков и ферментов, которые могут его разрушить. Поэтому препараты белковой структуры перорально не принимаются. Чтобы избежать разрушающего действия хлористоводородной кислоты, лекарственные формы для перорального применения (таблетки, капсулы) имеют специальные кислоторезистентные покрытия. Они проходят через желудок и растворяются только в тонком кишечнике (кишечно-растворимые формы).

2. Введение на язык (лингвально), под язык (сублингвально) и за щеку (трансбуккально) — также просты и доступны для больного. Вследствие богатого кровоснабжения слизистой оболочки полости рта, всасывание лекарственных веществ происходит довольно быстро. Препараты, назначенные таким путем, не подвергаются воздействию пищеварительных ферментов и хлористо-водородной кислоты. После всасывания в кровь они поступают в общий кровоток, минуя печень.

Действие лекарственных веществ при таком пути введения развивается очень быстро (иногда через 1 -2 минуты), что позволяет использовать его при неотложных состояниях. Таким путем вводят некоторые анальгетики (Нимулид ЛТ), средства от поноса, и сердечно-сосудистые препараты (Нитроглицерин). Из-за ограниченной поверхности всасывания эффективно использовать этот путь введения можно только для веществ с высокой способностью к быстрому и полному проникновению через клеточные мембраны.

3. Введение в прямую кишку (ректально) используется: — когда недоступен пероральный путь, — лекарственное вещество обладает неприятным вкусом и запахом , — ЛВ разрушается в желудке и верхних отделах кишечника. Очень часто ректальный путь введения используется в педиатрии и проктологии. Из прямой кишки лекарственные вещества всасываются медленно, зато поступают в общий кровоток, частично минуя печень.

Ректально лекарственные вещества назначаются в форме суппозиториев или в лекарственных клизмах, объемом до 50 мл. ЛВ, раздражающие слизистую оболочку прямой кишки предварительно смешивают со слизями и подогревают до температуры тела для лучшего всасывания. Для очистительных клизм используется холодная вода. Ректальный путь не используется для введения высокомолекулярных лекарственных веществ белковой, жировой и полисахаридной структуры (не всасываются из толстого кишечника).

II. Парэнтеральные пути введения К парентеральным путям введения относится: 1. Местно — на кожу, слизистые и зубы (кроме ЖКТ) 2. Ингаляционно — в дыхательные пути 3. Инъекционно — 1. В мягкие и твердые ткани. 2. В сосудистые системы (вены, артерии, ЛУ). 3. Внутрикожно и подкожно. 4. Около/над/под твердую и мягкую. оболочки мозга и оболочку нервов. 5. В естественные и патологические полости. 4. Электро-, и фонофорез

Внутривенный, а также внутриартериальный способ применяют при введении препаратов, не всасывающихся в кишечнике или обладающих сильным раздражающим свойством на его слизистую; препараты, быстро разрушающиеся, которые можно вводить длительно путем инфузии, обеспечивая тем самым их стабильную концентрацию в крови. Таким способом достигается немедленный эффект; причем 100% введенного лекарства, попадая в системное кровообращение, достигает тканей и рецепторов.

Внутривенный способ позволяет дозировать поступление лекарства, облегчает введение больших объёмов и раздражающих слизистую веществ, если они растворимы в воде и не оказывают повреждающего действия на эндотелий сосудов. Однако при таком способе введения лекарств увеличен риск побочных эффектов. Такой способ введения непригоден для масляных или нерастворимых в воде лекарств.

Во избежание токсического эффекта или аллергических реакций, введение лекарственных веществ в вену следует производить медленно — до 1 -5 мл/мин (часто после предварительного разведения препарата раствором натрия хлорида или глюкозы). Однако, если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в крови, его вводят быстро, струйно. Такое введение в большой (стартовой) дозе называется болюсным.

Обычно введение осуществляют в два этапа: вначале вводится пробная доза (примерно 0, 1 мл) и, лишь убедившись в достаточной переносимости препарата, через 2 -3 мин вводят остальное количество, общим объемом до 20 мл. Внутривенное введение растворов больших объемов осуществляют капельным (инфузионным) способом. В этих случаях используются специальные системы с капельницами, позволяющие регулировать скорость введения. Последняя обычно составляет 20 -60 капель в минуту, что соответствует примерно 1 -3 мл раствора.

Из-за риска закупорки сосудов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, суспензий, водных растворов с пузырьками газа. Введение в просвет вены раздражающих веществ (спирт-новокаиновой смеси) приводит к склерозирующему сращению стенок вены, например — при варикозном их расширении. Внутривенный путь введения обычно используется при оказании неотложной медицинской помощи, но может применяться планово и для курсового лечения в условиях стационара и амбулаторно. Этот путь введения часто осложняется попаданием крови за стенку сосуда и образованием гематом.

2. Внутриартериальный путь. Введение лекарственного вещества в артерию, питающую кровью определенный орган, дает возможность создать в нем высокую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентгеноконтрастные и противоопухолевые препараты, а также антибиотики. 3. Внутримышечный путь. Лекарственные вещества вводят в верхне-наружную область ягодичной мышцы, а также в мышцы передне-наружной поверхности бедра, задней поверхности плеча, прямые мышцы живота и в подлопаточную область. Мышечная ткань имеет хорошее кровоснабжение и поэтому всасывание лекарственных веществ в кровь происходит довольно быстро, что позволяет через 5 -10 мин создать достаточно высокую концентрацию лекарственного вещества в крови. Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения длительного эффекта – эмульсии и суспензии.

4. Подкожный путь. Из подкожной клетчатки лекарственные вещества в кровь всасываются несколько медленнее, чем из мышечной ткани, поскольку кровоснабжение в подкожной клетчатке несколько меньше. Подкожно вводят водные растворы (быстро – до 2 мл, медленно — до нескольких литров в сутки), газы (кислород), эмульсии, суспензии. Обычно для инъекции используется околопупочная область. В подкожную клетчатку имплантируются силиконовые контейнеры ; таблетированные стерильные твердые лекарственные формы имплантируются в межлопаточную область.

Подкожно нельзя вводить вещества с раздражающим действием и гипертонические растворы, поскольку в подкожной клетчатке находится большое количество чувствительных рецепторов. Внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное и подкожное введение требуют стерильных лекарственных форм и осуществляются квалифицированным медицин-ским персоналом

5. Ингаляционный путь (от лат. inhalare – вдыхать). Таким путем вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли, и воздушные взвеси мелкодисперсных твердых веществ. Всасывание лекарственных веществ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро. Этот путь введения широко применяют в анестезиологии.

6. Трансдермальный путь. В этом случае лекарственные вещества в форме гелей, мазей или пластырей наносятся на кожу, всасываются с ее поверхности в кровь и оказывают местное или резорбтивное действие. С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно поддерживать постоянную концентрацию лекарственного вещества в крови (нитроглицерин — 12 -14 часов). Для улучшения всасывания может использоваться фонофорез или электрофорез.

7. Введение лекарственных веществ под оболочки мозга используется для специальных видов обезболивания ( перидуральная спинномозговая анестезия ) и введения антибиотиков при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга. Здесь особенно важно соблюдать стерильность и применять препараты, полностью лишенные раздражающих свойств.

Лекарственные вещества можно вводить так же: 8. Внутрибрюшинно, 9. Внутриплеврально , 10. В тело и в просвет органа (введение стимуляторов мускулатуры матки в тело матки, кардиотонических средств в сердце), 11. На слизистую оболочку носа. 12. На слизистую оболочку глаза. 13. В полость суставной сумки (например, введение гидрокортизона при ревматоидном артрите).

Фармакодинамика — раздел фармакологии, изучающий совокупность эффектов лекарственных средств и механизмы их действия. II. Взаимодействие лекарственных средств с клетками и тканями. С давних пор было замечено, что живые организмы по разному реагируют на различные вводимые в них вещества. Долгое время не существовало объяснений этим разнообразным реакциям, а в науке господствовали воззрения, что внутри живых организмов нет специфических «органов чувств» , способных распознать то или иное соединение.

