Общая фармакология Лекция для студентов фармацевтического факультета специальность

Общая фармакология Лекция для студентов фармацевтического факультета специальность - провизор

ФАРМАКОЛОГИЯ • Медико-биологическая наука о действии лекарственных веществ на живые организмы, судьбе лекарств в организме, принципах создания новых лекарственных средств.

ФАРМАКОЛОГИЯ • Изучает изменения в организме, возникающие под влиянием лекарств(фармакодинамика), а также их всасывание, распределение, биотрансформацию и экскрецию (фармакокинетика).

Фармакокинетика - это раздел общей фармакологии, изучающий процессы всасывания, транспорта, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ.

Фармакологическое средство - это вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью, являющееся объектом клинических испытаний.

Лекарственное вещество – Фармакологическое Средство (индивидуальное, химическое соединение или БАВ), которое может быть использовано для профилактики, диагностики или лечения заболеваний, для предупреждения беременности или ведения родов. • (Например - ацетилсалициловая кислота)

Лекарственное средство • - это ЛВ (basis) или несколько ЛВ (adjuvans) в определенной дозе, и с определенными вспомогательными компонентами (сorrigens, constituens) • (Например: Аспирин)

Лекарственная форма - это агрегатное состояние ЛС, при котором достигается необходимый лечебный эффект

Лекарственный препарат - это ЛС в определенной ЛФ от определенного производителя (Таблетки Аспирина по 500 мг фирмы Байер)

1. Пути введения ЛВ в организм Пути введения разделяют на: • энтеральные (через ЖКТ) • парентеральные (минуя ЖКТ).

Путь введения определяет: • скорость наступления фарм. эффекта • его величину • продолжительность • характер фармакологического эффекта.

I. Энтеральные пути введения • К энтеральным (от греч. ento – внутри и enteron – кишка) путям введения относятся:

1. Через рот(внутрь, пероральный, per os)

2. На слизистую полости рта (трансбуккальный) - лингвально, - сублингвально, - буккально, - дентально

3. Через прямую кишку (ректальный, per rectum).

1. Введение ЛС через рот (перорально) - • самый простой и удобный способ, он не требует стерильности препарата и специально обученного персонала.

всасывание ЛВ, имеющих кислый характер начинается уже в желудке (барбитуратов, кислоты ацетилсалициловой и др. ), но большинство лекарственных веществ всасывается в кровь в тонком кишечнике, где имеется большая всасывающая поверхность и интенсивное кровоснабжение.

Приём внутрь зависим от многих факторов: - приём пищи; - одновременный приём других препаратов, усиливающих перистальтику; - разрушение препарата в кишечнике; - задержка препарата в пищеводе. Лучше всего принимать препараты внутрь - в положении сидя и запивая 3 -4 глотками воды.

Пероральный путь введения недоступен: Ø Ø Ø при нарушении акта глотания, при упорной рвоте, в бессознательном состоянии, в раннем детском возрасте, при отказе больного принимать лекарства и т. д. В этих случаях введение ЛС и/или питательных растворов -- по тонкому желудочному зонду через носовые ходы или через рот в желудок и/или в 12 -перстную кишку.

2. Введение на язык (лингвально), под язык (сублингвально) и за щеку (трансбуккально) - также просты и доступны для больного. • Преимущества: богатое кровоснабжение слизистой полости рта→ всасывание ЛВ происходит довольно быстро.

• не подвергаются воздействию пищеварительных ферментов и HCl. • После всасывания в кровь→ в общий кровоток, минуя печень, т. е не подвергаются пресистемной элиминации.

Действие ЛВ развивается очень быстро (иногда через 1 -2 минуты), что позволяет использовать его при неотложных состояниях. • Таким путем вводят некоторые анальгетики (Нимулид ЛТ), средства от поноса, и сердечнососудистые препараты (Нитроглицерин).

• Из-за ограниченной поверхности всасывания эффективно использовать этот путь введения можно только для ЛВ с высокой способностью к быстрому и полному проникновению через клеточные мембраны.

