ОБМЕН ЛИПИДОВ Болезнь Нимана-Пика Заболевание Недостаток

ОБМЕН ЛИПИДОВ

Болезнь Нимана-Пика

Заболевание Недостаток Накапливаемое Клинические симптомы фермента вещество Болезнь Тэй- Гексозаминид Ганглиозид GM 2 Задержка умственного развития, слепота, Сакса аза А дистрофия желтого пятна ("симптом вишневой косточки"), смерть в возрасте до 3 лет Болезнь Гексозаминид Ганглиозид GM 2 Те же симптомы, что при болезни Тэй-Сакса, но с Сандхофа аза А и В и глобозид более быстрым прогрессированием Глюкоцеребрози Увеличение печени и селезенки, эрозия длинных глюкоцеребро ды костей и костей таза зидаза Болезнь Сфингомиелин Увеличение печени и селезенки, задержка Нимананаза умственного развития, наличие пенистых Пика клеток в костном мозге Болезнь Галактоцереброз Задержка умственного и психомоторного Краббе розидаза иды развития, демиелинизация, прогноз плохой Метахромати Арилсульфата Сульфолипиды Демиелинизация, задержка умственного ческая зы развития, нервные волокна при окраске лейкодистро кристаллическим фиолетовым желтофия коричневого цвета, прогрессирующий паралич Болезнь Гоше Трисахаридный Поражение кожи, почек, боли в нижних Галактозидаза церамид конечностях, рецессивный связанный с ХА хромосомой Генерализова Ганглиозид GM 1 Задержка умственного развития, нный Галактозидаза и протеогликаны гепатомегалия, неадекватный ответ на звук ганглиозидоз Болезнь Фабри

Ожирение

В основе отнесения липидов к единой категории лежит : 1) их высокая растворимость в неполярных растворителях 2) нахождение в природе в виде настоящих или потенциальных сложных эфиров высших жирных кислот 3) присутствие во всех живых организмах

Высшие жирные кислоты. - одноосновные карбоновые кислоты с длинной углеродной цепью, содержащей обычно четное число атомов углерода (от 14 до 24)

Некоторые природные высшие жирные кислоты, преобладающие в животных жирах Тривиальное название Пальмитиновая Стеариновая Структурная формула Насыщенные жирные кислоты СН 3 -(СН 2)14 СООН СН 3 -(СН 2)16 СООН Ненасыщенные жирные кислоты Пальмитоолеиновая СН 3 -(СН 2)5 -СН=СН-(СН 2)7 -СООН Олеиновая СН 3 -(СН 2)4 -СН=СН-СН 2 -СН=СН-(СН 2)7 -СООН Линоленовая СН 3 -СН 2 -СН=СН-СН 2 -СН=СН- (СН 2)7 -СООН

Названия триацилглицеролов образуются путем добавления суффикса "оил" к названию оил соответствующего жирнокислотного остатка 1 -пальмитоил-2 -олеоил-3 -стеароилглицерол

В тканях организма встречаются моноацилглицеролы, диацилглицеролы и триацилглицеролы Если во всех трех положениях стоят остатки одной и той же жирной кислоты, то такие триацилглицеролы называются простыми Триацилглицеролы, в составе которых содержатся остатки двух или трех разных жирных кислот, называются смешаными

Триацилглицеролы полностью нерастворимы в воде, так как в их составе отсутствуют полярные группы (поэтому они были названы нейтральными жирами). Являются высококонцентрированными резервами метаболической энергии. Выполняют терморегуляторную функцию. Обладают бактерицидным действием. Выполняют защитную функцию. Являются источниками эндогенной воды. Являются хорошими растворителями для жирорастворимых витаминов. Являются предшественниками эйкозаноидов: простагландинов, тромбоксанов, простациклинов, лейкотриенов.

Фосфолипиды - омыляемые сложные липиды, содержащие фосфор К фосфолипидам относятся глицерофосфолипиды и сфингофосфатиды Глицерофосфолипиды (фосфоацилцилглицеролы) являются производными фосфатидной кислоты (фосфатидата).

