Обмен липопротеинов в организме. Синтез липидов и высших

Обмен липопротеинов в организме. Синтез липидов и высших жирных кислот Особенности синтеза фосфолипидов и ненасыщенных жирных кислот у человека

Обмен ХМ и ЛПОНП l 1. Хиломикроны и ЛПОНП подвергаются частичному гидролизу в плазме крови с участием фермента ЛИПОПРОТЕИДЛИПАЗЫ (ЛПЛ) l ЛПЛ активируется гепарином, является одним из секреторных ферментов печени, но выделяется также и другими клетками (например, эндотелием сосудов) l ХМ и ЛПОНП превращаются при этом в ремнанты – липопротеиновые частицы с уменьшенным содержанием триацилглицеридов (ТАГ)

Судьба ремнантов l Ремнанты захватываются многими тканями как источник ТАГ и эфиров холестерина (печенью, кожей, красным костным мозгом, адипоцитами и т. д. ) l Оставшиеся в крови ремнанты с помощью специальных белков-переносчиков обогащаются холестерином l При этом идет обмен части апопротеинов, и формируется ЛПНП

ЛПНП l Наиболее богаты холестерином l Клетки, использующие холестерин для последующих синтезов, имеют специальные рецепторы к апопротеинам ЛПНП l Благодаря этим рецепторам ЛПНП избирательно захватываются некоторыми тканями

ЛПНП l Наиболее активно холестерин ЛПНП потребляют: l Кожа (синтез провитамина Д) l Кора надпочечников и гонады (синтез стероидных гормонов) l Красный костный мозг (мембраны новых клеток крови) l Печень (синтез желчных кислот)

ЛПНП Однако в печени идет интенсивный синтез собственного холестерина, поэтому при увеличении уровня ЛПНП в крови их начинают поглощать клетки сосудистой стенки (подготовительная стадия образования холестериновой бляшки)

ЛПВП l Синтез начинается в печени, путем отрыва части фосфолипидного слоя с мембран эндоплазматической сети l В этот фрагмент встраиваются интегральные белки – апопротеины

ЛПВП l Начальное ядро частицы состоит из небольшого количества печеночного ХС и ЭХС l Содержание ТАГ незначительное l Такая частица имеет форму диска, а не сферы, выделяется в кровь и называется НАСЦЕНТНАЯ ЧАСТИЦА

Созревание ЛПВП l В крови происходит наполнение насцентной частицы ХС и ЭХС l ХС транспортируется с помощью белков- переносчиков из ремнантов, ЛПНП, из эндотелия l Специальный фермент превращает холестерин в эфиры, используя лецитин как источник жирной кислоты:

Схема работы ЛХАТ (лецитин: холестерол- ацилтрансферазы)

Сравнение ЛХАТ и АХАТ l АХАТ работает в основном l ЛХАТ – секреторный в энтероцитах фермент печени l АХАТ этерифицирует в l Этерифицирует основном ХС пищи эндогенный ХС l Использует ацил. Со. А l Использует лецитин l При дефиците АХАТ l При снижении активности пищевой ХС усваивается ЛХАТ снижается гораздо хуже образование ЛПВП l При дефиците АХАТ может l При недостаточности снижаться образование ЛХАТ повышается уровень ХМ и отчасти ЛПОНП ХС, уровень ЛПНП, быстрее развивается атеросклероз

Синтез липидов l Синтез триглицеридов происходит из глицерина и жирных кислот (главным образом стеариновой, пальмитиновой и олеиновой). l Путь биосинтеза триглицеридов в тканях протекает через образование α-глицерофосфата (глицерол-3 -фосфата) как промежуточного соединения. l В почках, а также в стенке кишечника, где активность фермента глицеролкиназы высока, глицерин фосфорилируется за счет АТФ с образованием глицерол-3 -фосфата:

Образование глицерол-3 -фосфата из глицерина

Второй способ получения глицерол- 3 -фосфата l В жировой ткани и мышцах активность глицеролкиназы низкая l Предшественником глицерол-3 -фосфата становится дигидроксиацетонфосфат (ДАФ) l Цитоплазматическая глицерол-3 -фос- фатдегидрогеназа превращает ДАФ в глицерол-3 -фосфат:

Образование глицерол-3 -фосфата из ДАФ

Общая характеристика биосинтеза липидов-глицеридов l Синтез триглицеридов в организме происходит с учетом двух путей образования глицерол-3 - фосфата Ресинтеза триглицеридов из β- моноацилглицеридов, происходит только в энтероцитах при поступлении липидов с пищей l Большинство ферментов, участвующих в биосинтезе триглицеридов, находятся в ЭПС l Глицерол-3 -фосфат-ацилтрансфераза содержится в митохондриях, поэтому происходит обмен продуктами между митохондрией и ЭПС