Фармакодинамика изучает: 1. Фармакологические эффекты 2. Локализацию действия препарата 3. Механизмы действия ЛВ (как, где и каким образом ЛВ действует в организме) 4. Виды действия ЛВ

1. Фармакологические эффекты – изменение функции органов и систем организма, вызываемое ЛВ. Основные эффекты – полезные Побочные эффекты – нежелательные • Повышение ЧСС • Снижение АД • Повышение порога болевой чувствительности • Снижение температуры тела • Увеличение продолжительности сна • Устранение бреда и галлюцинаций

2. Локализация действия – места преимущественного действия ЛП в организме на органном, клеточном и молекулярном уровне. • Сердечные гликозиды – сердце ( органный ) кардиомиоциты ( клеточный ) Na+, K+- АТФазу мембран кардиомиоцитов ( молекулярный )

3. Механизмы действия ЛВ – способы, с помощью которых ЛВ вызывают фармакологические эффекты. Снижение артериального давления : • Уменьшение синтеза ангиотензина II (ингибиторы АПФ) • Блокирование поступления Ca 2+в гладкомышечные клетки (блокаторы Са – каналов) • Уменьшение выделения норадреналина из окончаний симпатических нервов (симпатолитики)

Механизм действия лекарственных средств – это лечебное действие путем изменения деятельности физиологических систем клеток. Под влиянием лекарственного вещества в организменяется скорость протекания различных естественных процессов. Торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканей организма.

4. Различают два вида действия ЛВ : 1. Местное (возникает на месте его приложения). Это кожа или слизистые оболочки. • . При поверхностной анестезии местный анестетик действует на окончания чувствительных нервов • . Мази, примочки, полоскания, пластыри • . Глазные, ушные капли 2. Резорбтивное ( от лат. resorbeo – поглощаю) эффекты, вызываемые ЛВ после всасывания в кровь или непосредственного введения в кровеносный сосуд и распределения в организме.

И местное и резорбтивное действие может иметь: • Прямое (первичное) действие- развивается при непосредственном воздействии на органы. Например, сердечные гликозиды вызывают кардиотонический эффект (усиление сокращений миокарда)в рез-те влияния на кардиомиоциты. Диурез приеме сердечных гликозидов вторичное (косвенное) действие. • Рефлекторное — влияние лекарств на рецепторы. Например, Лобелин при в/в введении возбуждает хеморецепторы сосудов, что приводит к рефлекторной стимуляции дых. и сосудодвигательного центров.

Идиосинкразия Генетически обусловленная атипичная реакция на введение лекарственного ( / вещества повышенная чувствительностью к нему и сильный и или длительный . . ) эффект и т д : Пример , , непереносимость алкоголя возникающая вследствие мутации в гене кодирующем фермент . алкоголь дегидрогеназа Метаболизм алкоголя в организме в . данном случае невозможен ADH – алкоголь дегидрогеназа ALDH – альдегидрогеназа

«МИШЕНИ» ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 1. Биомембраны и ионные каналы 2. Рецепторы (вне-, и внутри клетки) 3. Ферментные системы 4. Внутриклеточные метаболиты 5. Межклеточные вещества 6. Возбудители инфекционных и паразитарных заболеваний 7. Токсины и яды

Взаимодействие ЛВ с рецепторами Рецепторы – , функционально активные макромолекулы или их фрагменты . избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям • ( ) При взаимодействии веществ лигандов с рецепторами возникает цепь , биохимических реакций приводящая к развитию определенных фармакологических эффектов • ЛВ может взаимодействовать с рецептором по типу агониста или антагониста • – Агонист , вещество обладающее аффинитетом и внутренней активностью • Антагонист — , , вещество обладающее аффинитетом но не обладающее внутренней активностью • Аффинитет – , . . сродство вещества к рецептору т е потенциальная способность вещества связываться с рецептором • — Внутренняя активность , способность вещества вызывать эффекты , . . характерные для активации данного рецептора т е потенциальная способность вещества стимулировать рецептор • ( ) Частичный парциальный агонист – , вещество обладающее аффинитетом и менее чем максимальной внутренней активностью • — – Агонист антагонист , вещество стимулирующее один и блокирующее другой подтип одних и тех же рецепторов

Рецепторный механизм взаимодействия Рецептором называют белковую макромолекулу, взаимодействующую с эндогенным лигандом или ЛС, которая участвует в развитии фармакологического или физиологического эффектв Функции рецепторов: 1) связывание лигандов 2) активация эффекторных систем (систем передачи информации) Эффекторы осуществляют трансдукцию рецепторного взаимодействия в клеточные эффекты. Известно 4 основных эффекторных механизма: 1) Трансмембранный – Некоторые лиганды (инсулин) взаимодействуют с рецепторами, имеющими наружные и трансмембранные участки. Связывание с наружными участками приводит к активации трансмембранных белков, связанных с ферментом (например, с тирозинкиназой) 2) Ионные каналы, управляемые рецепторами. ЛС связываются с рецепторами, которые регулируют движение ионов через каналы клеточных мембран (бензодиазепины и АХ) 3) Внутриклеточный – Гормоны щитовидной железы и стероидные гормоны связываются с цитоплазматическими рецепторами, образуя комплекс, взаимодействующий с ДНК и влияющий на экспрессию генов 4) Система вторичных посредников – ЛС связываются с рецепторами, активирующими систему вторичных посредников, включающую G- белки. Вторичные посредники позволяют трансформировать сигнал от рецепторов в клеточный ответ. (ц. АМФ синтезируется аденилатциклазой, ц. ГМФ – синтезируется гуанилатциклазой, ИТФинозитолтрифосфат-синтезируется фосфолипазой С.

, Рецепторы сопряженные с ионными каналами • : Примеры рецепторов ГАМК А — , NMDA- , рецептор серотониновый 5 — НТ 3 — , N- . . рецептор холинорецепторы и т д • : Результат взаимодействия с рецептором / усиление ослабление проведения / нервного импульса в органах тканях N- холинорецептор. ГАМК А -рецептор

, G-Рецепторы сопряженные с белками Аденилатциклазная система Результат взаимодействия с рецептором : ↑ ↓ или внутриклеточного ц. АМФ R – рецептор GDP – гуанозин дифосфат GTP – гуанозин трифосфат АТР – аденозин трифосфат i РР – пирофосфат c. AMP – циклический аденозин монофосфат 5’-AMP – 5’ аденозин монофосфат. Пример : рецепторов β 1, 2, 3 — адренорецепторы Пример : рецепторов М 2 — — холино рецепторы α 2 — — адрено рецепт оры

, G-Рецепторы сопряженные с белками Инозитофосфатная система Результат взаимодействия с рецептором : ↑ ↓ или внутриклеточного Са 2+ Примеры рецепторов : α 1 — адренорецепторы 1 — 3 — М и М холинорецепторы R – рецептор GDP – гуанозин дифосфат GTP – гуанозин трифосфат PLC – фосфолипаза С IP 2 Р – фосфоинозитол дифосфат DAG – диацилглицерол IP – инозитол фосфат IP 2 – инозитол дифосфат IP 3 – инозитол трифосфат I — инозитол PKC – протеин киназа С

, Рецепторы сопряженные с ферментами : Примеры рецепторов , инсулиновый рецептор к гормону роста : Результат взаимодействия с рецептором / активация препятствие к активации ( ) сопряженного с рецептором фермента в данном случае тирозин киназы

Цитоплазматические рецепторы : Пример рецепторов рецепторы к стероидным гормонам : Результат взаимодействия с рецептором / экспрессия репрессия генов биологически активных веществ

3. Явления, возникающие при повторном введении лекарственных веществ. Повторные введения одного и того же ЛВ могут приводить к количественному (увеличение или уменьшение) и качественному изменению фармакологического эффекта. Явления при повторном приеме : • кумуляция • сенсибилизация • привыкание (толерантность) • лекарственная зависимость.

Кумуляция (от лат. cumulatio — увеличение, скопление) — накопление в организме ЛВ или вызываемых им эффектов. Материальная кумуляция — увеличение в крови и/или тканях концентрации ЛВ после каждого нового введения по сравнению с предыдущей концентрацией. Накапливаться при повторных введениях могут ЛВ, медленно инактивируемые и медленно выводимые из организма, а также ЛВ, прочно связывающиеся с белками плазмы крови или депонирующиеся в тканях, например некоторые снотворные средства из группы барбитуратов, препараты наперстянки. Материальная кумуляция может быть причиной токсических эффектов, что нужно учитывать при дозировании подобных препаратов. Функциональная кумуляция — усиление эффекта ЛВ при повторных введениях при отсутствии повышения его концентрации в крови и/или тканях. Этот вид кумуляции возникает при повторных приёмах алкоголя. При развитии алкогольного психоза ( «белая горячка» ) у восприимчивых субъектов бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме. Функциональная кумуляция также характерна для ингибиторов МАО.

