Новый взгляд на роль терапевта в профилактике и

Новый взгляд на роль терапевта в профилактике и лечении ВСС. Проблемы медикаментозного лечения. Есть ли шанс снизить ВСС? Арутюнов Г П Российский Национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова МИНСК 23 10 2014 г 1

Раскрытие информации о потенциальном конфликте интересов Арутюнов Григорий Павлович – профессор, д. м. н. заведующий кафедрой терапии Педиатрического Факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ Минздрава им Н. И. Пирогова» , Лауреат Государственной Премии. Вице-Президент Российского Научного общества терапевтов. Председатель Президиума ОССН. Ответственный секретарь журналов “Сердце”, “Сердечная недостаточность” Зам. Главного Редактора журнала”Клиническая нефрология” ФИНАНСОВАЯ ИНФОРМАЦИЯ: Научные гранты/клинические исследования: Лектор: Астра. Зенека Сервье MSD, Никомед, Берлин Хеми, Новартис, Санофи Новартис, Астра. Зенека Сервье MSD, Никомед, Акрихин , TEVA, Новартис Санофи Член научного (консультативного) совета: ВНОК , ОССН, РНМТО , ESC Представленные материалы содержат сведения только о зарегистрированных в России 2 показаниях к применению препаратов

История понятия стенокардия William Heberden (1710 – 1801) - английский врач. В 1768 г впервые описал стенокардию и сопутствующие симптомы: страх смерти , симптом галстука. Трактовал загрудинные боли как предвестник смерти. Ввел термин “грудная жаба”. Связал воедино СТЕНОКАРДИЮ И вссс 3

Атеросклеротический континуум Факторы риска Нестабильная бляшка ИШЕМИЯ МИОКАРДА ВССС Эндотелиальная дисфункция Молчаливый рост бляшки Острый инфаркт миокарда ХСН ВССС ДЕСЯТИЛЕТИЯ ИШЕМИЯ МИОКАРДА ВССС Смерть ЧАСЫ / МЕСЯЦЫ 4

Умершие по основным классам причин смерти в России в 2010 г. (тысяч человек) 75 34 92 От болезней системы кровообращения От внешних причин 293 От новообpазований 217 1 152 От болезней оpганов дыхания От болезней оpганов пищеваpения От некоторых инфекционных и паpазитаpных болезней Из них: ü От ишемической болезни сердца – 598 инфаркта миокарда – 67 тысяч человек) тысяч человек (в том числе от ü От цереброваскулярных болезней – 372 тысячи человек Здравоохранение в России 2011, www. gks. ru

v. Актуальность: примерно 400. 000 ВСС ежегодно в Европе (такое же количество в США) v. Менее 10% попадают в больницу (<40. 000) v. Половина из этих выживших умирает до выписки (20. 000) v. Остаются в живых 20. 000 пациентов, которые нуждаются в лечении 6

Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение 10 лет (индекс SCORE) • • • Возраст Пол Курение Систолическое АД Общий холестерин ESC Guidelines. Europ. Heart J. , 2011, 32, 1769 -1818 M 7

Оценка сердечно-сосудистого риска с помощью индекса SCORE Риск смерти от сердечно-сосудистого заболевания в течение 10 лет у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний Очень высокий (≥ 10%) Высокий (5 -9%) Средний (3 -4%) Средний (2%) Низкий (1%) ESC Guidelines. Europ. Heart J. , 2011, 32, 1769 -1818 M 8

Группы больных высокого сердечнососудистого риска: 1. значительно выраженный один фактор риска, например, гиперхолестеринемия (общий ХС ≥ 8 ммоль/л, ХС ЛНП ≥ 6 ммоль/л), или уровень артериального давления (≥ 180/110 мм рт. ст. ); 2. суммарный 10 -летний риск фатальных сердечнососудистых осложнений по шкале SCORE ≥ 5% но < 10%; 3. подтверждение субклинического атеросклероза сонных артерий; Заключение Совета Экспертов ВНОК, НОА, Рос. ОКР, НАБИ – 2011, ESC/EAS Guidelines- 2011): 9

Группы больных высокого сердечнососудистого риска: 1. СД 2 типа при отсутствии ССЗ, заболеваний почек или факторов риска (Standards of Medical Care in Diabetes, ADA, 2011, ESC/EASD Guidelines, 2007); 2. СД 1 типа при отсутствии ССЗ и заболеваний почек, но с факторами риска и/или микрососудистыми осложнениями (Standards of Medical Care in Diabetes, ADA, 2011, ESC/EASD Guidelines, 2007). Заключение Совета Экспертов ВНОК, НОА, Рос. ОКР, НАБИ – 2011, ESC/EAS Guidelines- 2011): 10