3. Введение в прямую кишку (ректально) используется: • - когда недоступен пероральный путь, • - лекарственное вещество обладает неприятным вкусом и запахом , • - ЛВ разрушается в желудке и верхних отделах кишечника.

• Очень часто ректальный путь введения используется в педиатрии и проктологии. • Из прямой кишки лекарственные вещества всасываются медленно, зато поступают в общий кровоток, частично минуя печень.

Ректально ЛВ -- в форме суппозиториев или в лек. клизмах, объемом до 50 мл. • ЛВ, раздражающие слизистую оболочку прямой кишки предварительно смешивают со слизями и подогревают до температуры тела для лучшего всасывания.

• Для очистительных клизм используется холодная вода. • Ректальный путь не используется для введения высокомолекулярных ЛВ белковой, жировой и полисахаридной структуры (не всасываются из толстого кишечника).

II. Парентеральные пути введения Местно - на кожу, слизистые и зубы (кроме ЖКТ) Ингаляционно в дыхательные пути

Инъекционно • В мягкие и твердые ткани. – В сосудистые системы (вены, артерии). – Внутрикожно и подкожно. – Около/над/под тв. и мягкую оболочки мозга и оболочку нервов. – В естественные и патологические

Электро-, и фонофорез

Внутривенный, а также внутриартериальный применяют при введении ЛВ • не всасывающиеся в ЖКТ или обладающих сильным раздражающим свойством на его слизистую; • препараты, быстро разрушающиеся, которые можно вводить длительно путем инфузии, обеспечивая тем самым их стабильную концентрацию в крови.

• Преимущества: достигается немедленный эффект; причем 100% введенного лекарства, попадая в системное кровообращение, достигает тканей и рецепторов.

Внутривенный способ позволяет дозировать поступление лекарства • облегчает введение больших объёмов и раздражающих слизистую веществ, если они растворимы в воде и не оказывают повреждающего действия на эндотелий сосудов.

Недостаток: увеличен риск побочных эффектов. • Такой способ введения непригоден для масляных или нерастворимых в воде лекарств.

• Во избежание токсического эффекта или аллергических реакций, введение ЛВ в вену следует производить медленно - до 1 -5 мл/мин (часто после предварительного разведения препарата раствором натрия хлорида или глюкозы).

• Однако, если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в крови, его вводят быстро, струйно. • Такое введение в большой (стартовой) дозе называется болюсным.

2. Внутриартериальный путь. • Введение ЛВ в артерию, питающую кровью определенный орган, дает возможность создать в нём высокую концентрацию действующего вещества. • Внутриартериально вводят рентгеноконтрастные и противоопухолевые препараты, а также антибиотики.

3. Внутримышечный путь. • ЛВ вводят в верхне-наружную область ягодичной мышцы, а также в мышцы передне-наружной поверхности бедра.

• Мышечная ткань имеет хорошее кровоснабжение и поэтому всасывание ЛВ в кровь происходит довольно быстро, что позволяет через 5 -10 мин создать достаточно высокую концентрацию ЛВ в крови. • В/мышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения длительного эффекта – эмульсии и суспензии.

4. Подкожный путь. • Из подкожной клетчатки ЛВ в кровь всасываются медленнее, чем из мышечной, т. к. кровоснабжение в подкожной клетчатке меньше.

• П/кожно вводят водные растворы (быстро – до 2 мл, медленно - до нескольких литров в сутки), газы (кислород), эмульсии, суспензии. Обычно для инъекции используется околопупочная область.

• В подкожную клетчатку имплантируются силиконовые контейнеры; таблетированные стерильные твердые лекарственные формы имплантируются в межлопаточную область.

Подкожно нельзя вводить вещества • с раздражающим действием • гипертонические растворы, поскольку в подкожной клетчатке находится большое количество чувствительных рецепторов.

