ОБМЕН ХОЛЕСТЕРОЛА
ИНФОРМАЦИЯ К РАЗМЫШЛЕНИЮ Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний - более 50%. Данные заболевания - проявление генерализованного атеросклероза. В основе развития атеросклероза – нарушение обмена холестерола. Ишемическая болезнь сердца В РФ в 2000 г. стандартизованный показатель смертности от болезней системы кровообращения составил 800, 9 на 100 000 населения. Во Франции этот показатель 182, 8 (самый низкий в Европе), в Японии – 187, 4. Доказано, что снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний в этих странах связано не столько с качеством медицинской помощи, сколько с образом жизни и особенностями питания. Макропрепарат сердца с хронической аневризмой задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки (аневризма вывернута в просвет желудочка).
ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ДЛЯ ОТВЕТА ПОСЛЕ ДАННОЙ ЛЕКЦИИ Холестерол: «хороший» или «плохой» для человека? Является ли избыточное потребление холестерола истинной причиной его повышения в крови? Почему холестерол откладывается в избыточных количествах в клеточных мембранах ? В чем основная задача регуляторных механизмов холестеринового гомеостаза ? В чем заключается биохимическая основа профилактики развития атеросклероза ?
Химическая структура холестерола Холестерол Н 3 С СН 3 C СН 3 A D Эфир холестерола СН 3 С B СН 3 НО C СН 3 A D B СН 3(CH 2)COO Основные функции холестерола в организме: - компонент клеточных мембран; - основа для синтеза желчных кислот, стероидных гормонов, витамина D. СН 3
ХОЛЕСТЕРОЛ И СВОЙСТВА БИОЛОГИЧЕСКИХ МЕМБРАН Снижает скорость диффузии жирныхтем самым Являетсяпроницаемостьструктуроподобных Антиоксидантное действие (тормозиткислот молекул Ограничивает плотность биомембранперекисное Повышает подвижность молекул в для воды, Изменяетдля некоторых упаковки фосфолипидов. микровязкость мембран, липидном бислое на их ферменты и рецепторы. для анионов. рецептором. ( «охлаждение» ). окислениенеэлектролитов, повышает фосфолипидов катионов, липидов). влияет
ФОНД ХОЛЕСТЕРОЛА В ОРГАНИЗМЕ, ПУТИ ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ И ВЫВЕДЕНИЯ (В ТЕЧЕНИЕ СУТОК) Образование фонда холестерола в организме Поступление с пищей 0, 3 -0, 5 г Клетки – 90 -93% Синтез из ацетил-Ко. А до 1, 0 г Холестерол: всего в организме 140 г (в основном мембраны) Липопротеины крови Синтез и выведение желчных кислот 0, 5 -0, 7 г Пути использования и выведения Выведение с фекалиями 0, 5 -0, 7 г Синтез витамина D 3 до 10 мг Выведение с кожным салом до 0, 1 г Липопротеины плазмы крови 7 -10% (<200 мл/дл, <5, 2 ммоль/л) Клетки Синтез стероидных гормонов – до 40 мг
ПЕРЕВАРИВАНИЕ, ВСАСЫВАНИЕ И ТРАНСПОРТ ЭКЗОГЕННОГО ХОЛЕСТЕРОЛА Просвет кишечника Эфир холестерола Циркуляция желчных кислот холестеролэстераза Н 2 О Энтероцит Холестерол RCOOH Холестерол, желчные кислоты, RCOOH, МАГ, ДАГ Желчные кислоты, RCOOH, МАГ, ДАГ, холестерол +Ацил-Ко. А АХАТ ТАГ, Х ЭХ ХМ незр. B-48 Апо А-1 Лимфа ХМ незр. B-48 Апо А-1 Мицелла
ПЕРЕВАРИВАНИЕ, ВСАСЫВАНИЕ И ТРАНСПОРТ ЭКЗОГЕННОГО ХОЛЕСТЕРОЛА Кровь ХМ незр. ЛПВП B-48 Апо А-1 Активатор ЛП-липазы о. С Ап II B-48 за ипа -л ЛП RCOOH Ап о. E Лиганд рецепторов ЛП о. С Ап II Ап о. E ЛПНПрецептор глицерол Ткани RCOOH Х ЭХ глицерол аминокислоты Печень
БИОСИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРОЛА (ПЕЧЕНЬ -75 -80%, ТОНКИЙ КИШЕЧНИК - ДО 15%, КОЖА, ЭНДОКРИННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ -5%) Митохондрия Цитрат Цитозоль Ko. А-SH Н 2 О Цитрат Оксалоацетат Ацетил-Ко. А HS-Ko. A Ацетоацетил-Ко. А HS-Ko. A ГМГКо. А синтаза I этап HS-Ko. A НАДФ+ НАДФНН+ ГМГ-Ко. А редуктаза Мевалонат ГМГ-Ко. А
БИОСИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРОЛА Цитозоль НАДФНН+ НАДФ+ II этап 18 АТФ 18 АДФ Сквален (30 с) Мевалонат Сквален Мембрана ЭПР III этап Холестерол (27 с) Ланостерол (30 с)
Регуляция синтеза холестерола эстрогены инсулин + + β-гидрокси-βметилглутарил Ко. А ГМГ-Ко. Аредуктаза — АМФ — глюкагон — мевалонат — — холестерол желчные кислоты кортикостероиды Субстратно-гормональный механизм изменения активности ГМГ-Ко. А-редуктазы: синтез фермента протеолиз фосфорилирование дефосфорилирование
ЛПОНП незр. ТАГ Х ЛПНП ЭХ Х ЛПОНП незр. Е В 100 -л ип аз а ТАГ Х ЛП Апо CII, E Ткани ЛНПрецептор Печень ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРОЛА апо Е, СII, A I, II ЛПВП 1 ФЛ ЛПВП вт. ЛПВП 3 ЭХ ЭХ Апо. ЛП НЭЖК, глицерол ЛПOНП зрел. : ТАГ Х ЭХ ЛХАТ ЛПВП 2 Х ЭХ Кровь катаболизм Х +лецитин ЛХАТ Апо АI ЭХ + лизолецитин
СУДЬБА ХОЛЕСТЕРОЛА В КЛЕТКЕ. ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ СОДЕРЖАНИЯ Фибробласты, гепатоциты, эндотелиоциты, клетки надпочечников, раковые и т. д. ЛПНП Х ЭХ — лизосома ЛПНП Х ЭХ — Апо-ЛП Желчные кислоты, кортикостероиды, половые гормоны, витамин D + Х экз. — Ацетил-Ко. А Х энд. Холестерол + + Ацил-Ко. А хэ Холестерид HS-Ко. А АХАТ ЛПВП
ПРЕВРАЩЕНИЕ ХОЛЕСТЕРОЛА В ОРГАНИЗМЕ Удаление Накопление Реакция эстерификации, повышающая полярность Реакция окисления, повышающая полярность Внутриклеточная Желчные кислоты Стероидные гормоны Внеклеточная Х Витамин D Ацил-Ко. А АХАТ ЛХАТ HS-Ко. А ЭХ
НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА ХОЛЕСТЕРОЛА 1 группа Состояния с изменением содержания холестерола, преимущественно в плазматической мембране тканей холестериноз холестеринолодефицит ( злокачественные новообразования, осложненный неосложненный вирусные заболевания) (атеросклероз) (биологическое старение клеток) 2 группа Состояния с изменением содержания холестерола в плазме крови гиперхолестеринемии гипохолестеринемии первичные (наследственные) вторичные (приобретенные) 3 группа Состояния с изменением содержания холестерола в отдельных органах и тканях
ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПО АТЕРОСКЛЕРОЗУ: 1. Почему повышается уровень в плазме крови холестерола и изменяется соотношение ЛПНП и ЛПВП ? Предположения: клиницисты большую роль отводят «риск-факторам» : курение, переедание или дисбаланс в питании (жиры и углеводы), гипертензия, стрессы; заболевания печени (как правило снижается активность ЛХАТ за счет снижения синтеза активатора фермента - апо-АI); снижение уровня половых гормонов; генетические дефекты ЛПНП-рецепторов;
ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПО АТЕРОСКЛЕРОЗУ: 2. Действительно ли основную роль в развитии атеросклероза играет плазменный холестерол и его транспортные формы ? Экспериментально-клинические подтверждения: статистика соотношения уровня плазменного холестерола и осложнений атеросклероза; статистика секционных данных соотношения атеросклеротического поражения сосудов и уровня плазменного холестерола; основное количество холестерола в атеросклеротических бляшках плазменного происхождения; поврежденные участки интимы сосудов могут превращаться при повышенном уровне холестерола в атеросклеротические бляшки; положительное статистически подтвержденное влияние методов снижения холестерола на частоту осложнений атеросклероза.
МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ БЛЯШКИ Повышается содержание ЛПНП в крови Повышается время жизни ЛПНП Повышается содержание в крови поврежденных в результате ПОЛ и гликозилирования ЛПНП «Пенистые» клетки проникают под слой эндотелиальных клеток Понижается поглощение ЛПНП клетками тканей Повышение количества «пенистых» клеток вызывает повреждение Повышается поглощение ЛПНП макрофагами с помощью скевенджер эндотелия рецепторов На поврежденной поверхности происходит агрегация тромбоцитов Перегруженные холестеролом макрофаги превращаются в «пенистные» клетки
БИОХИМИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА Первичная профилактика начинается с момента возникновения высокой вероятности развития осложнений атеросклероза: 1. Коэффициент атерогенности Хобщ. - Хлпвп Хлпнп Хлпвп Х лпвп 2. Содерожание Хобщ. - не более 5, 2 ммоль/л Максимальное снижение факторов риска ! - не более 3, 5
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ АНАЛИЗА ЛИПИДОВ СЫВОРОТКИ Концентрация в плазме, ммоль/л Желательная Погранично высокая Высокая Холестерин общий < 5, 2 – 6, 5 > 6, 5 ХС-ЛПНП < 3, 36 – 4, 14 > 4, 14 ХС-ЛПВП * > 1, 0 0, 9 – 1, 0 < 0, 9 Триглицериды < 2, 0 – 2, 5 > 2, 5 Индекс атерогенности < 3, 0 3 - 4 >4
БИОХИМИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА Вторичная профилактика начинается после осложнений атеросклероза (инсульт, инфаркт миокарда и т. д. ), по существу это лечебные мероприятия: Изменение питания Изменение образа жизни - снижение потребления холестерина Медикаментозное лечение счет жиров и углеводов - отказ от курения (никотин повышает ПОЛ, в т. ч. ЛПНП) снижение калорийности за - увеличение потребления витаминов с антиоксидантным действием (С, Е, Р, А) полимеры, физической нагрузки адсорбирующие желчные кислоты (холестид, Эфферентные методы лечения (повышает синтез ЛПВП) холестероламин и др. ) гемосорбция, плазмосорбция - снижение стрессорных нагрузок - ниацин и производные (снижают образование ЛПОНП) - фибраты (клофебрат и др. ) -повышают содержание ЛПВП -препараты, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты (омакора и др. ) (снижают риск тромбообразования) - ингибиторы ГМГ-Со. А-редуктазы – статины (мевакор, закор и др. )
«Медицина есть прибавление и отнятие. Отнятие всего того, что изменено, прибавление же недостающего. И кто это лучше делает, тот и наилучший врач» ГИППОКРАТ
МЕТАБОЛИЗМ ЛИПОПРОТЕИДОВ ВЫСОКОЙ ПЛОТНОСТИ ХМ незр ЛПОНП незр Печень 1 ХМ зр (С–II, E) ЛПОНП зр (С–II, E) 2 ЛПВП пред (С–II, E) ( ФЛ , ЭХ, ТАГ) Rлпвп 2 ЛПВП пред (А–I) ( ФЛ , ЭХ, ТАГ) 3 5 ЛПНП ( Х) Х Клеточная Х Мембранная ЛПВП 2 пред (А–I) ( ФЛ , ЭХ, ТАГ) 4 ЛПОНП ( ФЛ , ЭХ, ТАГ) ЛПВП 3 пред (А–I) ( ФЛ , ЭХ, ТАГ) ЛПОНП ( ФЛ , ЭХ, ТАГ)
Скачать презентацию ОБМЕН ХОЛЕСТЕРОЛА ИНФОРМАЦИЯ К РАЗМЫШЛЕНИЮ Смертность от
Обмен холестерола.ppt