Группы больных очень высокого сердечнососудистого 1. ИБС - осложненные формы: ОКС и острый инфаркт миокарда (ОИМ) 2. перенесенный инфаркт миокарда; 3. ИБС - неосложненные стабильные формы; 4. эквиваленты ИБС по риску развития сердечнососудистых осложнений: аневризма аорты, атеросклероз периферических артерий, клинически значимый и/или выраженный по данным УЗДГ каротидный атеросклероз; Заключение Совета Экспертов ВНОК, НОА, Рос. ОКР, НАБИ – 2011, ESC/EAS Guidelines- 2011): 11

Группы больных очень высокого сердечнососудистого 1. перенесенный ишемический церебральный инсульт; 2. перенесенная ТИА; 3. перенесенные реконструктивные операции на сердце и сосудах; 4. семейная гиперхолестеринемия с клиническими проявлениями атеросклероза; 5. умеренные и тяжелые поражения почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1, 73 м 3); Заключение Совета Экспертов ВНОК, НОА, Рос. ОКР, НАБИ – 2011, ESC/EAS Guidelines- 2011): 12

Группы больных очень высокого сердечнососудистого 1. СД 2 типа в сочетании с ССЗ или заболеваниями почек, а также при их отсутствии, но при наличии 1 фактора риска или поражении органов- мишеней (Standards of Medical Care in Diabetes, ADA, 2011; ESC/EASD, 2007); 2. СД 1 типа в сочетании с ССЗ или заболеваниями почек или поражении органов - мишеней (Standards of Medical Care in Diabetes, ADA, 2011; ESC/EASD, 2007); 3. суммарный 10 -летний риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений по шкале SCORE ≥ 10%. Заключение Совета Экспертов ВНОК, НОА, Рос. ОКР, НАБИ – 2011, ESC/EAS Guidelines- 2011): 13

ЧСС и разрыв атеросклеротической бляшки 14 Heidland UE, Strauer BE. Circulation. 2001; 104: 1477 -1482.

ЧСС и внезапная смерть • ↑ ЧСС на 1 удар в 1 мин = ↑ вероятности смерти на 1. 5 % • ↓ЧСС на 2 удара в 1 мин = ↓ вероятности смерти на 2 % Circulation 2001 103 1428 15

Национальные и международные рекомендации по лечению стабильной стенокардии ACC/AHA guidelines. 2002. Рекомендации ВНОК по лечению пациентов со стебильной стенокардией, 2004 г 16

Пассивное курение n=32046 Наблюдение – 10 лет Женщины в возрасте 36 -61 год 17

Анализ влияния различных режимов пассивного курения на ССС у женщин n=32046 Наблюдение – 10 лет Женщины в возрасте 36 -61 год 18

Ультразвуковая и тепловизионная диагностика До курения 10 минут после 20 минут после Васюк Ю. А. и соавт. , 2013

Курение является доказанным фактором риска внезапной сердечной смерти Случаи внезапной смерти, % 3122 пациента с ИБС Средний срок наблюдения - 8, 2 года. Курящие Никогда не курившие Отказавшиеся от курения Курение ассоциируется со значительным увеличением риска внезапной смерти Goldenberg I. , Jonas M. et al. Archives of Internal Medicine 2003; 163(19): 2301 -5.

Стандартизованная по возрасту распространенность ожирения (≥ 30 кг/м 2), % 2008 год http: //apps. who. int/ghodata/ 21

Правильное измерение окружности талии Разница составляет 1030 см 22

синтез веществ жировой тканью 1) лептин – гормон насыщения 2) Ангиотензиноген - начальное звено РААС 3) эстрогены – женские половые гормоны 4) ФНО-α - провоспалительный цитокин 5) Интерлейкин 6 (IL 6) - цитокин иммунного ответа • 6) Инсулиноподобный Фактор Роста (ИФР) - регулятор процесса роста и дифференцировки клеток, посредник соматотропного гомона • • • 23

Критерии диагностики метаболического синдрома Основной признак: Центральный (абдоминальный) тип ожирения – объём талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин Дополнительные критерии: 1. АГ (АД более или равно 140/90 мм рт. ст. ) 2. Повышение уровня триглицеридов (более или равно 1, 7 ммоль/л) Наличие у холестерин липопротеинов высокой плотности (менее 3. Снижение уровняпациента центрального ожирения и двух из дополнительных критериев у женщин) 1 ммоль/л у мужчин; менее 1, 2 ммоль/л является основанием для 4. Повышение уровня холестерин липопротеинов МС плотности более диагностирования низкой 3 ммоль/л 5. Гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак более или равно 6, 1 ммоль/л) 6. НТГ (глюкоза в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах от 7, * до 11, 1 ммоль/л) Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. Сборник по редакцией Р. Г. Оганова , 3 -е издание, Москва, издательство 24 «Сицилия-Полиграф» . 2010 – с. 592 ; «Метаболический синдром» Чазова И. Е. , Мычка В. Б. - Москва: Медиа Медика, 2008. -324 с.