• В/венное, в/артериальное, в/мышечное и п/кожное введение требуют стерильных ЛФ и осуществляется квалифицированным медицинским персоналом

5. Ингаляционный путь (от лат. inhalare – вдыхать). • вводят газообразные вва, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли, и воздушные взвеси мелкодисперсных твердых в-тв.

• Всасывание ЛВ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро. Этот путь введения широко применяют в анестезиологии.

6. Трансдермальный путь. • В этом случае ЛВ в форме гелей, мазей или пластырей наносятся на кожу, всасываются с ее поверхности в кровь и оказывают местное или резорбтивное действие.

• С помощью трансдермальных ЛФ можно длительно поддерживать постоянную концентрацию ЛВ в крови (нитроглицерин - 12 -14 часов). • Для улучшения всасывания может использоваться фонофорез или электрофорез

7. Введение лекарственных веществ под оболочки мозга • используется для специальных видов обезболивания (перидуральная спинномозговая анестезия) и введения антибиотиков при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга. • Здесь особенно важно соблюдать стерильность и применять препараты, полностью лишенные раздражающих свойств.

Лекарственные вещества можно вводить так же: 8. Внутрибрюшинно, 9. Внутриплеврально, 10. В тело и в просвет органа (введение стимуляторов мускулатуры матки в тело матки, кардиотонических средств в сердце), 11. На слизистую оболочку носа. 12. На слизистую оболочку глаза. 13. В полость суставной сумки (например, введение гидрокортизона при ревматоидном артрите).

Транспорт ЛВ - это поступление ЛВ с места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему через ткани и биологические мембраны. Транспорт ЛВ осуществляется : 1. Через покровные (наружные) ткани - кожу, слизистые оболочки. 2. Всасыванием из ЖКТ. 3. Проникновением через тканевые барьеры. 4. Непосредственное введение в кровь, лимфу, спинномозговую жидкость.

1. Пассивная и облегченная диффузия - транспорт через биомембраны в направлении градиента концентрации (из зоны с большей концентрации в зону с меньшей концентрацией) до тех пор, пока по обе стороны мембраны концентрации не выравняются. Этот процесс не нуждается в энергии.

Пассивная диффузия основной механизмом всасывания ЛИПОФИЛЬНЫХ НЕИОНИЗИРОВАННЫХ ЛВ из желудочно-кишечного тракта.

При повышении р. Н всасывания Этот механизмвозрастает процентхарактера и неионизированных молекул основного ограниченчерез мембраны так же увеличивается. транспорт их размерами лекарственных веществ, поскольку Соединения слабокислого характера (сульфаниламиды, барбитураты, ацетилсалициловая диаметр пор составляет примерно кислота, фуросемид и др. ) в определенной степени 0, 4 нм (1 нм = 1. 10 -9 вм). Через такие начинают всасываться уже желудке. поры могут проникатьанаприлин, кодеин и Слабые основания (аминазин, молекулы, др. ) лучше всасываются тонком кишечнике, размерщелочная среда, вувеличивающая где которые не превышает имеется размера пор в мембране молекул. содержание их неионизированных (вода, мочевина, некоторые ионы).

2. Фильтрация - проникновение лекарственных веществ через водные поры и через МЕЖКЛЕТОЧНЫЕ ПРОМЕЖУТКИ (2 нм) в стенке кровеносных сосудов и в мембранах клеток.

3. Активный транспорт - участие транспортных систем клеточных мембран, которые связываются с молекулами веществ и переносят их через мембрану.

Активный транспорт требует затраты энергии АТФ. Движение молекул веществ через мембраны осуществляется против градиента концентрации (гидрофильные полярные молекулы, некоторые неорганические ионы, сахара, аминокислоты, железо, витамины). Лекарственные вещества могут активно транспортироваться в том случае, если их структура сходна по структуре с естественными субстратами.