Сенсибилизация — образование антител. Повторное введение тех же ЛВ вызывает аллергические реакции. Часто такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов, прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов и др.

Привыкание ( толерантность , от лат. tolerantia — терпение) — уменьшение фармакологического эффекта ЛВ при его повторных введениях в той же дозе. При развитии привыкания для достижения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу ЛВ. Толерантность развивается как к терапевтическим, так и токсическим эффектам ЛВ. Например, при длительном применении морфина возникает толерантность не только к его анальгетическому действию, но и к угнетающему влиянию на дыхательный центр. • Снижение чувствительности рецепторов • Изменение фармакокинетики

Лекарственная зависимость — настоятельная потребность (непреодолимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приёме определённого ЛВ или группы веществ. Вначале вещество принимают для достижения состояния эйфории, благополучия и комфорта, устранения тягостных переживаний, испытания новых ощущений при развитии галлюцинаций. Однако, через определённое время потребность в повторном приёме становится непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены: возникновением при прекращении приёма данного вещества тяжёлого состояния, связанного с психическими и соматическими нарушениями (нарушениями функции органов и систем организма). Такое состояние обозначают термином «абстиненция» (от лат. abstinentia — воздержание). • Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата. • Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции. Физическая лекарственная зависимость развивается к опиоидам (героину, морфину), барбитуратам, бензодиазепинам, алкоголю (этиловому спирту). • Токсикомания — использование веществ с целью получения одурманивающего действия. • Наркомания — частный случай токсикомании, когда в качестве одурманивающего средства используют вещество, отнесённое к перечню веществ, вызывающих лекарственную зависимость (наркотических веществ) и подлежащих контролю.

4. ДОЗИРОВАНИЕ Доза (от греч. Dosis, порция) — это количество ЛВ Дозы обозначают в весовых или объёмных единицах. Также дозы можно выражать в виде количества вещества на 1 кг массы тела (у детей), или на 1 м 2 поверхности тела (например, 1 мг/кг, 1 мг/м 2 ). Жидкие ЛП дозируют столовыми (15 мл), десертными (10 мл) или чайными (5 мл) ложками, а также каплями (1 мл водного раствора = 20 капель, 1 мл спиртового раствора = 40 капель). Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия (ЕД).

Дозирование лекарственных средств – , . , Доза количество лекарственного вещества вводимого в организм Дозы бывают разовыми , , . . суточными курсовыми эффективными токсичными летальными и т д « » : С понятием доза связаны два важных парамерта терапевтическая широта и терапевтический индекс – Терапевтическая широта диапазон доз лекарственного вещества от минимальной , . . терапевтической до минимальной токсической т е относительно безопасный интервал доз , , конкретного лекарственного средства чем он шире тем безопаснее считается лекарство – Терапевтический индекс LD 50 ED 50, LD 50 – , это отношение к где доза вызывающая гибель 50% , ED 50 – , 50% биологических объектов а доза вызывающая фармакологический эффект у . , – биологических объектов Другими словами терапевтический индекс это соотношение « / риск выгода » . 10 Относительно безопасными считаются ЛС с терапевтическим индексом . и более

Кривая «доза-эффект» Кривая носит гиперболический характер. По величине дозы, вызывающей эффект определённой величины, судят об активности вещества. Обычно для этих целей на графике зависимости доза–эффект определяют дозу, вызывающую эффект, равный 50% от максимального, и обозначают её как ЭД 50 (ED 50). Такие дозы ЛВ используют для сравнения их активности. Чем меньше ЭД 50, тем выше активность вещества (если ЭД 50 вещества А в 10 раз меньше, чем ЭД 50 вещества В, вещество А в 10 раз активнее). Кроме активности ЛВ сравнивают по эффективности (определяется величиной максимального эффекта, Еmax). Если максимальный эффект вещества А в 2 раза больше максимального эффекта вещества В, вещество А в 2 раза эффективнее

Активность и эффективность лекарств 1 / мг кг 10 /мг кг 0%20%40% 60%80%100% 120% В ел и чи н а ф ар м акол оги ческого % эф ф екта в Доза. А В С • Вещество А активнее , чем вещество В • Вещество С менее эффективно , чем вещества А и В • Более активным , считают вещество которое вызывает максимальные эффект в наименьшей дозе по сравнению с другим веществом • Об эффективности вещества судят по максимальной величине фармакологического эффекта

Различают следующие типы доз: Терапевтические дозы : минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические. Минимальные действующие дозы (пороговые дозы) вызывают минимальный терапевтический эффект. Обычно они в 2– 3 раза меньше средней терапевтической дозы. Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных необходимое фармакотерапевтическое действие. Разовая доза (pro dosi) — количество ЛВ на один приём, суточная доза (pro die) — количество ЛВ, которое больной принимает в течение суток. Поскольку индивидуальная чувствительность больных и тяжесть заболеваний могут варьировать, средние терапевтические дозы обычно выражают в виде диапазона доз (например, разовая доза диклофенака составляет 0, 025 – 0, 05 г). Ударная доза — доза, превышающая среднюю терапевтическую дозу. С неё обычно начинают лечение противомикробными средствами (антибиотиками, сульфаниламидами), чтобы быстро создать высокую концентрацию вещества в крови. После достижения определённого терапевтического эффекта назначают поддерживающие дозы. Курсовая доза – доза на курс лечения (при длительном применении ЛВ). . Высшие терапевтические дозы — предельные дозы, превышение которых может привести к развитию токсических эффектов. Их назначают, если применение средних доз не оказывает желаемого действия. Для ядовитых и сильнодействующий веществ в законодательном порядке установлены высшие разовые и высшие суточные дозы. Токсические дозы — дозы, оказывающие токсическое действие на организм. Летальные дозы (от лат. letum — смерть) — дозы, вызывающие смертельный исход. Широта терапевтического действия — диапазон доз от минимальной действующей до высшей терапевтической. . Чем она больше, тем безопаснее применение ЛС.

5. Взаимодействие лекарственных средств. При комбинированном применении ЛВ их действие может усиливаться ( синергизм ) или ослабляться ( антагонизм ). Синергизм (от греч. syn — вместе, erg — работа) — однонаправленное действие двух или нескольких ЛВ, при котором развивается фармакологический эффект сильнее, чем у каждого вещества в отдельности. Синергизм ЛВ возникает в двух формах: суммирование и потенцирование эффектов. Если выраженность эффекта комбинированного применения ЛВ равен сумме эффектов отдельных веществ, входящих в комбинацию, действие определяют как суммирование , или аддитивное действие. Суммирование возникает при введении в организм ЛВ, влияющих на одни и те же субстраты (рецепторы, клетки и др. ). Например, суммируются сосудосуживающие и гипертензивные эффекты норэпинефрина и фенилэфрина, стимулирующих бета-адренорецепторы периферических сосудов Если одно вещество значительно усиливает фармакологический эффект другого вещества, такое взаимодействие получило название потенцировани е. При потенцировании общий эффект комбинации двух веществ превышает сумму эффектов каждого. Например, хлорпромазин (антипсихотическое средство) потенцирует действие средств для наркоза, что позволяет снизить концентрацию последних. ЛВ могут действовать на один и тот же субстрат (прямой синергизм) или иметь разную локализацию действия (косвенный синергизм).

, Эффекты возникающие при совместном введении ЛВ 1. СИНЕРГИЗМ. А Потенцирование. ( )Б Суммирование аддитивное действие А В + А В 0%20%40%60%80%100%120%140%160% 40% 150% В ел и чи н а ф ар м акол оги ческого % эф ф екта в А В + А В 0%20%40%60%80%100%120% 60% 40% 100% В ел и чи н а ф ар м акол оги ческого % эф ф екта в

Антагонизм (от греч. anti — против, agon — борьба) — уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного ЛВ другим при их совместном применении. Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций на ЛС. Различают следующие виды антагонизма: • прямой функциональный антагонизм, • косвенный функциональный антагонизм, • физический антагонизм, • химический антагонизм.