Потребление фруктов и овощей РФ (на душу населения в год, кг). . . • . . . . Здоровье России. Атлас. 25 Под ред. Академика РАМН Бокерия Л. А. М. . 2009

Physicians Health Study мужчины, употреблявшие рыбу (50 гр) хотя бы 1 раз в неделю Albert C. M. , Hennekens C. H. , O’Donnel C. J. et al. JAMA 1998, 279, 23 -28. 26

Iowa Womeus Health Study Сопоставление частоты использование цельных зерновых с частотой возникновения внезапной смерти у больных ИБС. 1. выявлена сильная отрицательная корреляционная связь уровня и частоты использования цельных зерновых и внезапной коронарной смерти. 2. Распределение риска коронарной смерти по квантилям употребления цельных зерновых (от минимального =1, 5 раза в неделю до максимального =22, 5 раз в неделю) составило соответственно 1, 0: 0, 84; 0, 85; 0, 45; 0, 6 – достоверность 0, 0002 27

Контролируемые клинические исследования по изучению влияния индивидуальных физических нагрузок на риск СС и общей смертности Автор или название исследования Характеристика включения в исследование Результаты исследования Paffenbarger R. S. (15, 16) 16 936 выпускников институтов возраст 3574 года. Продолжительность наблюдений 16 лет Morris J. N. (3) 33% снижение риска внезапной 3590 городских служащих возраст 40 - смерти и 33% снижения риска смерти И. М. у лиц менее 3 х раз в 65 лет. неделю, участвовавших в подвижных Продолжительность видах спорта, чем у лиц ведущих адинамичный образ жизни 10 лет 28 28% снижения риска общей смерти у лиц выполнявших еженедельную физическую нагрузку уровнем ≥ 2000 ккал в сравнении с лицами имевшими меньшую нагрузку

Риск смерти J– образное отношение Потребление алкоголя в сутки, г/д R. Kloner and S. Rezkalla To Drink or Not to Drink? That Is the Question Circulation (2007) 116: 1306

Категории больных, имеющий высокий риск Внезапной Сердечной Смерти и нуждающиеся в специальном обследовании 1. Больные, пережившие остановку кровообращения 2. Больные, перенесшие ИМ и имеющие низкую ФВ ЛЖ и частую желудочковую эктопию 3. Больные с синдромом удлиненного интервала QT Больные с гипертрофической кардиомиопатией Больные с дилатационной кардиомиопатией Больные с правожелудочковой кардиомиопатией (аритмогенная дисплазия правого желудочка Больные с синдромом Brugada Больные с катехоламинэргической полиморфной желудочковой тахикардией 30

Гипотеза: Назначение ААТ (флекаинид, энкаинид или морицизин) пациентам перенесшим ОИМ и асимптомной ЖЭ уменьшит вероятность развития ВСС Цель: Изучить влияние ААТ препаратами IC класса (флекаинид, энкаинид или морицизин) у пациентов перенесших ОИМ и имеющих асимптомную ЖЭ на вероятность развития ВСС Jeremy N. Ruskin, M. DThe Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST). N Engl J 31 Med 1989; 321: 386 -388

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Текущая тактика лечения ЖА в свете данных полученных в исследовании CAST должна основываться в большей степени на факте наличия структурной патологии сердца, чем на собственно аритмии. В частности, следует избегать изолированного лечения ЖЭ. При потенциально жизнеугрожающих аритмиях следует обсуждать возможность использования приемлемых и доказанных нефармакологических методов лечения. Tonkin AM. Treatment of ventricular arrhythmias after CAST. Med J Aust. 1992 Apr 6; 156(7): 488 -92.

Ремоделирование кардиомиоцитов Спящие кардиомиоциты НЕКРОЗ Живые кардиомиоциты НЕМЕДЛЕННЫЙ ОТВЕТ сократимости потребления О 2 расслабления СВ (умеренно) Ожившие кардиомиоциты β-блокаторы Спящие кардиомиоциты Живые кардиомиоциты НЕКРОЗ ОТДАЛЕННЫЙ ОТВЕТ гибели КМЦ (апоптоз) спящих КМЦ сократимости сердечного выброса Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев, 33 2000

ДЛИТЕЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ БЕТА - БЛОКАТОРОВ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА (Held and Yusuf, 1993) Смертность (%) 10 Снижение риска 23% P < 0. 0001 8 Бета-блокаторы (n = 14, 053) Контроль (n = 9, 995) Снижение риска 32% P < 0. 0001 6 4 Снижение риска 5% ns 2 0 Общая смертность Внезапная смерть Другие причины смерти 34

Влияние бета-блокаторов на снижение риска ВСС было доказано для: 1. больных с неишемическим и ишемическим генезом ХСН, 2. синдромом удлиненного QT, 3. аритмогенной дисплазией правого желудочка 4. аортальным стенозом. 35