4. Пиноцитоз (от греч. pino – пью). Частицы веществ, содержащие крупные молекулы или агрегаты молекул, соприкасаются с наружной поверхностью мембраны, затем окружаются ею с образованием пузырька, погружающегося внутрь клетки. Путем пиноцитоза осуществляется транспорт в клетку макромолекул.

Факторы, влияющие на процесс всасывания Возраст, пол, беременность, внешние факторы (экология), циркадные (суточные), сезонные (времена года) и другие биоритмы, патология пищеварительной системы, возможное взаимное влияние лекарственных веществ и продуктов питания.

ТРАНСПОРТ, РАСПРЕДЕЛЕНИЕ, ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛВ После всасывания ЛВ в кровеносную систему они распределяются во всем объеме крови, составляющем около 7% массы тела (в среднем 5 литров), разносятся по всему организму и попадают в клетки органов и тканей. ЛВ циркулируют в крови либо в свободной форме, либо в форме, связанной с белками плазмы (в основном с альбуминами).

Связанные с белком молекулы ЛВ теряют свою фармакологическую активность - не проникают через мембраны. Связывание с белками ↓ диффузию ЛВ в клетки и ткани и поэтому комплекс “ЛВ + белок” образует в крови своеобразное депо препарата. Связанные с белком молекулы ЛВ не способны фильтроваться в почечных клубочках, в результате чего замедляется их экскреция.

Степень связывания ЛВ зависит от концентрации в плазме белков-альбуминов, способных к комплексообразованию с ним - полианионов. При гипопротеинемии вследствие низкого уровня плазменных белков количество свободных молекул ЛВ увеличивается. При этом их фармакологическое действие значительно ↑ → могут развиваться отрицательные эффекты. Поэтому при гипопротеинемии дозы ЛС (имеющих высокий уровень связывания с белком) должны быть снижены.

• После попадания в системный кровоток ЛВ распределяются в различных тканях организма. • Распределение ЛВ определяется: растворимостью в воде и липидах, степенью связывания с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного кровотока и другими факторами. • Через клетки тканей, имеющих белковофосфолипидные мембраны, гидрофильные молекулы не проходят и попадают внутрь клеток только с помощью транспортных систем. • Липофильные и неионизированные молекулы хорошо проникают через липидные клеточные мембраны.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛВ Липофильные ЛВ накапливаются НЕРАВНОМЕРНО в мозге, жировой ткани и меньше в мышечной ткани. Так, при наркозе в головном мозге содержание наркозных средств значительно больше, чем в скелетных мышцах. Водорастворимые ЛВ накапливаются РАВНОМЕРНО - в межклеточной жидкости, в органах выделения (почках). Многие ЛВ имеют свойство избирательно накапливаться в местах специфического действия. Йод накапливается в щитовидной железе, сердечные гликозиды в сердечной мышце, женские половые гормоны в матке и влагалище.

Элиминация лекарственных веществ Представляет собой удаление лекарств из организма в результате биотрансформации и экскреции

Элиминацию характеризуют • Константа скорости элиминации – часть от концентрации ЛВ в крови, удаляемая за единицу времени (в%) • Период полуэлиминации – время, за которое концентрация ЛВ в крови ↓ наполовину • Общий клиренс – объем жидких сред организма, освобождающихся от ЛВ в результате биотрансформации, выведения с желчью и мочой.

Биотрансформация • Метаболические превращения ЛВ, в результате которых они приобретают полярные группы. • При этом ↓ растворимость в липидах и ↑ растворимость в воде. • Н: без биотрансформации 1 тер. доза этаминала могла бы находиться в организме 100 лет.

Биотрансформация происходит • В печени (90 -95%) • Слизистой оболочке кишечника • Почках, легких • Коже, крови

Биотрансформация проходит в 2 фазы: • 1. Окисление, восстановление, гидролиз – активность ксенобиотиков чаще снижается • 2. Конъюгация – образование ковалентной связи с полярными фрагментами – образование неактивных продуктов

Экскреция лекарственных веществ • 1. С каловыми массами • 2. С мочой • 3. Выдыхаемым воздухом • 4. С секретом желез

Фармакодинамика раздел фармакологии, изучающий совокупность эффектов лекарственных средств и механизмы их действия.

