Обмен веществ в эритроцитах План

Обмен веществ в эритроцитах

План • • • Химический состав эритроцита. Эритроцитарные энзимопатии. Характеристика структуры гемоглобина. Синтез гема и глобина. Порфирии. Виды гемоглобина. Гемоглобинозы. Распад гемоглобина. Образование билирубина и продуктов его обмена. Характеристика прямого и непрямого билирубина. Классификация желтух. Диагностическое значение определения прямого и непрямого билирубина.

Химический состав эритроцита Состав эритроцита: 65% - вода, 33% - гемоглобин, 2% - негемоглобиновые белки, липиды, глутатион, 2, 3 -дифосфоглицерат. Ферменты эритроцитов: • все ферменты гликолиза и пентозного цикла, • аденилатциклаза, • СОД, • кислая фосфатаза, • аденозиндезаминаза, • АЛТ, • каталаза.

Природные антиоксиданты

Обмен веществ в эритроцитах

Эритроцитарные энзимопатии Недостаточность Г-6 -ФДГ в эритроцитах • возникает из-за замены аминокислоты в структуре фермента, • 1/20 человечества имеет этот дефект, • чаще встречается у мужчин, • возникают острые гемолитические кризы и гемолитическая анемия.

Характеристика структуры гемоглобина Гемоглобин – глобулярный белок, железосодержащий хромопротеин. В состав гемоглобина входят 574 аминокислоты. Молекулярная масса гемоглобина – 64500. Гемоглобин состоит из 4 цепей белка глобина и четырёх гемов.

Структура гемоглобина

Аллостерические эффекты в гемоглобине

Гем • Гем - это соединение циклического тетрапиррола – порфирина с железом. • Атом железа имеет 6 связей: четыре – с атомами азота пиррольных колец, пятая – с гистидином, шестая – для связывания с кислородом.

Биосинтез гема H 2 N-CH 2 -COOH Глицин Сукцинил-Ко. А δ-аминолевулинатсинтаза δ-аминолевулиновая кислота

Вторая стадия биосинтеза гема порфобилиноген – синтаза порфобилиноген

Из четырёх молекул порфобилиногена через ряд реакций синтезируется гем: Порфобилиноген Уропорфириноген III Копропорфириноген III Протопорфириноген Протопорфирин IX от ферритина Гем

Регуляция синтеза гема Синтез гема - энергозависимый процесс. Стимуляторы синтеза: • ионы железа, • ионы меди, • витамин В 12. δ-Аминолевулинатсинтаза активируется стероидами и ингибируется гемом. Эритропоэтин (синтезируется в печени) стимулирует синтез ферментов образования гема.

Порфирины Пигменты порфирины синтезируются в ходе образования хромопротеинов (гемоглобина). Выделяются с мочой, калом, желчью. В норме с мочой выделяется 150 мкг порфиринов в сутки. Порфиринурия – увеличенное выделение порфиринов с мочой.

Первичные порфирии - врождённые расстройства синтеза гема, обусловленные недостаточностью фермента, участвующего в его образовании. Болезнь Гюнтера – врождённая порфирия: блок синтеза гема. С мочой выделяются уро- и копропорфирины. Клинические проявления: красная моча, розовые зубы, фотодерматоз, гемолитическая анемия, спленомегалия. Острая порфирия – блок превращения порфобилиногена в полипирролы. С мочой выделяются порфобилиноген и аминолевулинат. Клинические проявления: острые приступы с абдоминальными и неврологическими симптомами. Вторичные порфиринурии возникают при циррозе печени, болезнях крови, аллергиях.

Глобин - белок типа альбуминов, • синтезируется в нормобластах • состоит из четырёх полипептидных цепей: 2α -цепи по 141 АМК, 2β -цепи по 146 АМК. • содержит много гистидина. Первичная структура – последовательность АМК, соединённых пептидной связью. Вторичная структура – а-спираль. Спирализованные неподвижные участки (70%) прерываются подвижными неспирализованными. Третичная структура – глобулярный белок. Четвертичная структура – белок состоит из 4 х полипептидных цепей уложенных относительно друга. С каждой цепью связан один гем.

Гемоглобин имеет 4 специфических центра связывания: Ø с кислородом, Ø с ионами водорода, Ø с С 02, Ø с 2, 3 – дифосфоглицератом. 2, 3 – дифосфоглицерат образуется из глюкозы. 2, 3 –ДФГ снижает сродство гемоглобина к кислороду, так как сам присоединяется к гемоглобину.

