Обмен нуклеопротеинов Лекция для 2 курса ФПВ Доцент

Обмен нуклеопротеинов Лекция для 2 курса ФПВ. Доцент Чайка А. М.

План. 1. Распад: 1. 1. Распад НП в ЖКТ. 1. 2. Распад пуриновых нуклеотидов в клетках организма (урикотелических). 1. 3. Нарушения катаболизма пуринов. 1. 4. Распад пиримидиновых нуклеотидов. 2. Биосинтез: 2. 1. Биосинтез пуриновых нуклеотидов. 2. 2. Биосинтез пуриновых нуклеотидов из аденина и гуанина ( «путь спасения» по Ленинджеру ). 2. 3. Нарушения метаболизма пуринов. 2. 4. Регуляция синтеза пуриновых нуклеотидов. 2. 5. Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов. 2. 6. Нарушения обмена пиримидиновых нуклеотидов. 2. 7. Синтез d. ТМФ из d. УМФ. 2. 8. Регуляция синтеза пиримидиновых нуклеотидов.

Распад НП в желудке 1. НП н • , пепсин 2. Белок (желудок) Белки трипсин (12 -ая кишка) НК + белок Пептиды + АК аминокислоты

Распад нуклеопротеидов в ЖКТ Нуклеиновые к-ты } Сок pancreas ДНК-аза РНК-аза Олигонуклеотиды (duodenum) Н 2 О Фн Биосинтез НК «путь спасения» по Ленинджеру всасывание (тонкая кишка) всасывание Фосфоэстеразы (кишечного сока) Мононуклеотиды Нуклеотидаза (кишечный сок) Нуклеозиды Н 2 О Нуклеозидфосфатаза Фн (нуклеозидаза) На биосинтез! D-рибозо-1 -ф-т D-дезоксирибозо-1 -ф-т Окисляются Экскреция с мочой всасывание Азотистые основания А, Г Окисляются Мочевая кислота

Мочевая кислота / ураты. Сыворотка крови: N: 2 -6 мг/дл (0, 12 – 0, 48 ммоль/л) – урат натрия при t = 37 C. Гиперурикемия – [мочевая кислота] > 6 – 7, 6 мг/дл Кристаллы натрия откладываются в тканях В суставах их фагоцитоз полиморфно-ядерными лейкоцитами Развивается ОСТРЫЙ ПОДАГРИЧЕСКИЙ АРТРИТ Хронический подагрический артрит приводит к деформации суставов Подагра

Моча: На стандартной диете без пуринов: N: 350 – 600 мг/сут (2, 1 – 3, 6 ммоль/сут) Без диеты: 1, 6 – 3, 6 ммоль/сут (0, 4 – 0, 6 г/сут) К= Мочевая к-та мочи =0, 21 – 0, 59 (максимум 0, 75 Креатин мочи на диете без пуринов) Выводится с мочой мочевая к-та при р. Н < 5, 75 > ураты Урикозурия – увеличена экскреция мочевой к-ты. более 600 мг/сут (мочевые камни) Гипоурикемия 1. -Увеличение экскреции с мочой уратов при нарушении реабсорбции мочевой к-ты из клубочкового фильтрата 2. -Недостаточность КСО (ксантооксидазы), вызванная генетическим деффектом или тяжелым поражением печени повышение экскреции гипоксантина и ксантина ксантинурия ксантиновые камни.

Нарушения катаболизма пуринов. 1. - ТКИД – тяжёлый комбинированный иммунодефицит Т- и Влимфоцитов. Обусловлен энзимопатией аденозин-дезаминазы в клетках аденозин губительно действует на В- и Т-лимфоциты первичный иммунодефицит. Аденозин – регулятор дифференцировки предшественников Т- и В-лимфоцитов. 2. - Подагра, гиперурикемия отложение уратов в суставах… В норме [мочевая к-та] = 2 -6 мг/дл; в крови (7, 6 мг/дл у мужчин) При [мочевая к-та] = 7 -8 мг/дл 20% больных подагрой При [мочевая к-та] = 8 -9 мг/дл 90% больных подагрой

Лечение ОН ОН N ! N N N NH NH Аллопуринол – конкурент гипоксантина Аллопуринол – ингибитор ксантиноксидазы и биосинтеза пуринов de novo!