Различают два вида действия лекарств – 1. Местное (возникает на месте его приложения) и 2. Резорбтивное (действие всосавшегося в кровь и поступившего в ткани лекарства).

И местное и резорбтивное действие может быть: • прямым (на месте непосредственного контакта с тканью) • рефлекторным (влияние лекарств на рецепторы).

«МИШЕНИ» ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 1. Биомембраны и ионные каналы 2. Рецепторы (вне-, и внутри клетки) 3. Ферментные системы 4. Внутриклеточные метаболиты 5. Межклеточные вещества 6. Возбудители инфекционных и паразитарных заболеваний 7. Токсины и яды

Действие на специфические рецепторы • Рецепторы (R)- макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным хим. соединениям. • Взаимодействие химических в-в с R → возникновение биохимических и физиологических изменений в орг-зме, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте.

Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а в-ва, препятствующие действию специфических агонистов антагонистами. • Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным.

• В 1 -м случае ЛВ конкурирует с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада R, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами веществаагониста или естественного медиатора.

Выделяют 4 типа рецепторов:

А. Рецепторы, меняющие число и активность ионных каналов (N-х/р, ГАМКа-рецепторы, глутаматные рецепторы). ИОНЫ Р

Б. Рецепторы, прямо связанные с тирозинкиназой (инсулин, колониестимулирующие факторы роста) Р Тирозинкиназа Фосфорилирование

В. Опосредованное (через G-белки) влияние ни ионные каналы и на активность ферментов, регулирующих образование вторичных мессенджеров ц. АМФ, ц. ГМФ, инозитол-3 -фосфата и диацил -глицерола (м-х/р, альфа-1, 2, бета -1, 2 и 3 адренорецепторы)

ИОНЫ Р G G Вторичные мессенджеры: Кальций, ц-АМФ, ц-ГМФ, И-3 -Ф, ДАГ Ф

Г. Влияние (стероидные гормоны) на транскрипцию ДНК гормоны, тиреоидные ЯДРО и-РНК

Влияние на активность ферментов. Некоторые ЛС ↑ или ↓ активность специфических ферментов. Н: физостигмин и неостигмин→↓ активность холинэстеразы (ХЭ), разрушающей АХ→ эффекты, характерные для возбуждения парасимп. НС.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) -- ипразид, ниаламид→ препятствуют разрушению А, ↑ активность симп. НС. Фенобарбитал→↑ активность глюкуронилтрансферазы печени, ↓ билирубин в крови.

Физико-химическое действие на мембраны клеток. Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые ЛС изменяют транспорт ионов и электрический потенциал. Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.

Ионные каналы - участки биологических мембран, способные селективно пропускать ионы. Ионный канал может существовать в двух состояниях - открытом (1) и закрытом (2) 1 2

ТРАНСПОРТ ИОНОВ ПО ИОННЫМ КАНАЛАМ I. Пассивный ионный транспорт - диффузия ионов под действием электрохимического потенциала без потребления метаболической энергии II. Активный ионный транспорт (ионный насос) перекачка ионов из менее концентрированного раствора в более концентрированный с затратой энергии, высвобождаемой при гидролизе АТФ. 1 2 АТФ

Взаимодействие ЛС I. С ДРУГИМИ ЛС Фармацевтическое Фармакологическое - Кинетическое - Динамическое II. С ПИЩЕЙ Взаимодействие с пищей, пищеварительными соками и между собой в просвете ЖКТ: Несовместимость ЛС и пищи Когда принимать ЛС ? Чем заесть и запить ЛС ?

Фармакотерапия – лечение заболеваний ЛС: 1. Монотерапия – терапия одним ЛС. 2. Политерапия – терапия несколькими ЛС (у 1 пациента): Комбинированная терапия – политерапия одного заболевания Комплексная терапия – политерапия полипатии (нескольких болезней). Полипрагмазия – необоснованная политерапия.