К сфингофосфатидам относится сфингомиелин. Особенности физико-химических свойств фосфолипидов - амфифильность

Являются структурным компонентом мембран. Являются активаторами энзимов. Выполняют детергентную функцию в кишечнике. Являются источником арахидоновой кислоты — предшественника эйкозаноидов. Являются источниками вторичных мессенджеров – диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Являются компонентом сурфактанта легких. Принимают участие в формировании транспортных форм других липидов. Могут выполнять энергетическую функцию.

Холестерол. Является одноатомным вторичным ненасыщенным спиртом стеранового ряда.

Церамид Гликолипид Цереброзид

Контактное торможение. Адгезия клеток. Электрофоретическая подвижность клеток. Связывание токсинов ботулизма, столбняка, холеры, дифтерийной палочки и др. Рецепция нейромедиаторов (серотонина и др). Участие в транспорте ионов через мембрану.

ФАЗЫ ПЕРЕВАРИВАНИЯ ЖИРА В ТОНКОМ КИШЕЧНИКЕ: ЭМУЛЬГИРОВАНИЕ ФЕРМЕНТАТИВНЫЙ ГИДРОЛИЗ МИЦЕЛЛООБРАЗОВАНИЕ

Желчные кислоты – эмульгаторы и стабилизаторы образующейся эмульсии Первичные желчные кислоты: холевая и хенодезоксихолевая кислоты синтезируются в печени.

Конъюгированные формы первичных желчных кислот

Вторичные желчные кислоты образуются в кишечнике под действием ферментов бактерий, которые катализируют отщепление 7 -ОН группы и конъюгированной аминокислоты.

Печеночно-кишечная рециркуляция желчных кислот

Вторая фаза

Активация жирных кислот в клетках – превращение в транспортную форму Ацил-Ко. А

Ресинтез фосфатидилхолина

Синтез эфиров холестерола

Принцип построения липопротеинов

Размер липопротеиновых частиц плазмы крови

Состав липопротеинов плазмы крови

Образование ЛПОНП в гепатоцитах и секреция в сосудистое русло

Двоякая судьба образующихся ЛПОНП

Регуляция метаболизма холестерола I. Регуляция синтеза холестерола в клетках обусловлена регуляцией активности ГОМГ-Ко. А редуктазы: а) активность и синтез фермента снижаются при увеличении в клетке уровня холестерола б) Инсулин увеличивает активность, а глюкагон снижает (механизм фосфорилирования/дефосфорилирования) в) Конкурентные ингибиторы: мевастатин, мевакор, ловастатин II. Роль рецепторов ЛПНП: а) все клетки имеют; б) опосредуют эндоцитоз ЛПНП – средство доставки ХС в клетки III. Три эффекта СХ, поступающего в клетку IV. Обратный транспорт холестерола: а) роль ЛПВП б) роль ЛХАТ, апо-А 1 и апо D в) судьба холестерола в печени

Свойства рецепторов для липопротеинов крови Характеристики Рецептор к апо Е ( «рецептор обломков» ) Рецептор «мусорщик» Рецептор к апо В/Е (для ЛПНП) Фибробласты, гладкомышечные клетки, адипоциты, печень, надпочечники, яичники, семенники, лимфоциты, макрофаги ЛПНП, ЛПВП, обогащенные ХС, ЛПОНП, обломки ХМ Тканевая локализация Печень Макрофаги/моноциты, эндотелиальные клетки синусоидных капилляров печени Липопротеиновые лиганды Обломки ХМ, ЛПВП, обогащенные апо Е Функции Поглощение обломков ХМ и ЛПВП, обогащенных ХС; доставка ХС в печень для выведения Химически измененные ЛПНП; бактериальный липополисахарид Поступление в клетки и Регуляция уровня ЛПНП; разрушение измеперераспределение ХС; ненных липопротеиутилизация ХС нов; защита от эндотоксического шока

Роль нарушений обмена холестерола в развитии атеросклероза Аккумуляция холестерола в сосудистой стенке происходит вследствие дисбаланса между поступлением его в интиму сосудов и его выходом. В центрах накопления холестерола формируются структуры - атеромы