Активация жирных кислот l Протекает путем образования ацил Со. А (рассмотрено в ресинтезе ТАГ в энтероцитах)

Ход дальнейшего синтеза l Глицерол-3 -фосфат последовательно ацилируется двумя «активными» формами жирной кислоты (молекулами ацил-Ко. А). l В результате образуется фосфатидная кислота (фосфатидат, или фосфатил):

Синтез фосфатидной кислоты и ТАГ l 1. Глицерол-3 -фосфат-ацилтрансфераза катализирует образование лизофосфатидата (1 -ацилглицерол-3 - фосфата) l 2. 1 -ацилглицерол-3 -фосфат-ацилтрансфераза катализирует образование фосфатидата (1, 2 - диацилглицерол-3 -фосфата) l 3. Фосфатидная кислота гидролизуется фосфатидат- фосфогидролазой до 1, 2 -диглицерида (ДАГ) l 4. С помощью диацилглицерол-ацилтрансферазы ДАГ превращается в триацилглицерид (ТАГ) l Обратите внимание! В синтезе ТАГ участвуют трансферазы (киназы и ацилтрансферазы) и 1 гидролаза, но не участвуют синтетазы!

Активация азотсодержащих компонентов при синтезе фосфолипидов l Активация этаноламина

Активация холина l Холин + АТФ →Фосфохолин + АДФ l Фосфохолин + ЦТФ→ ЦДФ-холин + РРi l 1, 2 -диглицерид →Фосфатидилхолин + ЦМФ l ЦДФ-холин + церамид→сфингомиелин

Образование фосфатидилсерина l Фосфатидная кислота+ЦТФ→ЦДФ- диглицерид+PPi l ЦДФ-диглицерид+L-серин →Фосфатидилсерин+ЦМФ

Образование фосфатидилсерина Обратите внимание! При синтезе фосфатидилхолина и фосфатидилсерина активировался азотсодержащий компонент. При синтезе фосфатидилсерина и фосфатидилинозитола активируется диацилглицеридный фрагмент

Синтез ВЖК l Скорость биосинтеза жирных кислот определяется скоростью образования триглицеридов и фосфолипидов l Свободные жирные кислоты присутствуют в тканях и плазме крови в небольших количествах и в норме не накапливаются

Синтез ВЖК l Синтез жирных кислот протекает в цитоплазме клетки l В митохондриях в основном происходит удлинение существующих цепей жирных кислот. l В цитоплазме печеночных клеток синтезируется пальмитиновая кислота (С 16), l В митохондриях из пальмитиновой кислоты или из жирных кислот экзогенного происхождения, образуются жирные кислоты С 18, С 20 и С 22

Внемитохондриальная система биосинтеза жирных кислот de novo l Система находится в цитозольной фракции клеток многих органов, в частности печени, почек, мозга, легких, молочной железы, а также в жировой ткани. l Биосинтез жирных кислот протекает с участием НАДФН 2, АТФ, Мn 2+ и НСО 3– (источник СО 2);

Внемитохондриальная система биосинтеза жирных кислот de novo l Субстратом является ацетил-Ко. А l Конечный продукт – пальмитиновая кислота.

Запуск синтеза ВЖК. Цитратный челнок. l Ацетил. Со. А для синтеза ВЖК в основном поступает из митохондрий (окислительное декарбоксилирование ПВК и окисления жирных кислот) l Сам ацетил. Со. А не может диффундировать в цитозоль

Запуск синтеза ВЖК. Цитратный челнок. l Вначале митохондриальный ацетил. Со. А взаимодействует с оксалоацетатом с образованием цитрата l Цитрат переносится через мембрану митохондрий в цитозоль при помощи специальной ТРИКАРБОКСИЛАТ- ТРАНСПОРТИРУЮЩЕЙ СИСТЕМЫ

Запуск синтеза ВЖК. Цитратный челнок. l В цитозоле цитрат реагирует с HSСo. A и АТФ, распадаясь на ацетил. Со. А и оксалоацетат. Эта реакция катализируется АТФ-ЦИТРАТЛИАЗОЙ l В цитозоле оксалоацетат при участии цитозольной малатдегидрогеназы восстанавливается до малата (вспомните, где мы уже встречали эту реакцию) l Малат возвращается в митохондрию, где окисляется до оксалоацетата