совместимость ЛВ с другими лекарственными веществами I. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ (вне организма человека) ИЗУЧАЕТ ФАРМАЦЕВТИКА II. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ (в организме человека)

II. Фармакологическая совместимость ЛВ с другими лекарственными веществами 1. ФАРМАКО- 2. ФAРМАКО- КИНЕТИЧЕСКАЯ ДИНАМИЧЕСКАЯ На этапах: 1. Всасывания, 2. Распределения, Синергизм Антагонизм 3. Метаболизма, 4. Экскреции Появление новых эффектов (в т. ч. неблагоприятных)

Фармакокинетическая совместимость ЛВ НА ЭТАПЕ ВСАСЫВАНИЯ в ЖКТ 1. Влияние ЛВ на величину р. Н в ЖКТ (↑ р. Н→↑ степень ионизации слабых кислот, что замедляет их всасывание) Пример совместимости: Антациды и прямые антикоагулянты, НПВС, сердечные гликозиды, сульфаниламиды, нитрофураны

2. Влияние ЛВ на моторику ЖКТ (основная часть ЛВ всасывается в проксим. отделе тонкого кишечника, поэтому от скорости эвакуации содержимого желудка зависит время наступления эффекта и его интенсивность) Пример: М-холиноблокаторы и наркотики замедляют эвакуацию и повышают токсичность препаратов железа, сердечных гликозидов и НПВС

• Метоклопрамид -- ↑ перистальтику ЖКТ, на его фоне быстрее начинается действие этилового спирта, парацетамола, тетрациклинов и бензодиазепинов. • Однако медленно всасывающиеся ЛВ (сердечные гликозиды, циметидин и др. ) не будут успевать всасываться, и это ↓ терапевтич. эффект.

3. Влияние ЛВ на мембранные транспортные системы ЖКТ (активность ферментов и состояние мембран эпителия кишечника) Некоторые ЛВ повреждают клетки слизистых оболочек

Пример совместимости: • Аминогликозиды, полимиксины, тетрациклины – ↓ резорбцию железа, цианокобаламина и фолиевой кислоты • Так, прием аминогликозидов в 3 раза снижает уровень дигоксина в крови. • Дифенин – тормозит всасывание фолиевой кислоты с развитием мегалобластической анемии.

Фармакокинетическая совместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ Связь с белками и Транспорт форменными через тканевые в очаг элементами крови барьеры воспаления и к рецепторам

Совместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ СВЯЗИ С БЕЛКАМИ Большинство ЛВ - органические вещества с высоким сродством к белкам плазмы крови (в основном - к альбуминам). Поэтому они могут вытеснять из связи с белками другие ЛВ, являющиеся органическими веществами, но имеющими меньшую степень сродства, или вытесняться ЛВ с большим сродством. _ 1 2 + + + _ _ + 3 _ + 4 Лекарство (катион) Альбумин (полианион)

Совместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ ТРАНСПОРТА ЧЕРЕЗ ТКАНЕВЫЕ БАРЬЕРЫ Ускорение транспорта Замедление транспорта Метилксантины Антибрадикининовые Нейтральный заряд, средства (пармидин)

Совместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ МЕТАБОЛИЗМА I фаза метаболизма II фаза метаболизма Биотрансформация Конъюгация (снижение фармако- (увеличение гидро- логической актив- фильности – водо- ности) растворимости)