Принципиальный вопрос назначения бета-блокаторов • это вопрос поддержания относительного постоянства их концентрации в крови, что достигается: • либо ЗОК-формой, • либо большим Т 1/2 , присущим конкретному бетаблокатору. Использование бета-блокаторов с коротким периодом полувыведения с ненадлежащей частотой, по-видимому, может привести к неадекватной концентрации в ранние утренние часы и обусловить ишемию миокарда. 36

• Уровень доказанности эффекта бета-блокаторов по влиянию на ВСС самый высокий (класс 1, уровень А). 37

По результатам Фремингемского исследования, наличие ХСН увеличивает риск внезапной смерти в 6 -9 раз Kanel W. B. , Plehn J. F. , Cupples L. A. Cardiac failure and sudden death in the Framingham Study. Am Heart J 1988; 115: 869 -875. 38

Исследование MERIT-HF Заключение • Метопролол однократно в день улучшал выживаемость пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сниженной ФВ – – 34% снижения общей смертности 38% снижения кардиоваскулярной смертности 41% снижения внезапной смерти 49% снижения смерти от НК • Метопролол хорошо переносимый препарат, не имеющий различий по частоте побочных эффектов по сравнению с плацебо. 39

Исследование MERIT-HF Причины смерти. • Смерть от СН • Внезапная смерть • Другие • Не сердечно-сосудистая смерть

Почему ранняя стадия ХСН критически важна? 80% Внезапная смерть Относительный вклад 70% 60% 50% Цель: улучшить выживаемость Смерть от прогрессирования ХСН Цель: Улучшить качество жизни и выживаемость 40% 30% 20% 10% Один препарат Комбинация нескольких препаратов 0% 1 Год 2 Года 3 Года Время после Установки диагноза

Выживаемость в течение периода наблюдения Конкор-первый % выживаемости Эналаприл-первыйt 100 95 90 85 80 12% Снижение риска 75 0 DOI: 10. 1161/CIRCULATIONAHA. 105. 582320 6 12 18 месяцев

Клиническое применение Результаты CIBIS III поддерживают концепцию «свободного выбора» для начальной терапии ХСН Конкора или и. АПФ, основанную на личном решении врача с учетом индивидуальных особенностей больного DOI: 10. 1161/CIRCULATIONAHA. 105. 582320

Внезапная смерть – в течении первого года 6 8 10 % внезапной смерти Бисопролол-первый vs. Эналаприл-первый: 16 против 29 внезапных смертей; HR 0. 54; 95% CI 0. 29 -1. 00; P=0. 049 2. 6% ARR Эналаприл первый Бисопролол первый 0 2 4 46 % Месяцы 0 N в зоне риска 3 6 9 12 505 481 485 467 473 440 452 373 384 44

Внезапная смерть 45

• Любая тахикардия приводит к • ухудшению диастолической функции миокарда • способствует развитию ГЛЖ • приводит к развитию ишемии миокарда • сокращает ресурс жизнедеятельности миокарда 46

Национальные и международные рекомендации по лечению стабильной стенокардии ACC/AHA guidelines. 2002. Рекомендации ВНОК по лечению пациентов со стебильной стенокардией, 2004 г 47

Раннее назначение и. АПФ CONSENSUS-II ISIS-4 GISSI-3 SMILE Кол-во пациентов в группе активного лечения 3044 27422 9435 1556 Препарат, суточная доза Эналаприлат в/в 1 мг за 2 часа; затем эналаприл с повышением дозы до 20 мг 2 раза в день Каптоприл первая доза 6, 25 мг с повышением дозы до 50 мг 2 раза в день Лизиноприл первая доза 2, 5 -5 мг с повышением дозы до 10 мг 1 раз в день Зофеноприл первая доза 7, 5 мг, повтор через 12 часов, затем удвоение дозы до целевой 30 мг 2 раза в день 41– 180 дней 28 дней 42 дня ОИМ( 8 часов) ОИМ, передняя локализация Тромболизис у 56% больных у 68% больных у 70% больных не проводился Возраст, годы в среднем 66 72% ниже 70 70 или ниже у 73% в среднем 64 Мужской пол 73% 74% 78% 73% Гипотония НЯ 25% (в контроле 10%) 21% (в контроле 10%) 17% (в контроле 9%) Изменения риска смерти 10% повышение риска смерти 9% снижение 12% снижение риска смерти (p=0. 04) ПИМ+ХСН+Пов ИМ риска смерти через 6 недель (p=0. 03) Преим при СД 29% снижение Длительность исследования Пациенты риска смерти (p=0. 011) 48

Метаанализ и. АПФ в предотвращении ВСС у больных, перенесших ОИМ. • включено 15104 пациентов. • Данные метаанализа из 2356 летельных исходов 900 были внезапными. Эффект и. АПФ привел к 20 % снижению риска ВСС. Таким образом, и. АПФ у больных, перенесших ОИМ имеют высший уровень доказанности класс 1 уровень А. 49 Domanski M. J. , 1999 (JACC, 33, 548),