Транспорт газов

Регуляция транспорта кислорода

Виды гемоглобина В крови взрослого содержатся 3 вида гемоглобина: Ø Hb. A 1– 96%, Ø Hb. A 2– 2, 5%, Ø Hb. F – 1, 5%. Виды гемоглобина различны: по АМК составу, по электрофоретической подвижности по физико-химическим свойствам. В глобине по структуре аминокислот различают 5 типов цепей: α-, β-, δ-, γ-, ε-. Ø Hb. A 1 - 2α, 2β, Ø Hb. A 2 – 2α, 2δ, Ø Hb. F – 2α, 2γ.

Виды гемоглобина Гемоглобин Говера (Hb 2α, 2ε) синтезируется в первые 3 месяца внутриутробной жизни. Фетальный гемоглобин • кровь новорожденного содержит 80% Hb. F, • образуется после трёх месяцев внутриутробного развития, • имеет более высокое сродство к кислороду, так как слабее связывает ДФГ, • менее устойчив к действию окислителей, легко превращается в метгемоглобин, • более устойчив к щелочной денатурации, • в первые месяцы постнатальной жизни заменяется на Hb. A. Существует более 150 вариантов аномальных гемоглобинов. Появляются в крови из-за мутаций генов.

Замены аминокислот в аномальных гемоглобинах человека тип гемоглобина Состав пептидных цепей Нормальный остаток и его положение в цепи Замена A 1 2α, 2β A 2 2α, 2δ С 2α, 2β Глу 6 в β-цепи Лиз Dα 2α, 2β Глу 23 в α-цепи ? Dβ 2α, 2β Лей 28 в β-цепи Глу E 2α, 2β Глу 26 в β-цепи Лиз F 2α, 2γ G 2α, 2β Глу 43 в β -цепи Ала Gp. H 2α, 2β Асп 68 в α-цепи Лиз H 4β I 2α, 2β Лиз 16 в α-цепи Асп M 2α, 2β Вал 67 в β-цепи Глу O 2α, 2β Глу 116 в α -цепи Лиз S 2α, 2β Глу 6 в β-цепи Вал

Гемоглобинозы – заболевания гемоглобинов. Гемоглобинозы: • гемоглобинопатии, • талассемии. Гемоглобинопатии – болезни, в основе которых лежит наследственное изменение структуры цепи нормального гемоглобина. Серповидно-клеточная анемия – результат мутации. В Hb. S глу в шестом положении с N-конца заменена на валин в β-цепях гемоглобина. Эритроциты приобретают форму серпа. Возникает стаз крови, гемолиз.

Талассемии Талассемия – генетически обусловленное нарушение синтеза одной из нормальных цепей гемоглобина Различают : α-, β-, γ- талассемии. Болезнь Кули (β- талассемия) • гемолитическая анемия, • страдает синтез гема и метаболизм железа, • снижено количество Нb. А 1, • повышено количество Нb. А 2 и Hb. F.

Распад гемоглобина Срок жизни эритроцита – 120 дней В сутки у человека обновляется 6 г Нb. Распад гемоглобина происходит в микросомальной фракции ретикулоэндотелиальных клеток печени, селезенки и костного мозга.

Распад гемоглобина Гемоглобин разрыв цикла вердоглобин потеря глобина, железа биливердин IXa биливердинредуктаза Билирубин – 35 мг В сутки образуется 250 -350 мг билирубина.

Распад гемоглобина в тканях

Распад вердоглобина Вердоглобин + 2+ Fe + биливердин

Распад биливердина биливердинредуктаза билирубин

Характеристика прямого и непрямого билирубина Непрямой (свободный, неконъюгированный) билирубин: Ø нерастворим в воде, Ø хорошо связывается с липидами, Ø токсичен, Ø даёт непрямую реакцию с диазореактивом Эрлиха (после обработки сыворотки крови спиртом), Ø связан с альбумином. Токсичность непрямого билирубина: Ø снижает потребление кислорода, Ø повреждает мембраны, Ø снижает активность дегидрогеназ, Ø замедляет пробег электронов, Ø разобщитель.

Метаболизм билирубина в печени Этапы: • поглощение билирубина клетками печени, • конъюгация билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой, • секреция билирубина в желчь. . билирубин

Прямой (связанный, конъюгированный) билирубин • поступает из печени в желчный пузырь, • растворим в воде, • нетоксичен, • реагирует с диазореактивом прямо, • сразу выделяется с мочой, • легко проходит через мембраны, В норме содержание общего билирубина в крови 1, 7 -20, 5 мкмоль /л: • 25% от общего билирубина в крови приходится на прямой билирубин (0, 96 -5, 1 мкмоль /л). • 75% от общего билирубина составляет непрямой билирубин (1, 7 -17, 1 мкмоль /л).