• Прямой функциональный антагонизм развивается, когда ЛВ оказывают противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные системы и др. ). Например, к функциональным антагонистам относятся стимуляторы и блокаторы бета-адренорецепторов, стимуляторы и блокаторы м-холинорецепторов. Частный случай прямого антагонизма — конкурентный антагонизм. Он возникает, если ЛВ имеют близкую химическую структуру и конкурируют за связь с рецептором. Так, в качестве конкурентного антагониста морфина и других наркотических анальгетиков применяеют налоксон. • Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда ЛВ оказывают противоположное влияние на работу какого-либо органа и при этом в основе их действия лежат разные механизмы. Например, к косвенным антагонистам в отношении действия на гладкомышечные органы относят ацеклидин (повышает тонус гладкомышечных органов, стимулируя м-холинорецепторы) и папаверин (снижает тонус гладкомышечных органов вследствие прямого миотропного действия). • Физический антагонизм возникает в результате физического взаимодействия ЛВ: адсорбции одного ЛВ на поверхности другого , в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся комплексы (например, адсорбция ЛВ и токсинов на поверхности активированного угля). Явление физического антагонизма применяют при лечении отравлений. • Химический антагонизм возникает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, получили название антидоты. Например, при отравлении соединениями мышьяка, ртути, свинца применяют натрия тиосульфат, в результате химической реакции с которым образуются неядовитые сульфиты

2. АНТАГОНИЗМ. А Конкурентный , Эффекты возникающие при совместном введении ЛВ 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% 100% 0% 40% 70% 100% В ел и чи н а ф ар м акол оги ческого % эф ф екта в. Б Неконкурентный 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% 100% 0%0% В ел и чи н а ф ар м акол оги ческого % эф ф екта в

Взаимодействие ЛС можно разделить на две группы: Фармацевтическое взаимодействие возникает до введения ЛС в организм , т. е. на этапах изготовления, хранения или введения препаратов в одном шприце. Фармацевтическое взаимодействие, приводящее к невозможности дальнейшего использования препаратов, получило название фармацевтическая несовместимость. Её причинами могут быть химическое взаимодействие ЛВ с образованием неактивных или токсических соединений, ухудшение растворимости ЛВ, коагуляция коллоидных систем, расслоение эмульсий, отсыревание и расплавление порошков, адсорбция одного ЛВ на поверхности другого и др. В результате образуется осадок, изменяются цвет, запах и консистенция лекарства. Подобные нерациональные рецептурные прописи известны провизорам. Поэтому лекарства по таким прописям либо не изготавливают, либо осуществляют их фармацевтическую коррекцию, в результате больной получает качественно приготовленное лекарство. Фармакологическое взаимодействие ЛВ происходит после введения их в организм больного. В результате такого взаимодействия могут изменяться фармакологические эффекты препаратов, введённых одновременно. Различают два вида фармакологического взаимодействия — фармакокинетический и фармакодинамический. Фармакокинетический вид взаимодействия возникает на этапах всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛВ. Возможно изменение одного или нескольких фармакокинетических параметров. В результате фармакокинетического взаимодействия обычно изменяется концентрация активной формы ЛВ в крови и тканях, и, как следствие, конечный фармакологический эффект.

Фармакологическое взаимодействие ЛВ происходит после введения их в организм больного. В результате такого взаимодействия могут изменяться фармакологические эффекты препаратов, введённых одновременно. Различают два вида фармакологического взаимодействия — фармакокинетический и фармакодинамический. • Фармакокинетический вид взаимодействия возникает на этапах всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛВ. Возможно изменение одного или нескольких фармакокинетических параметров. В результате фармакокинетического взаимодействия обычно изменяется концентрация активной формы ЛВ в крови и тканях, и, как следствие, конечный фармакологический эффект. • Фармакодинамический вид взаимодействия ЛВ возникает в процессе реализации их фармакологического действия. Наиболее часто такое взаимодействие отмечают при одновременном применении агонистов и антагонистов одних и тех же рецепторов. Например, блокаторы адренорецепторов (фентоламин, пропранолол) снижают или полностью устраняют действие стимуляторов адренорецепторов (норэпинефрина, изопреналина соответственно). Симпатолитики (резерпин, гуанетидин) ослабляют действие симпатомиметика эфедрина, поскольку оказывают противоположное влияние на выделение норадреналина из окончаний адренергических нервов.

Имея четкие представления о видах взаимодействия ЛС, провизор может дать следующие рекомендации для предупреждения нежелательных последствий для больного в результате комбинированного приёма лекарственных препаратов: 1. Принимать лекарственные препараты не одновременно, а с интервалами в 30– 40– 60 мин; 2. Заменить один из лекарственных препаратов на другой; 3. Изменить режим дозирования (дозу и интервал между введениями) препаратов; 4. Отменить один из препаратов (если первые три действия не устраняют отрицательных последствий взаимодействия назначенной комбинации препаратов).

Фармакокинетика • Поступление ЛВ в кровь (всасывание ЛВ) • Транспорт с кровью • Распределение в органах и тканях • Круги циркуляции • Гистогематические барьеры • Депонирование • Метаболизм • Выведение из организма (экскреция, элиминация) • Биодоступность • Биоэквивалентность

Транспорт ЛВ — это поступление ЛВ с места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему через ткани и биологические мембраны. Транспорт ЛВ осуществляется : 1. Через покровные (наружные) ткани — кожу, слизистые оболочки. 2. Всасыванием из ЖКТ 3. Проникновением через тканевые барьеры 4. Непосредственное введение в кровь, лимфу, спинномозговую жидкость.

Эмульсионная пленка Эпидермис : Кератин (роговой слой) Нервные окончания Дерма : Волосяные фолликулы Сальные железы Потовые железы Межклеточное пространство Стенка капилляра Подкожная клетчатка Кровеносные сосуды Нервные стволы Жировые дольки. ТРАНСПОРТ ЛВ через покровные ткани зависит от их физико-химических свойств и от цели применения

1. Барьеры транспорта для ионов полярных (водорастворимых) веществ • Эмульсионная пленка • Липиды рогового слоя эпидермиса (до 3%) • Поляризованный слой кожи (электрофизиологический) , обусловлен различными значениями р. Н рогового слоя (р. Н 7, 0). • Липиды ПЖК

Условия для ускорения и увеличения транспорта полярных веществ • Механические повреждения кожи • Гиперемия (усиление кровотока) • Повышение гидрофильности кожи (потовыделение) • Через раскрытые выводные протоки потовых желез (антидубящее действие) в период торможения потоотделения путем втягивания.

Способы ускорения транспорта 1. Введение в водную фазу эмульсий Проблемы – стойкость при хранении 2. Применение органических растворителей (диметилсульфоксид ДМСА, изопропиловый спирт, ацетонитрил и др. ) Проблемы – токсичность при длительном применении, создание «входных ворот» для инфекции с загрузкой «питательной среды» . 3. Электро-, и фонофорез 4. Трансдермальные полимерные системы

2. Барьеры для транспорта неполярных (жирорастворимых и липофильных) веществ Гидрофильные участки конфигурации Наибольшей проницаемостью обладают веще-ства, растворимые и в воде, и в липидах в опреде-ленных соотношениях — амфифильные вещества. Значение имеет не абсолютная величина жирорастворимости, а коэффициент распределения в системе “масло-вода” (значение гидрофильно-липофильного баланса).

Всасывание (абсорбция – от лат. absorbeo – всасываю) – процесс поступления лекарственного вещества из места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему через биологические мембраны. Всасывание осуществляется по нескольким механизмам:

1. Пассивная и облегченная диффузия — транспорт через биомембраны в направлении градиента концентрации (из зоны с большей концентрации в зону с меньшей концентрацией) до тех пор, пока по обе стороны мембраны концентрации не выравняются. Этот процесс не нуждается в энергии. Облегченные транспорт — белки-переносчики, Р-гликопротеины (глюкоза, железо, кальций)

Пассивная диффузия — основной механизм всасывания ЛИПОФИЛЬНЫХ НЕИОНИЗИРОВАННЫХ лекарственных веществ из желудочно-кишечного тракта. ГИДРОФИЛЬНЫЕ ПОЛЯРНЫЕ — через водные поры (0, 4 нм) На степень ионизации влияют физико-химические свойства лекарственного вещества, р. Ка и р. Н среды — при снижении р. Н увеличивается процент неионизированных молекул органических кислот и возрастает транспорт их через мембраны. р. Ка < 7 (кислое) — ионизируется в основной среде.