влияние и. АПФ на ВСС у больных со стабильной ИБС • влияние и. АПФ на ВСС при стабильной ИБС в отсутствие симптомов СН не изучалось, однако, в рамках исследований EUROPA и HOPE было исследовано влияние периндоприла и рамиприла на частоту сердечно-сосудистых событий. 50

HOPE: снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у больных с высоким риском осложнений Плацебо Пропорция больных 0. 2 0. 15 22% 0. 1 Рамиприл P<0, 001 0. 05 0 0 N=9 297 500 1000 1500 Период наблюдения, дни N. Engl. J. Med. 2000; 342: 145 -153

EUROPA: снижение риска сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда и остановки сердца % 14 N=12 218 12 Плацебо 20% 10 Периндоприл 8 6 14% 4 p = 0, 0003 12% 2 10% Период наблюдения, годы 0 0 1 2 3 4 5 Lancet. 2003; 362: 782 -788 52

8. 3. 1. 4. Ингибиторы АПФ. Эффективность назначения и. АПФ больным ИБС в отсутствие симптомов СН изучалась в нескольких исследованиях. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений под влиянием рамиприла в дозе 10 мг в сутки снизились заболеваемость, общая и сердечно-сосудистая смертности, а также необходимость реваскуляризации миокарда. В исследовании ЕURОРА (Еurореаn trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) лечение больных ИБС без клинических признаков СН периндоприлом в дозе 8 мг в сутки понизило риск смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ и остановки сердца, а также риск развития СН. Успех от лечения периндоприлом был получен у больных на фоне применения антиагрегантов, ББ и гиполипидемических средств. Это указывает на целесообразность такой схемы лечения 53 у всех больных со стенокардией для улучшения прогноза.

• АРА не изучались в клинических исследованиях, где ВСС была бы первичной конечной точкой исследовательского протокола. • Однако в исследовании OPTIMAL и VALIANT было определено влияние сартанов (лозартан и валсартан) на ВСС (вторичная точка). 54

• Можно предполагать, что ВСС, как составной элемент сердечно-сосудистой смертности, так же снизился. • В этой категории больных уровень доказанности класс IIа уровень В. 55

EPHESUS • 6642 больных - группа эплеренона (n=3319) и плацебо (n=3313) • большинство больных в обеих группах получали стандартное современное медикаментозное лечение ИМ: 75% получали бета-блокаторы, 87% - ингибиторы АПФ, 88% -аспирин. Диуретики получали 60% включенных. • Средняя продолжительность наблюдения 16 месяцев (от 0 до 33) 56

Инспра статистически значимо уменьшала риск смерти от всех причин и внезапной сердечной смерти через 27 месяцев исследования EPHESUS Объединенная частота (%) Смертность от всех причин Плацебо + стандартная терапия Инспра + стандартная терапия (n=3313) (n=3319) n=3319 Снижение на 15 % P=0, 008 Месяцы от рандомизации Объединенная частота (%) Внезапная сердечная смерть Pitt et al. N Engl J Med. 2003; 348: 1309 -1321. Плацебо + стандартная терапия (n=3313) Инспра + стандартная терапия (n=3319) n=3319 Снижение на 21 % P=0, 03 Месяцы от рандомизации 57

Дополнительный анализ в исследовании EPHESUS через 30 дней: снижение общей, сердечно-сосудистой смертности и риска внезапной Уменьшение частоты % смерти у пациентов с реперфузией Смертнос ть от всех причин СС смертност ь Внезапна я сердечна я смерть ДОЗА ИНСПРЫ ПЕРВЫЕ 4 НЕДЕЛИ – 25 мг/сут Внутренние данные Pfizer Inc, New York, NY. Представлены J Anderson на конференции Американского кардиологического общества в 2004 в New Orleans, LA. 58

Исследование EMPHASIS – HF • Образ пациентов – умеренная симптоматика ХСН и низкая ФВ • N = 2737 • > 55 лет • NYHA = I I ФК • ФВ < 3 0 % (при QRS> 130 ms ФВ от 31 до 35%) • Обязательное лечение и. АПФ (АРА) , β- блокаторы. • Эплеренон 25 мг через 1 месяц попытка повышения дозы до 50 мг Krum H, Mc. Murray JJ, Pitt B, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild 59 symptoms. N Engl J Med 2011; 364: 11 -21.