Стадии подагры II I IV III Рост тофусов Концентрация урата Время (года) I Стадия – бессимптомная гиперурикемия (мо- III Стадия – «межприступная подагра» . жет протекать много лет, пока не будет спровоцирован острый приступ). II Стадия – острый приступ (спровоцирован травмой или отклонениями в диете). IV Стадия – хроническая тофусная подагра

Распад пиримидиновых нуклеотидов.

Биосинтез пуриновых нуклеотидов.

Гли+Асп СО 2 2 Глн 4 АТФ 3 АДФ+ 3 Фн C N N N HN 11 реакций α-D-рибозо-5 -Ф 5 ФФн+ АМФ O 10 N , N =CH-ТГФК 10 N –CHO-ТГФК Фосфорибозил-пирофосфатглутамиламидо-трансфераза 2 ТГФК 2 Глу Риб-5 -Ф Инозиновая кислота (ИМФ)

Структурные аналоги аминокислот. NH 2 O C CH 2 HC NH 2 COOH Глутамин NH CH 2 - CH 3 CH 2 S S S CH 2 ++ HC NH 2 COOH Метионин Этионин Метионин-сульфоксимин CH 3

NH 2 CH 2 HC COOH NH 2 CH 2 HC S F Фенилаланин Фторфенилаланин Тиенилаланин COOH

O - + || N=N=CH-C-O-CH 2 -CH-COOH Азасерин - антагонист Ингибитор 5 -й реакции синтеза пуринов Н 2 О-СО-СН 2 -СН-СООН | глутамин NH 2 - + N=N=CH-C-C-O-CH 2 -CH-COOH || || OO | NH 2 Ингибитор 2 -й реакции синтеза пуринов 6 -диазо-5 -окси-L-норлейцин

1. Биосинтез пуринов de novo (1 этап – синтез ИМФ) ФРПФ-синтаза 1. α-D-рибозо-5 -Ф АТФ Mg * 2+ АМФ Фосфорибозилпирофосфат (ФРПФ) *-Повышена активность при ПОДАГРЕ (рецессивный тип наследования, сцепленный с Х-хромосомой. ) 2. ФРПФ-глутамил-амидотрансфераза Глн Диазонорлейцин аллостер. ключевая реакция блокирует 5`-фосфорибозил-1 -амин Е 2 Глу Ингибиторы : АМФ и ГМФ (конечные продукты)

фосфорибозилглицинамид-синтетаза 3. 5`-фосфорибозил-амин + глицин 4. ГАР АТФ формилтрансфераза N , N –метенил-ТГФК АТФ+Н 2 О 5. Формилглицинамид-рибозил-5 -Ф АДФ+Фн (ГАР-глицинамидориботид) Формилглицинамид-рибозил-5 -фосфат АДФ+Фн синтетаза Глн Глицинамид-рибозилфосфат Формилглицинамидин-рибонуклеотид Глу Азасерин – ингибитор 5 -ой реакции; аналог глутамина.

2. Биосинтез пуриновых нуклеотидов (АМФ и ГМФ) Микофеноловая к-та Ингибитор: 6 -меркаптопурин

Нуклеозидмонофосфаткиназа ГМФ + АТФ ГДФ + АТФ Нуклеозиддифосфаткиназа ГДФ + АТФ Аналогично с АМФ ГТФ + АДФ