Изоферменты цитохрома Р-450 (их вклад в окисление ЛВ в печени, %) Изоф. 1 А 1 вкла д% 2, 5 1 А 2 8, 2 2 А 6 2 В 6 2, 5 3, 4 2 С 8 Индукторы Ингибиторы Полициклические углеводороды Амитриптилин, верапамил, тиклопидин, макролиды, фторхинолоны, нитрофураны, эстрогены Ритонавир Орфенандрин ? Полициклические углеводороды, барбитураты, дифенин, рифампицин Барбитураты, гексамидин, дифенин Барбитураты, гексамидин 2 С 9 15, 8 Дифенин, рифампицин 2 С 18 ? - НПВС, амиодарон, флувастатин, зафирлукаст, тетурам, сульфаметоксазол Циметидин 2 С 19 8, 3 Барбитураты, гексамидин, дифенин, рифампицин Имипрамин, флувоксамин, флуоксетин, омепразол, этиловый спирт 2 D 6 18, 8 - Галоперидол, имипрамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, хинидин, амиодарон, циметидин, эстрогены 2 Е 1 4, 1 Тетурам, ритонавир 3 А 4 34, 1 Этиловый спирт, пиразол, пиридин Барбитураты, противоэпилептич. , ГКС, рифампицин, зверобой. - Антидепрессанты, бензодиазепины, макролиды, азолы, грейпфрутовый сок.

НПВС тормозят метаболизм Противоэпилептических средств (особенно фенитоина) и наоборот, метаболизм НПВС может тормозится другими ЛС: так, Циклоспорин тормозит метаболизм диклофенака (надо снизить в 2 раза дозу диклофенака)

Совместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ ЭЛИМИНАЦИИ Большинство НПВС (особенно индометацин) снижают (за счет угнетения ЦОГ-1): • скорость клубочковой фильтрации, • скорость образования мочи, • клиренс свободной воды, • экскрецию электролитов. и нарушают элиминацию лекарственных средств, выделяющихся преимущественно через почки: Vertae

НВПС снижают элиминацию Метотрексата – ↓ почечной фильтрации -лактамов (пенициллины, цефалоспорины) Сердечных гликозидов (дигоксина), особенно индометацин – ↓ почечной фильтрации Аминогликозидов, особенно индометацин у недоношенных детей

Препараты с плохой элиминацией и, соответственно, с длительным периодом выведения (мелоксикам): кумулируют, особенно у пациентов с заболеваниями почек.

Фармакодинамическое взаимодействие ЛВ СИНЕРГИЗМ: 1 - потенцирование 2 - суммирование АНТАГОНИЗМ Синергоантагонизм

Синергизм • Усиление действия одного препарата другим • Суммированный – действие комбинации ЛП равно арифметической сумме эффектов отдельных ЛП • Потенцированный – действие комбинации превышает арифметическую сумму эффектов отдельных препаратов

Синергизм (примеры) • Суммированный – действие препаратов одной фарм. группы (средства для наркоза) • Потенцированный – в результате изменения фармакокинетических и фармакодинамических параметров:

Фармакокинетические изменения • Всасывание – Эпинефрин (адреналин)+местный анестетик; • Вытеснение ЛВ из связи с белками – Бутадион (НПВС)+Неодикумарин(непрям. Антикоагулянт); • Ингибирование метаболизма – Прозерин+ Ацетилхолин

Фармакодинамические изменения • Потенцированный наркоз = средства для наркоза + миорелаксанты+ транквилизаторы

Антагонизм Ослабление действия одного препарата другим Виды: 1. Физический 2. Химический 3. Физиологический 4. Фармацевтический

СОЧЕТАНИЯ, ОПАСНЫЕ ДЛЯ ЖИЗНИ Бета-адреноблокатор + БКК, СГ, ср-ва, угнетающие ЦНС. Адреномиметики + И-МАО, ср-ва, угнетающие ЦНС (наркоз). И-МАО + другие антидепрессанты. Миорелаксанты + Аминогликозиды, СГ.

• ТОКСИЧНЫЕ СОЧЕТАНИЯ • Аминогликозид + Цефалоспорин (нефротоксичность) • + Фуросемид (ото…). • Рифампицин + Изониазид (гепато…) • Макролид + Метилксантин, Карбамазепин (нейро…) • Наркотик + Нейролептик (нейро…. , НЛА-1, 2) • Аминазин + Атропин и др. М-ХБ, гликозиды (ТЭЛА). • ГКС + НПВС (гастро-дуодено-ульцеро…).