Образование пенистых клеток – начало атерогенеза

3 возможных механизма атерогенного действия ЛП (а)

Пределы колебаний уровня липидов в плазме крови в норме Общий холестерол : Холестерол ЛПНП : Холестерол ЛПВП : Триацилглицеролы: 130 -250 мг/100 мл 50 -170 мг/100 мл 28 -75 мг/100 мл 72 -170 мг/100 мл Желательный профиль липидов в плазме крови Общий холестерол : Холестерол ЛПНП : Холестерол ЛПВП : Триацилглицеролы: < 200 мг / 100 мл < 130 мг / 100 мл > 35 мг / 100 мл < 200 мг / 100 мл

Факторы, влияющие на уровень ЛПНП у человека Повышение ЛПНП Снижение ЛПНП Старение Новорожденные Насыщенные жиры в диете Полиненасыщенные жиры в диете Высокое потребление холестерина Низкое потребление холестерола Диета с низким содержанием грубых Диета с высоким содержанием волокнистых продуктов грубых волокнистых продуктов Потребление алкоголя Воздержание от алкоголя Беременность Роды Ожирение Потеря массы тела Диабет Эффективное лечение диабета Гипотиреоз Наследственные гиперлипидемии Пол - у мужчин уровень ЛПНП выше, чем у женщин в пременопаузе, и ниже, чем у женщин в постменопаузе

Антиатерогенные свойства ЛПВП не ограничиваются (1) участием этих частиц в обратном транспорте холестерола. (2) Они участвуют в утилизации липидов, находящихся в составе липопротеинов, богатых триацилглицеролами. (3) ЛПВП стимулируют образование простациклина и задерживают, следовательно, агрегацию тромбоцитов; (4) они задерживают проникновение ЛПНП в интиму артерий; (5) тормозят пролиферацию гладкомышечных клеток артериальной стенки; (6) способствуют солюбилизации комплексов ЛПНП гликозаминогликан

Факторы, связанные с низким или высоким уровнем ХС ЛПВП № Связь с низким уровнем ХС Связь с высоким уровнем ЛПВП ХС ЛПВП 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Принадлежность к мужскому полу Прогестагены, андрогены Ожирение Гипертриацилглицеролемия Потребление большого количества углеводов Диабет у взрослых Курение Принадлежность к женскому полу Эстрогены Снижение массы тела Высокая физическая активность

5 типов гиперлипопротеинемий I тип обусловлен недостаточной активностью ЛПЛ. Вследствие этого из кровотока очень медленно выводятся хиломикроны. Они накапливаются в крови. Выше нормы и уровень ЛПОНП. 2 тип делится на два подтипа: 2 а - высокое содержание в крови ЛПНП, и 2 б - увеличение ЛПНП и ЛПОНП. 3 тип (дисбеталипопротеинемии) - нарушается превращение ЛПОНП в ЛПНП, и в крови появляются патологические флотирующие ЛПНП или ЛПОНП. В крови увеличено содержание холестерола и триацилглицеролов. Встречается редко. 4 тип - основное изменение заключается в увеличении ЛПОНП. В результате в сыворотке крови значительно увеличено содержание триацилглицеролов. 5 тип - увеличение в сыворотке крови содержания ХМ и ЛПОНП, связанное с умеренно пониженной активностью липопротеинлипазы. Концентрация ЛПНП и ЛПВП ниже нормы.