Перенос ацетил. Со. А

Образование малонил-Ко. А. l Первая специфическая реакция синтеза ВЖК l Происходит карбоксилирование ацетил-Со. А, l Источник СО 2 – бикарбонат l Участвуют АТФ, ионы марганца l фермент ацетил. Со. А-карбоксилаза. Фермент содержит в качестве простетической группы БИОТИН

Ацетил. Со. А –карбоксилаза l представляет собой мультиферментный комплекс l состоит из переменного числа одинаковых субъединиц (СЕ) l каждая СЕ содержит биотин, биотинкарбоксилазу, карбоксибиотин- переносящий белок, транскарбоксилазу, а также регуляторный аллостерический центр

Схема работы ацетил. Со. А- карбоксилазы

l Из печени выделен комплекс, содержащий все ферменты, необходимые для синтеза жирных кислот. l Ферменты комплекса прочно связаны друг с другом l Изолировать их в индивидуальном виде не удалось.

Мультиферментный комплекс синтетазы (синтазы)ВЖК l состоит из 6 ферментов, связанных с так называемым ацилпереносящим белком (АПБ). l относительно термостабилен l имеет две свободные HS-группы (цистеин и остаток пантотеновой кислоты) l вовлекается в процесс синтеза высших жирных кислот практически на всех его этапах. l масса АПБ составляет около 10000. l данный белок в синтетазной системе выполняет роль Ко. А.

Суммарное уравнение синтеза ВЖК

Краткая характеристика реакций синтеза ВЖК, представленных на схеме l 1. Перенос малонила с Со. А на НS-АПБ l 2. Конденсация ацетил. Со. А и малонил. АПБ с образованием ацетоацетил. АПБ l 3. Восстановление кетогруппы в ацетоацетил. АПБ с помощью НАДФН 2 до гидроксибутирил. АПБ

Краткая характеристика реакций синтеза ВЖК, представленных на схеме l 4. Дегидратация гидроксибутирил. АПБ с образованием еноил. АПБ l 5. Восстановление по двойной связи с образованием бутирил. АПБ l Эта последовательность реакций повторяется до получения пальмитиновой кислоты

Синтез ненасыщенных ВЖК l Процесс протекает в микросомах клеток печени и жировой ткани при участии молекулярного кислорода, восстановленной системы пиридиновых нуклеотидов и цитохрома b 5 l Две наиболее распространенные мононенасыщенные жирные кислоты – пальмитоолеиновая и олеиновая – синтезируются из пальмитиновой и стеариновой кислот

Синтез ненасыщенных ВЖК l Превращению подвергаются только активированные формы пальмитиновой и стеариновой кислот l Ферменты, участвующие в этих превращениях, получили название десатураз (образование двойных связей путем дегидрирования)

Роль микросом в синтезе ВЖК l в микросомах происходит также удлинение ВЖК (элонгация l Элонгация и десатурация могут сочетаться и повторяться l Удлинение цепи жирной кислоты происходит путем последовательного присоединения к ацил- Ко. А двухуглеродных фрагментов при участии малонил. Со. А и НАДФН 2. l Ферментная система, катализирующая удлинение жирных кислот, получила название элонгазы.

Незаменимые ВЖК у человека l В микросомах человека отсутствуют десатуразы, которые могли бы катализировать образование двойных связей в цепи далее 9 -го углеродного атома l Поэтому в микросомах образуются только двойные связи на участке цепи жирной кислоты от С 1 до С 9

Незаменимые ВЖК у человека l Поэтому в человека, не могут образовываться из стеариновой кислоты (18: 0) линолевая (18: 2; Δ 9, 12) и линоленовая (18: 3; Δ 9, 12, 15) кислоты l Эти кислоты относятся к категории незаменимых жирных кислот l К незаменимым жирным кислотам обычно относят также арахидоновую кислоту (20: 4; Δ 5, 8, 11, 14).

Незаменимые жирные кислоты должны поступать в организм с пищей l При длительном их отсутствии в пище наблюдается отставание в росте l развиваются характерные поражения кожи и волосяного покрова l недостаточность незаменимых жирных кислот развивается у детей грудного возраста, получающих искусственное питание с незначительным содержанием жиров l может развиться чешуйчатый дерматит, который поддается лечению препаратом линолевой кислоты

Незаменимые жирные кислоты должны поступать в организм с пищей l у больных на парентеральном питании формируется недостаток ненасыщенных жирных кислот. l Этот недостаток ускоряет развитие пролежней, трофических язв, воспалительных изменений в дыхательных путях l Во избежание этих нарушений необходимо, чтобы на долю незаменимых жирных кислот приходилось не менее 1– 2% от общей потребности в калориях. l Незаменимые жирные кислоты содержатся в достаточно больших количествах в нерафинированных растительных маслах.