Метаболизм прямого билирубина • • Секреция прямого билирубина в желчь идёт с помощью механизма активного транспорта. В кишечнике под действием бактериальных ферментов идёт гидролиз глюкуронидов. Из билирубина образуется уробилиноген. В норме большая часть бесцветных уробилиногенов в толстом кишечнике под действием микрофлоры окисляется в стеркобилин. Часть уробилиногена снова всасывается и попадает в печень через воротную вену, где расщепляется до дипирролов Часть уробилиногена всасывается в кишечнике через геморроидальные вены в общий кровоток и выделяется с мочой в виде пигмента уробилина. В норме выделяется 0 - 4 мг уробилина в сутки. При патологии (болезни печени, гемолиз) происходит накопление непрямого билирубина, уробилин мочи увеличен.

Классификация желтух. Диагностическое значение определения прямого и непрямого билирубина. • Желтуха появляется при уровне билирубина в крови более 34 мкмоль/л.

Гемолитическая желтуха Возникает при: гемолиз эритроцитов • врождённых и приобретённых гемолитических анемиях, • интоксикациях ядами, фосфором, лекарствами, • переливании крови. Усилен распад эритроцитов.

Печёночная желтуха Возникает при: цирроз • вирусных гепатитах, • токсическом поражении печени, • циррозах, • паразитарных заболеваниях печени. Клинические проявления: • цитолиз, • возникают сообщения между желчными путями, кровеносными сосудами, • повреждаются стенки желчных ходов, • возникают тромбы – препятствия для желчи.

Механическая желтуха Возникает при: • опухолях, • желчнокаменной болезни. Клинические проявления: • увеличение правой почки, разрастание • рубцовые тяжи, рубцовой ткани • препятствия оттоку желчи, поступившей из печени в желчные протоки. рак печени

Классификация желтух параметр Гемолитическая печёночная Механическая билирубин свободный, связанный цвет кожи лимонно-жёлтый оранжевый зеленовато-серый зуд нет может быть Есть печень не увеличена умеренно увеличена из-за застоя желчи печёночные пробы не изменены нарушены не изменены селезёнка увеличена Может быть увеличена не увеличена билирубин в моче нет Есть билирубин и желчные пигменты моча цвета «пива» уробилин в моче повышен нет кал много стеркобилина нормальный или светлый, так как нет стеркобилина, много жирных кислот

Регуляция плазменного протеолиза гемокоагуляция фибринолиз калликреин-кининовая система ренин-ангиотензиновая система комплемента

Калликреин-кининовая система Кинины • пептиды, • местные гормоны, • освобождаются из неактивных предшественников (кининогенов), присутствующих в межтканевой жидкости ряда тканей и в плазме крови. Важнейшие кинины плазмы крови: • брадикинин, • каллидин, • метионил-лизил-брадикинин.

Схема превращений основных компонентов калликреин-кининовой системы фактор Хагемана, плазмин, трипсин, адреналин, урокиназа сдвиг р. Н в кислую среду калликреиноген высокомолекулярный кининоген калликреин Кинины: метил-лизил-брадикинин каллидин (лизил-брадикинин) брадикинин

Эффекты кининов • • • гипотензивный, повышают проницаемость сосудов, вызывают боль в заушной области, увеличивают приток крови к верхней части туловища, регулируют тонус гладко-мышечных волокон, передача сигнала в нервном синапсе, кооперативные эффекты с простагландинами, участие в развитии воспаления.

В норме кининов в плазме мало (3 нг/мл) Повышается концентрация кининов при • шоке, • воспалении, • сердечно-сосудистых заболеваниях, • патологии ЖКТ, • опухолях, • ожоговой болезни • сепсисе.

Функции плазменного калликреина • • • атака кининогена и активация БАВ, активирует плазминоген, активирует компоненты комплемента, активирует гемокоагуляцию (XII e XIIA), активирует фибринолиз, активирует проренин, мощный регулятор в образовании кининов и ангиотензинов, участвует в процессинге БАВ: атриоуретического пептида, опиоидных пептидов, участвует в обмене ЛПНП, участвует в выделении протеаз из нейтрофилов.

Основные эффекты брадикинина • • • вызывает дилатацию резистивных сосудов, снижает артериальное давление, увеличивает скорость локального кровотока, повышает проницаемость сосудов микроциркуляторного русла, обладает прямым сосудорасширяющим эффектом в коронарных сосудах, увеличивает частоту и силу сердечных сокращений, инициирует болевые ощущения, стимулирует выработку эндотелием сосудов соединений (простациклина, монооксида азота), стимулирует миграцию лейкоцитов в зону воспаления, стимулирует синтез простагландинов, обладает инсулиноподобным эффектом.