Синтез пуриновых нуклеотидов из аденина и гуанина. I. Фосфорибозилирование пуриновых оснований ( «путь спасения» =регенерации) Аденин-ФРПФ-ТФ * 1. Аденин + ФРПФ АМФ + Н 4 Р 2 О 7 *Энзимопатия; полная потеря активности – почечно-каменная Аутосомно-рецессивный тип наследования болезнь 2. Гуанин + ФРПФ 3. Гипоксантин + ФРПФ ТФ* ГМФ + Н 4 Р 2 О 7 ИМФ + Н 4 Р 2 О 7 *Энзимопатия гуанин-(гипоксантин)-фосфорибозил-трансферазы: а) Частичное понижение активности подагра (сцепленное с Х-хромосомой) б) Полная потеря активности синдром Леша-Найхана: - ФРПФ в эритроцитах и фибробластах - Тяжёлая гиперурикемия - Камни мочевой кислоты - Судороги, корковый паралич – членовредительство (биохимическая основа не ясна)

Путь регенерации пуриновых нуклеотидов (фосфорилирование пуриновых нуклеозидов) 13 Фосфорибозилирование ФФн Гипоксантингуанин. Фосфорибозил-трансфераза ФРПФ Гипоксантин (гуанин) АМФ 12 ИМФ Пурин-5`нуклеотидаза (ГМФ) Н 3 РО 4 Инозин (гуанозин) АДФ Аденозинкиназа АТФ Аденозин NH 3 Аденозиндезаминаза Н 3 РО 4 Пуриннуклеозид-фосфорилаза Рибозо-1 -Ф (2`-дезоксирибозо-1 -Ф) Циклы реутилизации пуринов ( А, Г, И ) Потребление ФРПФ в этом цикле у человека выше, чем при синтезе пуриновых нуклеотидов de novo. Дезаминирование аденозина важно для функционирования иммунной системы!!!

Регуляция синтеза пуриновых нуклеотидов de novo. Рибозо-5 -Ф+АТФ ФРПФ-синтаза Фосфорибозил-пирофосфат ФРПФ-амидотрансфераза ! 5`-фосфорибозил-1 -амин синтетаза Аденилоянтарная к-та АМФ ИМФ-ДГ Ксантиловая к-та ГМФ АДФ ГДФ АТФ ГТФ

Синтез пиримидиновых нуклеотидов (схема). Аспарагиновая кислота C 4 ГЛУ-NH 2 N 3 5 C Карбоксибиотин (витамин Н) «СО 2» C 2 6 C 1 N ФРПВ–источник рибозо-5 -фосфата на заключительном этапе синтеза

Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов цитозоль ключевой ф-т митохондрии Оротовая (наследственная) ацидурия 1 и 2 типа Лечение уридином! *) *)

УМФ + АТФ УДФ + АТФ киназа УДФ + АДФ УТФ + АДФ Синтез цитидиловых нуклеотидов. 2+ Mg УТФ + Глн + АТФ ЦТФ-син- ЦТФ + Глу + АДФ + Фн тетаза аминирование

Превращение д. УМФ в д. ТМФ

Превращение рибонуклеозидов в дезоксирибонуклеозиды. АТФ Рибонуклеозид. Дифосфаты (НДФ) АДФ+Фн 2+ Mg НДФредуктаза Восстановленный тиоредоксин (белковый кофактор) донор электронов SH SH 2`-дезоксирибо-НДФ Окисленный тиоредоксин S S редуктаза НАДФ + (кофактор) (флавопротеин) НАДФ-Н 2 (пентозофосфатный путь) Эта сложная ферментативная система функционирует в клетке только в период активного синтеза ДНК и деления.

Регуляция биосинтеза пиримидинов. АТФ + «СО 2» + глутамин Пуриновые нуклеотиды Карбамоилфосфат + аспартат Аспартат-транскарбомоилаза N-карбамоиласпартат ФРПФ АТФ + рибозо-5 -ф-т ЦТФ УДФ d. УДФ ТМФ

Аллостерическая регуляция. СО 2 + Глутамин + 2 АТФ Карбамоилфосфат Глутамат + 2 АДФ + Н 3 РО 4 синтетаза Синтез УТФ H 2 N-C-O-PO 3 H 2 O карбамоилфосфат (7 реакций) УТФ