При повышении р. Н возрастает процент неионизированных молекул основного характера и транспорт их через мембраны так же увеличивается. Соединения слабокислого характера (сульфаниламиды, барбитураты, ацетилсалициловая кислота, фуросемид и др. ) в определенной степени начинают всасываться уже в желудке. Слабые основания (аминазин, анаприлин, кодеин и др. ) лучше всасываются в тонком кишечнике, где имеется щелочная среда, увеличивающая содержание их неионизированных молекул. Этот механизм всасывания ограничен размерами лекарственных веществ, поскольку диаметр пор составляет примерно 0, 4 нм (1 нм = 1. 10 -9 м). Через такие поры могут проникать молекулы, размер которые не превышает размера пор в мембране (вода, мочевина, некоторые ионы).

2. Фильтрация — проникновение лекарственных веществ через водные поры и через МЕЖКЛЕТОЧНЫЕ ПРОМЕЖУТКИ (2 нм) в стенке кровеносных сосудов и в мембранах клеток.

3. Активный транспорт — участие транспортных систем клеточных мембран, которые связываются с молекулами веществ и переносят их через мембрану.

Транспортные системы могут иметь избирательность к определенным молекулам, а два или несколько веществ могут конкурировать при всасывании за один транспортный механизм. Активный транспорт требует затраты энергии АТФ. Движение молекул веществ через мембраны осуществляется против градиента концентрации (гидрофильные полярные молекулы, некоторые неорганические ионы, сахара, аминокислоты, железо, витамины). Лекарственные вещества могут активно транспортироваться в том случае, если их структура сходна по структуре с естественными субстратами.

4. Пиноцитоз (от греч. pino – пью). Частицы веществ, содержащие крупные молекулы или агрегаты молекул, соприкасаются с наружной поверхностью мембраны, затем окружаются ею с образованием пузырька, погружающегося внутрь клетки. Путем пиноцитоза осуществляется транспорт в клетку макромолекул.

Механизмы перехода веществ через мембраны являются универсальными — по ним осуществляется не только всасывание лекарственных веществ, но их распределение в тканях и выведение из организма. Факторы, влияющие на процесс всасывания внешние факторы (экология), генетически детерминированные индивидуальные особенности организма, циркадные (суточные), сезонные (времена года) и другие биоритмы, патология пищеварительной системы, возможное взаимное влияние лекарственных веществ и продуктов питания.

ТРАНСПОРТ, РАСПРЕДЕЛЕНИЕ, ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛВ После всасывания лекарственных веществ в кровеносную систему они распределяются во всем объеме крови, составляющем около 7% массы тела (в среднем 5 литров), разносятся по всему организму и попадают в клетки органов и тканей. Лекарственные вещества циркулируют в крови либо в свободной форме, либо в форме, связанной с белками плазмы (в основном с альбуминами).

Степень связывание ЛВ с белками разная. Диазепам, хлорпромазин, амитриптилин, дигитоксин связываются с белками плазмы более чем на 90%. Напротив, этосуксимид, лития карбонат, гексамидин имеют незначительную степень связывания с белками. Связывание с белками — обратимый процесс: БЕЛОК + свободные молекулы ЛВ + БЕЛОК

Альбумин (полианион)_ __ _ ++ + + Лекарство (катион) +Большинство ЛВ в крови находится в ионизированном состоянии и проявляет высокое сродство к белкам плазмы крови ( кислые — к альбуминам, основные — с альфа 1 -кислым гликопротеином ). ЛВ-ионы могут вытеснять из связи с белками другие ЛВ, имеющие меньшую степень сродства, или вытесняться ЛВс большим сродством. 4 специфических участка связывания альбуминами

Эффект «вытеснения» непродолжителен : увеличение концентрации свободной формы препарата не только оказывает влияние на активные центры, но и изменяет его распределение в тканях и элиминацию. В конечном итоге достигается новое равновесие , при котором концентрация свободной формы препарата достигает того же уровня, что и до его вытеснения. С’ t

Связанные с белком молекулы ЛВ теряют свою фармакологическую активность — не проникают через мембраны. Связывание с белками снижает диффузию лекарственного вещества в клетки и ткани и поэтому комплекс “ЛВ + белок” образует в крови своеобразное депо препарата. Связанные с белком молекулы лекарственного вещества не способны фильтроваться в почечных клубочках, в результате чего замедляется их экскреция.

Степень связывания лекарственного вещества зависит от концентрации в плазме белков-альбуминов, способных к комплексообразованию с ним — полианионов. При гипопротеинемии вследствие низкого уровня плазменных белков количество свободных молекул лекарственного вещества увеличивается. При этом их фармакологическое действие значительно усиливается и могут развиваться отрицательные эффекты. Поэтому при гипопротеинемии дозы лекарственных средств (имеющих высокий уровень связывания с белком) должны быть снижены.

После попадания в системный кровоток лекарственные вещества распределяются в различных тканях организма. Характер распределения лекарственных веществ определяется их растворимостью в воде и липидах, степенью связывания с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного кровотока и другими факторами. Через клетки тканей, имеющих белково-фосфолипидные мембраны, гидрофильные молекулы не проходят и попадают внутрь клеток только с помощью транспортных систем. Липофильные и неионизированные молекулы хорошо проникают через липидные клеточные мембраны.

ЛВ быстро попадают в те органы и ткани, которые интенсивно снабжаются кровью (сердце, печень, почки). Переход лекарственных веществ в мышцы, слизистые оболочки, кожу, жировую ткань происходит медленнее, так как скорость кровотока в них ниже. Круги циркуляции

Биологические (гисто-гематические) барьеры — это стенки капилляров. Они играют существенную роль в распределении лекарственных веществ. «забарьерные» ткани: мозг, плацента, половые железы, глаза, щитовидная железа и др.

Гематоэнцефалический барьер — состоит из мембран эндотелия сосудов головного мозга и глиальных нервных клеток. Он отделяет ткань мозга и спинномозговую жидкость от крови (исключение — триггерная зона рвотного центра). Эндотелий прилегает ПЛОТНО — 1. Пассивная диффузия липофильных ЛВ 2. Нет фильтрации гидрофильных ЛВ

Через ГЭБ лекарственные вещества часто переходят по механизму простой диффузии со скоростью пропорциональной их растворимости в липидах. Хорошо проходят неионизированные соединения. Гидрофильные и полярные соединения переходят через этот барьер путем активного транспорта. При некоторых патологических состояниях (воспалении мозговых оболочек) проницаемость гематоэнцефалического барьера для лекарственных веществ повышается.

Плацентарный барьер — между матерью и плодом. Через плаценту путем простой диффузии переходят липидорастворимые и неионизированные соединения. Известно, что многие лекарственные средства (снотворные, анальгетики, сердечные гликозиды, кортикостсроиды, гипотензивные средства, антибиотики, сульфаниламиды и др. ) хорошо проникают через плацентарный барьер. Четвертичные аммониевые соединения — тубокурарин, ганглиоблокаторы, а также малорастворимые в жирах вещества (инсулин и декстран) не проникают через плацентарный барьер.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛВ В одних органах концентрация ЛВ может быть высокой, в других — ничтожно малой. Накопление ЛВ в органах и тканях зависит от состава этих тканей. Основную роль в депонировании ЛВ принадлежит липидам, белкам, мукополисахаридам. Липофильные ЛВ накапливаются НЕРАВНОМЕРНО — в мозге, жировой ткани и меньше в мышечной ткани. Так, при наркозе в головном мозге содержание наркозных средств значительно больше, чем в скелетных мышцах. Водорастворимые ЛВ накапливаются РАВНОМЕРНО — в межклеточной жидкости, в органах выделения (почках). Многие ЛВ имеют свойство избирательно накапливаться в местах специфического действия. Йод накапливается в щитовидной железе, сердечные гликозиды в сердечной мышце, женские половые гормоны в матке и влагалище.