Исследование EMPHASIS – HF показатель Эплерено= (n=1364) Плацебо ( n= 1373) Отношение рисков Р= ССС или госпитализация по поводу НК 249 (18. 3%) 356 (25. 9%) 0. 63 <0. 0001 Общая смертность 171 (12. 5%) 213 (15. 5%) 0. 76 0. 008 Любая госпитализация 408 (29. 9%) 491(35. 8%) 0. 77 0. 0001 ССС 147 (10. 8%) 185 (13. 5%) 0. 76 0. 01 госпитализация по поводу НК 164(12%) 253 (18. 4%) 0. 58 <0. 0001 N Engl J Med 2010 60

61

Вопросы истории открытия салицилатов • священник Стоун, (Великобритания), в письме президенту Лондонского королевского общества, 25 апреля 1763 г. , писал: • «В Англии произрастает дерево, кора которого является сильно вяжущим средством и очень эффективна для лечения лихорадки и других заболеваний, сопровождающихся периодическими приступами жара» — и предложил использовать настой из ивовой коры при лихорадочных состояниях. • 62

Вопросы истории открытия салицилатов • в 1829 г. французский фармацевт Леру получил из коры ивы кристаллическое вещество и назвал его салицином (от лат. salix — ива). 63

Синтез А С К Феликс Хоффманн Felix Hoffmann, 21. 01. 1868 года, — 8 02. 1946 года 10 08 1897 г первый раз получил образцы АСК в форме, возможной для медицинского применения. Наряду с Хоффманом изобретателем аспирина также называют Артура Айхенгрюна (Arthur Eichengrün). Сырьём для получения АСК служила кора дерева осины (Aspen нем. ) что и послужило основой для названия препарата. 64

ИСТОРИЧЕСКИ ПЕРВАЯ ПРОМЫШЛЕННАЯ ТАБЛЕТКА АСПИРИНА 65

Осложнения терапии АСК АЛЛЕРГИЯ в 2% случаев ГАСТРОПАТИЯ ЯЗВА ЖЕЛУДКА ЖКК у 30% пациентов у 3% лиц в 1 % случаев 66

Преимущество препарата Кардиомагнил Гидроксид магния не влияет на всасываемость АСК, при этом защитное действие антацида на слизистую оболочку желудка способно улучшить переносимость препарата при длительном применении. 67

Постулаты приверженности терапии 1. Однако с практической точки зрения важным представляется вопрос не только о безопасности, но и о приверженности терапии. 2. Содержащийся в препарате Кардиомагнил гидроксид магния способен уменьшить явления диспепсии, что положительно сказывается на переносимости лечения. 3. А так как препараты АСК в подавляющем большинстве случаев назначаются пожизненно, вопрос о повышении приверженности лечению со стороны пациентов является не менее актуальным, чем безопасность терапии. 68

Постулаты защиты от ЖКК • Основной стратегией защиты желудка при терапии аспирином является использование препаратов ингибиторов протоновой помпы (ИПП). 69

ЧАСТОТА ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИМЕНЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ АСПИРИНА Аспирин Кардиомагнил Тромбо. АСС Боли в эпигастрии 11, 9% - - Тошнота 4, 2% - 0, 3% Изжога 32, 9% 5, 3% 11, 1% Всего 48, 9% 5, 3% 13, 9% З. С. Баркаган, Е. Ф. Котовщиков,

Клиническая эффективность. Общие принципы 1. Чем выше риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС, тем больше польза от применения АСК 2. эффект от применения препарата при лечении нестабильной стенокардии в условиях формирования эрозии, разрыва бляшки или образования тромба гораздо выше, чем при терапии стабильной стенокардии. 3. При инфаркте миокарда без зубца Q Аспирин следует комбинировать с клопидогрелем 71

Сочетание АСК и клопидогрела у больных с инфарктом миокарда (ИМ) без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ(результаты исследования CURE) 1. многоцентровое двойное слепое плацебо ККИ включено 12 562 больных ОКСбп. ST в 1 -у сутки ОИМ. 2. рандомизация в группу монотерапии АСК (АСК в дозе от 75 до 325 мг/сут ), либо в группу сочетание АСК и клопидогрела (первая доза 300 мг, затем 75 мг 1 раз в сутки). 3. результаты исследования. за период лечения от 3 до 12 (в среднем за 9) мес добавление клопидогрела к АСК привело к снижению риска случаев сердечнососудистой смерти – ССС, несмертельного ИМ – НИМ или инсульта на 20%

результаты исследования CURE положительное воздействие добавления клопидогрела к АСК на исходы проявляется рано, по меньшей мере к концу первых суток после начала лечения. Так, через 24 ч отмечалось достоверное уменьшение риска возникновения ССС, НИМ, инсульта или тяжелой ишемии миокарда на 34%, кривые накопления неблагоприятных исходов расходятся через несколько часов после приема нагрузочной дозы клопидогрела. чтобы не упустить этот ранний положительный эффект лечения, не следует откладывать добавление клопидогрела к АСК у больных c ОКСбп. ST. (Явелов И. С. ) Yusuf S, Mehta SR, Zhao F et al. On Behalf of the CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) Trial Investigators. Early and Late Effects of Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. Circulation 2003; 107: 966– 72. 74