Повторное применение ЛС • Куммуляция (материальная и динамическая). • Толерантность (медленная, быстрая – тахифилаксия). • Зависимость (психическая, физическая). • Синдром отмены.

Кумуляция • Накопление в организме молекул лекарств (материальная) или их эффектов (функциональнаядинамическая)

Материальная кумуляция. Причины повышения концентрации ЛП в плазме крови: • неверный интервал введения; • химическое свойство препарата: липофильность, тропизм к нуклеиновым кислотам (делагил, плаквенил), к эндолимфе (аминогликозиды - ототоксичность), к белкам плазмы крови (гликозиды): • относительная кумуляция – замедление элиминации, рециркуляция.

Динамическая кумуляция • (кумуляция эффекта). На фоне токсического действия препарата не наблюдается высоких доз ЛП. Результат повреждения нейромедиаторных систем (алкоголь, препараты свинца).

Результат взаимодействия остался на R. Так, при хрон. отравлении алкоголем остаются глубокие поражения структур мозга, нарушается синтез медиаторов, увеличивается их скорость разрушения.

Толерантность • Уменьшение фармакологических эффектов при повторном приеме лекарства. Для получения терапевтического эффекта необходимо повышение дозы.

Механизмы толерантности Фармакокинетические: нарушение полноты всасывания (н-р, мышьяковистый ангидрид длительный прием которого приводит к воспалению слизистой кишечника и снижению р. Н, а поэтому и всасывания);

ускорение метаболической трансформации (барбитураты, дефенин индуцируют микросомальные ферменты); ) отсутствие метаболизации: дефекты ферментативных систем (альдегидрогеназа), врожденные энзимопатии.

Фармакодинамические: Øдесенситизация – ↓ чувствительности R, из-за химических изменений в структуре R ( -миметики); Øуменьшение плотности рецептивных полей (гормоны);

Ø↓ кол-ва выделяемого медиатора – отрицательная обратная регуляция (опиаты, гормоны); Øиммунная толерантность – наработка антител (стрептодеказа, опиаты).

Тахифилаксия – быстрая толерантность. Например: эфедрин ↑ АД → способствует высвобождению НА из пресинаптического окончания. При повторном введении препарата → истощение медиатора и→ эффективность препарата ↓↓.

Лекарственная зависимость • Изменение поведения, когда нормальная жизнедеятельность не возможна без приема психотропных средств, вызывающих эйфорию. • Выделяют: психическую и физическую формы.

Психическая зависимость • Непреодолимое стремление к повторному употреблению средств с наркотическим действием • Проявляется: депрессией, раздражительностью, агрессией, бессонницей, страхом

Физическая зависимость • Результат значит. нарушения обмена веществ головного мозга под влиянием наркотиков. • При отмене наркотиков возникает абстинентный синдром.

Абстинентый синдром • Симптомокомплекс психических и вегетативных расстройств (боли в животе, костях, нарушения сердечного ритма, одышка…)

Синдром отмены • Недостаточность функции органов и клеток после прекращения приема лекарств, подавляющих данную функцию.

• Н: глюкокортикоиды (при их назначении по принципу отриц. обратной связи синтез АКТГ ↓ и развивается атрофия надпочечников. • При резкой отмене глюкокортикоидов – острая надпочечниковая недостаточность

Синдром «отдачи» Обусловлен растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций после отмены лекарства. В результате – обострение болезни. Н: пропранолол, при резкой отмене которого у больного ↑АД.

Зависимость действия ЛС от дозы • Терапевтические дозы (минимальная, средняя, максимальная) • Токсические дозы (минимальная, средняя, максимальная) • Летальные дозы (минимальная, средняя, максимальная)

Широта терапевтического действия -- Диапазон между максимальной и средней терапевтическими дозами.