(Vd)Объем распределения • Гипотетический , объем жидкости необходимый для растворения дозы , лекарственного вещества для получения концентрации равной концентрации препарата в крови после введения • , Важный фармакокинетический параметр который позволяет судить о локализации лекарственного вещества в организме Vd = / Доза вещества Концентрация вещества в плазме Vd Значение Локализация вещества в организме 3 -4 л , Вещество находится в крови не проникает в форменные элементы и не выходит за пределы кровеносного русла 15 л Вещество находится в плазме крови и , межклеточной жидкости не проникает в ткани 40 л Вещество находится во внеклеточной и внутриклеточной жидкости 400 -1000 л Вещество депонируется в тканях

Депонирование лекарственных веществ • Часть лекарственного вещества может задерживаться в различных тканях. организма Из депо лекарственное вещество может постепенно высвобождаться в системный кровоток и оказывать фармакологический эффект • ( ) Липофильные жирорастворимые вещества могут депонироваться в жировой ( , , . ) ткани антидепрессанты снотворные средства для наркоза и др • , Антибиотики тетрациклинового ряда депонируются в костной ткани поэтому их применение у детей не рекомендуется • Вещества с высоким показателем степени связывания могут депонироваться в , крови в комплексе с белками плазмы Системный кровоток Депо

( )Биотрансформация метаболизм , Общее понятие которое включает в себя все химические изменения происходящие с лекарственным веществом в организме , : Основные изменения которые происходят в ходе биотрансформации • Снижение липофильности и повышение гидрофильности лекарственных веществ , Обычно органические молекулы достаточно крупные липофильные и плохо фильтруются в почечных клубочках и одновременно легко реабсорбируются в канальцах Биотрансформация направлена на повышение гидрофильности , молекулы и , как следствие повышения ее выведения с мочой • Изменение фармакологической активности Фармакологически активное вещество превращается в фармакологически ( ) неактивное характерно для большинства лекарств Фармакологически неактивное вещество превращается в фармакологически ( активное пролекарство )

Метаболизм (биотрансформация) – изменение химической структуры и физико-химических свойств ЛВ под действием ферментов организма.

Фазы биотрансформации . Процессы биотрансформации большинства ЛВ происходят в печени Однако , , биотрансформация ЛВ может протекать и в других органах например в , , пищеварительном тракте лёгких почках Реакции биотрансформации I Реакции фазы ( ) несинтетические • Окисление • Восстановление • Гидролиз За счет оксидаз смешанной – функции -450 цитохром Р II ( ) Реакции фазы синтетические • Глюкуронирование • Ацетилирование • Сульфатирование • Метилирование • Конъюгация с глутатионом • Конъюгация с аминокислотами : ЛВ может метаболизироваться • I Только за счет реакций фазы • I , – II Частично за счет реакций фазы частично фазы • ( I , – II ) Последовательно сперва за счет реакций фазы затем за счет фазы

Различают два вида метаболизма Несинтетические реакции (метаболическая трансформация): Окисление (в печение под действием микросомальной системы ферментов- монооксигеназы, основной компонент которого цитохром Р-450 редуктазы и НАДФН, донор электронов) Восстановление (присоединение к мол-ле атома водорода или удаление кислорода) Гидролиз ( немикросомальные ферменты: эстеразы, амидазы, фосфатазы) 124 Биосинтетические реакции (конъюгация): С глюкуроновой кислотой С глютатионом С серной кислотой С глицином и тд. Реакции при участии ферментов (трансфераз) печени. Все конъюгаты менее активны и токсичны, чем исходные ЛВ или их метаболиты.

Факторы, влияющие на метаболизм: • Пол, возраст, состояние организма, одновременное назначение других ЛС, продуктов питания 1) У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами (этанол, эстрогены, бензодиазепины, салицилаты) 2) В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма ЛВ (это ферменты, участвующие в реакциях конъюгации). В старческом возрасте снижается активность микросомальных ферментов, печеночный кровоток и масса печени, следовательно уменьшается скорость метаболизма) 3) Заболевания печени – замедляется биотрансформация, следовательно усиление и удлинение их действия; Сердечная недостаточность – уменьшение скорости кровотока, замедление метаболизма, следовательно токсические эффекты. Гипертиреоз (повышает) и гипотиреоз (снижает) биотрансформацию ЛВ. Сахарный диабет 4) Индукторы микросомальных ферментов повышают скорость биотрансформации ЛФ, следовательно наблюдается ослабление терапевтического действия. Например, эфективность пероральных контрацептивов падает на фоне лечения рифампицином или фенобарбиталом, так как ускоряется метаболизм эстрогенов и прогестинов. Хроническое употребление алкоголя увеличивает токсичность парацетамола. Аутоиндукция характерна для барбитуратов. 5) Ингибиторы микросомальных ферментов снижают скорость биотрансформации ЛФ, следовательно наблюдается усиление терапевтического действия, что может привести к токсическим эффектам. Например, циметидин, макролиды, кетоконазол, ципрофлоксацин, ингибируя цитохром Р-450, замедляют микросомальное окисление варфарина, следовательно, усиливается антикоагулянтный эффект, что приводит к кровотечению.

Выведение лекарственных веществ из организма может происходить : следующими путями • С мочой • С жёлчью • Через кишечник • Со слюной • Через лёгкие • С потом • С грудным молоком NB! , , ЛВ которые выводятся почками могут подвергаться процессу реабсорбции по механизму , / . пассивной диффузии поэтому р. Н мочи играет важную роль для выведения задержки ЛВ в организме , Вещества кислого характера легче выводятся при щелочных значениях р. Н а вещества основного — характера при кислых NB! , , ЛВ которые легко захватываются гепатоцитами и затем секретируются в жёлчь могут подвергаться энтерогепатической циркуляции

Выведение 127 Почечная экскреция. Через ЖКТ (с желчью в просвет кишечника) • Клубочковая фильтрация • Активная секреция в проксимальных канальцах • Канальцевая реабсорбция Другие пути выведения: • Легкими ( газообразные и летучие вещества – наркозные ЛВ) • Потовыми железами • Бронхиальными железами • Слюнными железами • Железами желудка (хинин) • Кишечника (слабые органические кислоты) • Слезными железами ( рифампицин) • Молочными железами (ацетилсалициловая кислота, барбитураты, кофеин, этанол, никотин)

• Клубочковая фильтрация – при фильтрации плазмы крови ЛВ, под гидростатическим давлением поступают в просвет почечных канальцев через межклеточные промежутки эндотелия капилляров почечных клубочков. 128 Если эти вещества не реабсорбируются в почечных канальцах, то они выводятся с мочой. Вещества, связанные с плазменными белками, не фильтруются в почечных клубочках, что приводит к замедлению клубочковой фильтрации веществ, связывающихся с белками плазмы крови.

Рис. 1. Схема основных процессов мочеобразования. I — ультрафильтрация в полость капсулы клубочка (а); 2 —реабсорбция профильтровавшихся веществ из просвета канальца (б) в околоканальцевую жидкость и кровь (в); 3 — секреция веществ из крови в просвет канальца; 4 — секреция вещества, образовавшегося в клетке канальца, в его просвет или поступление в кровь. 129 Активная секреция– вещества секретируются в проксимальных канальцах с участием специальных транспортных систем против градиента концентрации (с потреблением энергии), в результате ЛВ удаляется из плазмы крови практически полностью.

130 Канальцевая реабсорбция (обратное всасывание) – через мембраны почечных канальцев ЛВ реабсорбируются путем пассивной диффузии по градиенту концентрации. Таким образом, реабсорбируются липофильные неполярные соединения, т. к. они легко проникают через мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев. Гидрофильные полярные вещества (в т. ч. ионизированные) в почках практически не реабсорбируются и выводятся из организма)

Сегодня одинаковые лекарственные препараты выпускаются множеством фирм с применением различных технологий, разных вспомогательных веществ в различных количествах и так далее. Поэтому исследования биоэквивалентности и биодоступности имеют большое фармацевтическое, экономическое и клиническое значение.

Основные фармакокинетические параметры • (Kel) Константа скорости элиминации показывает какая часть лекарственного вещества элиминируется в единицу времени • ( 1/2) Период полувыведения Т – , время за которое концентрация вещества в плазме крови снижается в два раза • (Cl) Клиренс – , объем плазмы крови очищающийся от лекарственного вещества за . , , . единицу времени Бывает общий почечный печеночный Общий клиренс представляет собой сумму всех отдельно взятых клиренсов • (F) – Биодоступность % , это лекарственного вещества достигший системного кровотока . , в неизмененном виде Бывает абсолютной и относительной в первом случае сравнивают ( , внесосудистое введение с внутривенным например пероральное введение с ), – ( , внутривенным во втором два внесосудистых введения например пероральный с ) ректальным

БИОДОСТУПНОСТЬ Биодоступность лекарства отражает концентрацию его у рецепторов, то есть в крови и тканях организма после всасывания. Естественно, что биодоступность одного и того же средства будет разная у каждого больного. Очевидно, что при внутривенном введении лекарства биодоступность его равна приблизительно 100%, а при других путях введения биодоступность почти никогда не достигает 100%.