Статины и ВСС • Прямое влияние статинов на ВСС было изучено только в исследовании 4 S (симвастатин у больных ИБС). • В этом скандинавском исследовании было отмечена тенденция к снижению ВСС 75

Cholesterol Treatment Trialist Collaboration метаанализ • 9056 пациентов, получавших статины по поводу ИБС • Результат метаанализа – статины достоверно снижают вероятность развития ВСС. • Таким образом, доказательный уровень статинов класс 1 уровень А. (Lancet 2005, 366, 1267). 76

Целевые уровни ХС ЛНП: «чем ниже, тем лучше» • < 1, 8 ммоль/л для пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска; • < 2, 5 ммоль/л для пациентов высокого сердечно-сосудистого риска; • если целевого уровня достичь не возможно, то следует снижать уровень ХС ЛНП на ≥ 50% от исходного. • Заключение Совета Экспертов ВНОК, НОА, Рос. ОКР, НАБИ – 2011, ESC/EAS Guidelines- 2011): 77

Европейские рекомендации, 2011 год Умеренный риск • Семейный анамнез ИБС, абдоминальное ожирение и др. 1 -2 ФР • SCORE >1% 3, 0 ммоль/л 115 мг/дл Высокий риск • Ярко выраженный ФР, такой как семейная ГХС и тяжелая АГ • SCORE >5% Очень высокий риск ИБС, СД 2 типа, СД 1 типа с ПОМ, ОКС, коронарные вмешательства • SCORE >10% 2, 5 ммоль/л 100 мг/дл ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart J 2011; 32, 1769 -1818 1, 8 ммоль/л 70 мг/дл 78 M

Зависимость уровня летальности от концентрации дигоксина в плазме (DIG study, 1997) дозировка до 0, 25 мг/сут исторически считалась показателем оптимального насыщения Концентрация, нг/мл прямая взаимосвязь дозы и концентрации дигоксина в крови и риска смерти больных 79

80

До появления торасемида использование диуретиков увеличивало смертность и госпитализацию Выживаемость (%) р=0, 038 Плацебо Фуросемид 81 Mc. Curley, J. M. et al. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1301 -1307

влияние амиодарона на риск внезапной смерти • Среди пациентов с ХСН, только при начальных ее проявлениях (I и II ФК) имело место снижение риска внезапной смерти на 27% (р=0, 034), • при прогрессировании ХСН до III или IV ФК достоверность изменений исчезала. • Иными словами, положительное влияние амиодарона на риск внезапной смерти отмечалось лишь при практически сохранной функции ЛЖ и начальных проявлениях декомпенсации. 82

Взаимоотношение амиодарона и -блокаторов субанализ исследований EMIAT и CAMIAT Частота в год (%) P=0. 03 P=0. 02 н. д. <0. 02 CЕРДЕЧНАЯ СМЕРТЬ Circulation 1999; 99: 2268 -75 <0. 02 АРИТМИЧЕСКАЯ СМЕРТЬ или КАРДИОРЕАНИМАЦИЯ 83

Основной механизм действия Омакора: Восстановление мембраны и ионных каналов Ионный канал / модуляция обмена ионов ЭПК ДГК свободные ICD action ЭПК + ДГК Предотвращают злокачественные аритмии за счет восстановления электрической стабильности ИКД (имплантируемый кардиовертер дефибрилятор) За счет электрического разряда

GISSI-Prevenzione • 324 больных с недавно (не более 3 -х месяцев назад) перенесенным ИМ и относительно низким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. • Пациенты были рандомизированы в 4 группы, в дополнение к базовой терапии больные получали: - либо высокоочищенные ω-3 ПНЖК (1 г/сут с содержанием ЭПК и ДГК 850 -882 мг, n=2836) - либо витамин Е (300 мг/сут, n=2830), - либо комбинацию ω-3 ПНЖК и витамина Е (n=2830) - либо не получали этих препаратов (группа контроля, n=2828). • Длительность наблюдения составляла 3 -5 лет (в среднем 42 месяца). • На протяжении всего периода наблюдения больные, включенные в исследование, соблюдали «средиземноморскую» диету 86

GISSI-Prevention Trial: Ранние эффекты Омакора по снижению смертности Общая смертность Риск фатальных аритмий минус 45% 1. 00 Расп-ть 0. 99 Omacor 0. 98 0. 97 0. 96 0. 95 0. 59 (0. 36 -0. 97) p=0. 037 0 30 60 0. 72 (0. 54 -0. 96) p=0. 027 Control 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Дни Calculated adjusting for treatment interaction and major confounding 87 variables Marchioli R et al. Circulation 2002; 105: 1897 -1