В КРОВИ - ТРАНСПОРТ КОМПЛЕКСОМ СЖКАЛЬБУМИН СЖК ДИФФУЗИЯ ЧЕРЕЗ ЭНДОТЕЛИЙ КЛЕТКИ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ ОСНОВНЫЕ ПОТРЕБИТЕЛИ - КЛЕТКИ ПЕЧЕНИ, СЕРДЕЧНОЙ И СКЕЛЕТНОЙ МЫШЦ ТРАНСПОРТ В КЛЕТКАХ - БЕЛКИ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ ЖК СУДЬБА ЖК В КЛЕТКЕ: АКТИВАЦИЯ - АЦИЛ~Ко. А А)ДЕПОНИРО-ВАНИЕ В ВИДЕ ТАГ; Б)РАСХОД НА ОБРАЗОВАНИЕ СЛОЖНЫХ ЛИ-ПИДОВ; В)ОКИСЛЕНИЕ В МХ И ПЕРОКСИСОМАХ С ЭНЕРГ. ЦЕЛЬЮ

-Окисление жирных кислот. Перенос ацила из цитозоля в митохондриальный матрикс КОРОТКИЕ И СРЕДНЕЙ ДЛИНЫ - ДИФФУЗИЕЙ; ДЛИННОЦЕПОЧЕЧНЫЕ (до 18 С):

При -окислении стеариновой кислоты в результате 8 витков образуется 9 двухуглеродных фрагментов Энергетический баланс окисления стеариновой кислоты включает сумму 3 этапов: -окисления, ЦТК и окислительного фосфорилирования Реакция НАДН. Н+ ФАДН 2 Стеариновая кислота→ стеароил-Ко. А (активация) АТФ -2, 0 Стеароил-Ко. А→ 9 ацетил-Ко. А ( -окисление) +8 +8 9 ацетил-Ко. А → 18 СО 2 +27 +9 9 ГДФ → 9 ГТФ +9, 0 Окисление 8 НАДН. Н+ (тканевое дыхание) -8 +20, 0 Окисление 27 НАДН. Н+ из ЦТК (ткан. дыхание) -27 +67, 5 Окисление 8 ФАДН 2 (тканевое дыхание) -8 +12, 0 Окисление 9 ФАДН 2 из ЦТК (тканевое дыхание) -9 +13, 5 0 +120, 0 Итого 0

Регуляция -окисления 1. Скорость может возрастать при механической мышечной работе, при уменьшении соотношения ацетил. Ко. А/ацил-Ко. А, НАДН. Н+/НАД+ и ФАДН 2/ФАД. 2. МАЛОНИЛ-Ко. А - АЛЛОСТЕРИЧ. ИНГИБИТОР КАТн 3. Увеличенное окисление жирных кислот ингибирует окисление глюкозы в клетках скелетных мышц и сердца за счет ингибирования пируватдегидрогеназы (соотношение ацетил. Ко. А/Ко. А-SH). 4. С другой стороны, увеличение окисления глюкозы может ингибировать окисление жирных кислот (причина - накопление малонил-Ко. А).

-окисление жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов

-окисление ненасыщенных жирных кислот 1. Обычное -окисление пока не образуется ацил. Ко. А с двойной связью в цис-положении между С 3 и С 4 2. Затем с помощью фермента изомеразы происходит её превращение в транс-двойную связь между С-2 и С-3 3. Насыщение двойной связи в составе ацил-Ко. А с использованием фермента-редуктазы с коферментом НАДН. Н+ 4. Дальнейшее -окисление

R-CH 2 -CH 2 -COOH R-CH 2 -CH-COOH OH R-CH 2 -C-COOH O CH 3……CH 2 -COOH 2 НАДФН. Н+ 2 О 2 HOOC……CH 2 -COOH + 2 H 2 O -окисление жирных кислот (в ЭПР) -окисление жирных кислот (в пероксисомах) R-CH 2 -COOH + CO 2 30% Жирных кислот подвергаются -окислению в пероксисомах 1. ЖК с очень длинной цепью (>18 С) 2. С необычным (разветвленным) радикалом, 3. Дикарбоновые кислоты

Они расщепляются там до Ацил-Ко. А с С-8 Дальнейшее окисление - в МХ Особенность пероксисом. окисления первое дегидрирование с образованием Н 2 О 2, а не ФАДН 2

Дефект -окисления ЖК – болезнь Рефзума 1. Пигментная дегенерация сетчатки 2. Хроническая полинейропатия 3. Мозжечковая атаксия 4. Повышение концентрации белка в цереброспинальной жидкости