Абсолютная биодоступность- это отношение биодоступности, определенной в виде площади под кривой «концентрация-время» (ППК) активного лекарственного вещества в системном кровотоке после введения путем, иным, чем внутривенный (перорально, ректально, чрезкожно, подкожно), к биодоступности того же самого лекарственного вещества, достигнутой после внутривенного введения. Количество лекарственного вещества, всосавшегося после невнутривенного введения, является лишь долей от того количества лекарства, которое поступило после его внутривенного введения. [ППК] по * ДОЗА вв F= ──────── [ППК] вв * ДОЗА по Лекарство, введенное внутривенным путем, имеет величину биодоступности, равную 1 (F=1), тогда как лекарственное вещество, введенное другими путями, имеет величины абсолютной биодоступности меньше единицы.

Относительная биодоступность это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой рецептурной формой этого же лекарства, принятой за стандарт, или введенной в организм другим путем. Когда стандарт представляет внутривенно введенный препарат, мы имеем дело с абсолютной биодоступностью. Относительная биодоступность определяется для различных серий препаратов, для лекарственных средств при измене нии технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных лекарственных форм. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении 2 -х препаратов между собой.

Факторы, влияющие на биодоступность • физические свойства лекарственного средства, в частности, гидрофобность, степень диссоциации на ионы, растворимость. • лекарственные формы препарата (немедленное высвобождение, применение вспомогательных веществ, методы производства, измененное — замедленное, удлиненное или длительное высвобождение, • введено ли лекарственное средство натощак или после приема пищи, • различия в течение суток, • скорость опорожнения желудка, • индуцирование/ингибирование другими лекарственными средствами или пищей

БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ • Препараты, содержащие одни и те же лекарственные вещества, но выпускаемые различными фармацевтическими фирмами, существенно различаются как по терапевтической эффективности, так и по частоте возникновения и выраженности побочных эффектов. В большинстве случаев различия в терапевтической эффективности препаратов, содержащих одни и те же активные вещества, обусловлены изменением их биодоступности — количества лекарственного вещества, которое попадает в системный кровоток, и скорости, с которой этот процесс происходит. В связи с этим возникло новое понятие — биоэквивалентность. Лекарственные препараты называют биоэквивалентными в тех случаях, когда они обеспечивают одинаковую концентрацию действующего вещества в крови и тканях организма. При изучении биоэквивалентных лекарственных препаратов наиболее важными являются следующие фармакокинетические параметры: • максимум (или пик) концентрации лекарственного вещества в крови • время достижения максимальной концентрации Л В в крови; • площадь под фармакокинетической кривой — кривая изменения концентрации ЛВ в плазме или сыворотке крови во времени (AUC).

Теоретическая фармакология (2 раздела) 1. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ – это раздел фармакологии, изучающий ОБЩИЕ вопросы взаимодействия между лекарственными веществами (ЛВ) и биологическим объектом: 1. Фармакокинетика, 2. Фармакодинамика, 3. Взаимодействия ЛВ между собой, и с пищей. 4. Хронофармакология. 2. ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ — это раздел фармакологии, изучающий ЧАСТНЫЕ вопросы взаимодействия между конкретными лекарственным и вещест вами (ЛВ) и биологическим объектом.

Разделы частной фармакологии (5 разделов с конкретными лекарственными средствами – 1 раздел в первом семестре, и по 2 раздела в двух других) 1. Периферическая нервная система. 2. Центральная нервная система. 3. Исполнительные органы и системы : — Сердечно-сосудистая система — Система дыхания, и др. 4. Обмен веществ: — Гормоны, — Витамины, и др. 5. Химиотерапия: — Антимикробные средства — Антибластомные средства и др.

Разделы частной фармакологии

Фармакологическая характеристика (что нужно знать о лекарственном средстве на экзамене) А. Общая характеристика (для 219 лекарственных средств): 1. Название: — МНН (INN, generic name) — Ацетилсалициловая кислота — Торговые названия и синонимы (brand name) — Аспирин 2. Место в фармакологической (АТС) классификации: — Разряд (А, anatomy) — средство, действующие на центральную нервную систему — Класс (Т, therapy) — анальгезирующее (обезболивающее) средство — Группа (С, сhemistry) — производное салицилатов Б. Фармакологические свойства (для 54 лекарственных средств из 219): 1. Фармакодинамика ( механизм главного и побочных действий). 2. Фармакокинетика (всасывание, распределение, метаболизм, выведение). 3. Показания к применению (названия заболеваний, состояний, или цели применения), формы выпуска и дозы – таблетки по 0, 325 и 0, 5 грамма. 4. Побочные эффекты и противопоказания. 5. Взаимодействие с другими ЛС и пищей.

Нервная система человека

НЕРВНАЯ СИСТЕМА – система быстрой регуляции (генерация, переключение, и проведение нервных импульсов). А. Центральная нервная система (ЦНС) 1. Головной мозг: а. Кора головного мозга б. Подкорковые центры в. Продолговатый мозг 2. Спинной мозг Б. Периферическая нервная система 1. Афферентная 2. Эфферентная

Периферическая нервная система Афферентная (чувствительная) часть Эфферентная (исполнительная) часть

Афферентная иннервация 1. Чувствительные нервные окончания (рецепторы чувствительных нервных волокон): — Болевые (механо-, хемо-, термо-); — Тактильные (осязание); — Вестибулярные (положение тела); — Слуховые; — Зрительные; — Обонятельные; — Вкусовые (горько, сладко, кисло); — Температурные. 2. Чувствительные волокна А β – миелинизированные (35 -100 м/с) — от механо- и терморецепторов к мотонейронам передних рогов спинного мозга и в ЦНС (чувство острой локализованной боли). С – немиелинизированные (0, 2 -2 м/с) – от хеморецепторов к вегетативным нейронам боковых рогов (симпатический отдел ВНС) и в ЦНС (хроническая нелокализованная боль).

Эфферентная иннервация 1. Соматическая часть (1 «мотонейрон» : скелетные мышцы); 2. Вегетативная часть (2 нейрона: гладкие мышцы, железы) — Симпатическая (обычно – стимулирующая функция); — Парасимпатическая (обычно – угнетающая функция).

Строение эфферентной иннервации 1. Эфферентные волокна (аксоны) С-типа — Двухнейронное строение; — Синапсы (химические контакты в разрывах); — Медиаторы (передатчики). 2. Рецепторы (участки связывания медиатора) Адренорецепторы (медиатор норэпинефрин, место синтеза: 2 -й нейрон симпатического нерва) — 1 А, В, С -адренорецепторы; — 2 А, В, С -адренорецепторы; — β 1, 2, 3 -адренорецепторы. Холинорецепторы (медиатор ацетилхолин, место синтеза — все остальные эффекторные нейроны) — М 1, 2, 3, 4 — холинорецепторы; — Н-холинорецепторы мышечного и нейронального типа.