Больные с ХСН II - IV ФК любой этиологии на оптимальной терапии ХСН: ИАПФ(93%) + БАБ(65%)+ АА(40%) + диуретики(90%) + гликозиды(37%) Омакор 1 г Первичные точки исследования: 1. Снижение риска общей смертности на 15% (р=0, 045) 2. риска смерти + СС госпитализаций на 20% (р=0, 01) Lancet - Published online August 31, 2008 DOI: 10. 1016/S 0140 -6736(08)61239 -8 88

GISSI – HF Вероятность смерти Влияние Омакора на смертность больных с ХСН Риска = 9% БНЛ АР Омакор 1 г/сут Lancet - Published online August 31, 2008 DOI: 10. 1016/S 0140 -6736(08)61239 -8 89

GISSI –HF Влияние терапии омакором 1 г/сут на риск жизнеугрожающих ЖНРС (обоснованное срабатывание ИКД) Обоснованный разряд ИКД Всего: 1679 разрядов (1363 ЖТ + 316 ФЖ) [n=562] ОР = 0, 82 95% ДИ [0, 61 -1, 11] Р = 0, 210 ИКД без СРТ (без ремоделирования) 34, 0% Плацебо n=169 vs n=178 ОР = 0, 68 27, 3% 95% ДИ [0, 48 -0, 93] Р = 0, 0372 Омакор 1 г/сут Плацебо 90 . Finzi, AA et al. , Am Heart J 2011; 161: 338 -343. e 1. )

1977 1988 2001 2012 1977 Баллонная ангиопластика Непокрытые стенты (BMS) Стенты с лекарственным покрытием (DES) Биорастворимы й сосудистый каркас (BVS) После установки После растворения 91

Revascularizes Результат реваскуляризации с применением Absorb сопоставим с результатами имплантации DES последнего поколения Restores Растворимый каркас позволяет восстановить функцию сосудистой стенки Resorbs Восстановление вазомоторной функции коронарной артерии Полностью растворяется в течение 2 -х лет 92

Степень стеноза не определяет коронарный кровоток Park SJ, et al. Circulation. 2011; 124: 951 -957. 93

ЧКВ vs оптимальная базовая терапия. Мета-анализ. ЧКВ в сопоставлении с оптимальной базовой терапией стабильной ИБС не привело к снижению риска развития: 1. общей смерти 2. ССС 3. НФ ОИМ 4. Реваскуляризации 5. Достоверно уменшалась выраженность стенокардии S. Pursnani Circ Cardiovasc Interv. 2012; 5: 1 -15

Энергопродукция в миокарде в условиях ишемии Глюкоза Аэробный гликолиз 0 -5% ( за счет запасов гликогена и О 2 через интактную артерию) Жирные кислоты Анаэробный гликолиз 60 -70% β-окисление 20— 25% По принципу обратной связи подавляет митохондриальное окисление глюкозы § ↓ продукции АТФ. избыточное образование пирувата и смещение равновесия § лактат-пируват в сторону лактата. В результате возникает ацидоз § накопление свободных радикалов, недоокисленных продуктов ЖК § накопление ионов Na+, Ca 2+– внутриклеточный отек, гибель клетки §снижение функциональных возможностей миокарда 95

Автоматический имплантируемый дефибриллятор • Mirowski M, Mower MM, Staewen WS, Tabatznik B, Mendeloff AL. Standby automatic defibrillator: An approach to prevention of sudden coronary death. Arch Intern Med. 1970; 126: 158 -161. • Schuder JC, Stoeckle H, Golg JH, et al. Experimental ventricular defibrillation with an automatic and completely implanted system. Trans Am soc Artif Organs. 1970; 16: 207 -212. • Mirowski M, Reid PR, Mower MM, Watkins L, Gott VL, Schauble JF, Langer A, Heilman MS, Kolenik SA, Fischell RE, Weisfeldt ML. Termination of malignant ventricular arrhythmias with an implanted automatic defibrillator in human beings. N Engl J Med. 1980; 303: 322 -4. M Mirowski, 1924 -1990 Efimov et all, 2001 96

Рекомендации Вторичная профилактика Классa Уровень b I A ИКД рекомендуется с целью снижения риска внезапной смерти у пациентов с желудочковой аритмией, вызывающей гемодинамическую нестабильность, у которых ожидаемый период жизни составляет >1 года при хорошем функциональном статусе Первичная профилактика ИКД рекомендуется с целью снижения риска внезапной смерти у пациентов с симптоматической СН (класс IIIII по NYHA) и ФВЛЖ≤ 35%, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение длительностью ≥ 3 месяцев, у которых ожидаемый период жизни составляет >1 года при хорошем функциональном статусе: 1) Ишемическая этиология и >40 дней после острого инфаркта миокарда Рекомендации по использованию имплантируемых кардиовертеровдефибрилляторов (ИКД) у пациентов с сердечной недостаточностью 97 Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической СН, 2012

Кривые Каплан-Мейера в исследованиях: ИКД ИКД ААТ AVID Без ИКД MADIT II 98

Национальные рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти 99