Адренергический синапс

Эффекты стимуляции адренорецепторов 1. Расширение зрачков (мидриаз) — сокращение радиальной мышцы радужки глаза; 2. Увеличение частоты и силы сердечных сокращений — увеличение объёма сердечного выброса; 3. Повышение артериального давления (АД) — сужение сосудов. Подтипы адренорецепторов Эффекты, вызываемые стимуляцией адренорецепторов 1 Сокращение гладких мышц сосудов (сужение кровеносных сосудов) Сокращение радиальной мышцы радужки (расширение зрачков) 2 несинаптические Сокращение гладких мышц сосудов (сужение кровеносных сосудов) 2 пресинаптические Снижение выделения норадреналина окончаниями адренергических волокон β 1 Увеличение: силы сердечных сокращений; частоты сердечных сокращений; атриовентрикулярной проводимости Секреция ренина юкстагломерулярными клетками почек β 2 внесинаптические Расслабление гладких мышц сосудов, бронхов, матки: расширение кровеносных сосудов; расширение бронхов; снижение тонуса и сократительной активности миометрия Активация гликогенолиза в печени

Холинергический синапс

Тип холино-рецепто ра Локализация рецепторов Эффекты, вызываемые стимуляцией холинорецепторов М-холинорецепторы М 1 ЦНС Энтерохромаффиноподобные клетки желудка Выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка М 2 Сердце Уменьшение частоты сердечных сокращений; угнетение атриовентрикулярной проводимости; снижение сократительной активности предсердий Пресинаптическая мембрана окончаний постганглионарных парасимпатических волокон Снижение высвобождения ацетилхолина М 3 (иннервируемые) Круговая мышца радужной оболочки; Цилиарная (ресничная) мышца глаза; Сокращение, сужение зрачков; сокращение, спазм аккомодации (глаз устанавливается на ближнюю точку видения) Гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, мочевого пузыря, матки; Экзокринные железы (бронхиальные железы, железы желудка, кишечника, слюнные, слёзные, носоглоточные и потовые железы) Повышение тонуса (за исключением сфинктеров) и усиление моторики желудка, кишечника и мочевого пузыря; Повышение секреции М 3 (неиннерви-руемые ) Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов Выделение эндотелиального релаксирующего фактора (NO), который вызывает расслабление гладких мышц сосудов Н-холинорецепторы Нм Скелетные мышцы Сокращение Нн Вегетативные ганглии; энтерохромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников; каротидные клубочки Возбуждение ганглионарных нейронов; секреция адреналина и норадреналина рефлекторное возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров. Эффекты стимуляции холинорецепторов

Эффекты стимуляции холинорецепторов 1. Сужение зрачков (миоз) — сокращение круговой мышцы радужки глаза; 2. Спазм аккомодации (зрение устанавливается на ближнюю точку видения) — сокращение цилиарной (ресничной) мышцы глаза; 3. Уменьшение частоты сокращений сердца; 4. Повышение тонуса бронхов; 5. Повышение тонуса гладких мышц ЖКТ, мочевого пузыря, миометрия; 6. Увеличение секреции слезных, бронхиальных и пищеварительных желёз (слюнных желёз, желёз ЖКТ).

Фармакологическое воздействие на синапс 1. Влияние на медиатор (непрямое действие): — Синтез — Депонирование — Выброс — Обратный захват — Метаболизм 2. Влияние на рецептор (прямое действие): 1. Синергизм с медиатором (стимуляция рецептора) 2. Антагонизм с медиатором (блокада, угнетение) — Конкурентный; — Неконкурентный.

Холинергические средства Стимуляторы рецепторов – «миметики» . Блокаторы рецепторов – «лититки» «Литики – всегда сильнее миметиков»

ТЕСТЫ Понятие «Фармакодинамика» включает: 1. Локализацию действия ЛВ 2. Связывание ЛВ с «мишенями» и механизмы действия 3. Фармакологические эффекты 4. Биотрансформацию (метаболизм) Ответ: 1, 2,

ТЕСТЫ Понятие «Фармакокинетика» включает: 1. Всасывание 2. Связывание ЛВ с «мишенями» и механизмы действия 3. Транспорт и распределение 4. Биотрансформацию (метаболизм) Ответ: 1, 3,

ТЕСТЫ Энтеральные пути введения ЛВ 1) Пероральный (внутрь) 2) Сублингвальный 3) Внутримышечный 4) Ректальный Верные ответы: 1; 2; 4;

ТЕСТЫ Парентеральные пути введения ЛВ 1) Внутривенный 2) Сублингвальный 3) Внутримышечный 4) Ректальный Верные ответы: 1; 3;

ТЕСТЫ ЛВ попадают в системный кровоток, минуя печень при введении 1) Перорально (внутрь) 2) Сублингвально 3) Трансбуккально Верные ответы: 2; 3;

ТЕСТЫ Явления, возникающие при повторном введении ЛВ: 1) Кумуляция 2) Сенсибилизация 3) Привыкание 4) Синергизм Верные ответы: 1; 2; 3;

ТЕСТЫ Механизмы всасывания ЛВ, не сопровождающиеся затратой метаболической энергии 1) Ультрафильтрация 2) Активный транспорт 3) Пассивная диффузия 4) Облегченная диффузия Верные ответы: 1; 3; 4;

ТЕСТЫ Основной механизм всасывания большинства ЛВ в ЖКТ 1) Пиноцитоз 2) Ультрафильтрация 3) Пассивная диффузия 4) Активный транспорт Верный ответ:

ТЕСТЫ Соотнесите название термина с его определением Укажите соответствие для всех 4 вариантов ответа: 1) Возникает после всасывания ЛВ в кровь 2) Обусловлено влиянием ЛВ на органы и ткани 3) Возникает при контакте с тканями в месте нанесения ЛВ 4) Возникает в результате прямого влияния ЛВ на головной и спинной мозг А) Местное действие Б) Резорбтивное действие В) Периферическое действие Г) Центральное действие Верный ответ: 1 Б; 2 В; 3 А; 4 Г

ТЕСТЫ Соотнесите название термина с его определением Укажите соответствие для всех 4 вариантов ответа: 1) Гипотетический объем жидкости организма, в котором ЛВ распределено равномерно в конентрации равной концентрации данного ЛВ в плазме крови 2) Часть дозы введенного вещества, которая в неизменном виде достигла системного кровотока 3) Время, за которое концентрация в плазме крови снижается на 50% 4) Объем плазмы крови, очищающийся от ЛВ после прохождения через почки в единицу времени А) Период полуэлиминации (Т 1/2) Б) Почечный клиренс (Cl поч. ) В) Кажущийся объем распределения (Vd) Г) Биодоступность (F) Верный ответ: 1 В; 2 Г; 3 А; 4 Б

ТЕСТЫ Соотнесите название термина с его определением Укажите соответствие для всех 4 вариантов ответа: 1) Дозы на курс лечения 2) Предельные дозы, вызывающие максимальный терапевтический эффект 3) Оказывают у большинства больных необходимое терапевтическое действие 4) Дозы, вызывающие минимальный терапевтический эффект А) Минимальные действующие дозы Б) Средние терапевтические дозы В) Высшие терапевтические дозы Г) Курсовые дозы Верный ответ: 1 Г; 2 В; 3 Б; 4 А

ТЕСТЫ Соотнесите название термина с его определением Укажите соответствие для всех 4 вариантов ответа: 1) Направлена на восполнение недостатка эндогенных веществ в организме 2) Направлена на устранение или ограничение причины заболевания 3) Направлена на ограничение или устранение отдельных нежелательных проявлений заболевания 4) Направлена на ограничение или устранение механизмов развития заболевания А) Этиотропная фармакотерапия Б) Патогенетическая фармакотерапия В) Заместительная фармакотерапия Г) Симптоматическая фармакотерапия Верный ответ: 1 В; 2 А; 3 Г; 4 Б

ТЕСТЫ Соотнесите название термина с его определением Укажите соответствие для всех 4 вариантов ответа: 1) Направлена на восполнение недостатка эндогенных веществ в организме 2) Направлена на устранение или ограничение причины заболевания 3) Направлена на ограничение или устранение отдельных нежелательных проявлений заболевания 4) Направлена на ограничение или устранение механизмов развития заболевания А) Этиотропная фармакотерапия Б) Патогенетическая фармакотерапия В) Заместительная фармакотерапия Г) Симптоматическая фармакотерапия Верный ответ: 1 В; 2 А; 3 Г; 4 Б

ТЕСТЫ К несинтетическим реакциям метаболизма относятся 1) Окисление 2) Взаимодействие с глюкуроновой кислотой 3) Восстановление 4) Гидролиз Верный ответ: 1; 3;

ТЕСТЫ Эффекты стимуляции холинорецепторов 1. Сужение зрачков (миоз) — сокращение круговой мышцы радужки глаза; 2. Спазм аккомодации (зрение устанавливается на ближнюю точку видения) — сокращение цилиарной (ресничной) мышцы глаза; 3. Уменьшение частоты сокращений сердца; 4. Повышение тонуса бронхов; 5. Повышение тонуса гладких мышц ЖКТ, мочевого пузыря, миометрия; 6. Увеличение секреции слезных, бронхиальных и пищеварительных желёз (слюнных желёз, желёз ЖКТ). Верный ответ: 1; 2; 3; 4; 5;

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !!!