Новый серологический комплекс для диагностики сифилиса оценка эффективности

Новый серологический комплекс для диагностики сифилиса: оценка эффективности терапии, состояние серорезистентности, алгоритм диагностики. В. А. Аковбян, В. Г. Нестеренко ГУ НИИЭМ им Н. Ф. Гамалеи РАМН

Развитие серологической диагностики сифилиса отбор подтверждение БЫЛО РСК кард РИБТ приказ РСК треп РИФ 200 1161/ 85 МР/типа. VDRL РИФ абс СТАЛО МP/ RPR титры РИФ абс приказ РПГА РПГА 87/01 ИФА

СЕРОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА СИФИЛИСА /после Вассермана/ Отбор ● МP/ RPR титры Подтверждение ● РПГА ● ИФА ● РПГА ● РИФ абс Референс ● Ig. M-Ig. G ИФА ● иммуноблот ● ИФА

Основные причины исключения «вассермановского» комплекса l l l Невозможность стандартизации диагностического процесса (плохая воспроизводимость, ошибки д-ки) Отсутствие четкой оценки эффективности лечения Вмешательство субъективного фактора на оценку результатов Недостаточная чувствительность и специфичность Низкая производительность

ВОПРОСЫ ? ? ? l Как в отсутствии КСР судить об эффективности терапии ? l Что является критерием излеченности? l Почему нет негативации РПГА и ИФА? l Почему для отбора и подтверждения диагноза используются одни и те же реакции? l Как теперь определяется состояние серорезистентности? … и т. д.

КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕРОЛОГИЧЕСКИЕ: Кардиолипиновый КСР Трепонемный Микрореакция Недостатки: а) нет единого (одного) показателя б) отсутствует мера оценки состояния в) преобладание субъективного фактора КЛИНИЧЕСКИЕ: сроки разрешения специфических проявлений

Серологические критерии успешного лечения сифилиса (в рамках невассермановской серологии) Критерием эффективности лечения сифилиса являются нетрепонемные тесты : Реакция Микропреципитации (РМП) или Плазмареагиновый тест (RPR) Лечение считается успешным, если в течение года титр антител в РМП(RPR) снизится в 4 и более раз. Трепонемные тесты –РПГА, ИФА, РИФ не являются основными показателями успешного лечения, т. к. могут сохраняться положительными в течение всей жизни

ТЕРМИНОЛОГИЯ СЕРОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ (буквально)серологическая сопротивляемость SERORESISTANCE ( существовал до 60 гг) FAILURE TO BECOME SERONEGATIVE - неудача серонегативации SEROFAST – серологическая твердость, крепкость, стойкость ОПРЕДЕЛЕНИЕ СЛУЧАЯ ?

ОПРЕДЕЛЕНИЕ СЛУЧАЯ ? * «при удлинении средних сроков негативации КСР больному ставится диагноз «серорезистентности» и проводится дополнительное лечение» ; Венерические болезни (ред. О. К. Шапошников), М. 1980, с. 329 * «cерорезистентность устанавливается в тех случаях, когда в течение года после окончания терапии результаты РСК с трепонемным и кардиолипиновым антигенами либо результаты МР остаются стойко положительными без тенденции к снижению титра реагинов» ; Лечение и профилактика сифилиса. Метод. рекомендации МЗ РФ, М 1999, с 17

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ И ИСКЛЮЧЕНИЯ ( « выравнивание» исходных контингентов) Пол Возраст Первичный диагноз Характер лечения Соматическая патология (ССС, выделительная, эндокринная) Инфекционные заболевания ( ВИЧ, гепатиты В, С) Вредные привычки Диагностические реакции и тест-системы (производитель) Первичное/повторное заражение Исходный титр реагинов Особые физиологические состояния и т. д.

СРОКИ НЕГАТИВАЦИИ КСР У БОЛЬНЫХ РАННИМИ ФОРМАМИ СИФИЛИСА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЭКСТЕНЦИЛЛИНОМ диагноз авторы число б-х Сроки негативации, мес/ % 1 -ый 3 до 6 до 12 Петренко и др/1996 129 79 94 100 - Аковбян и др/1998 197 81 100 - Лосева и др/ 1998 66 44 68 92 98, 5 Коробейникова /2000 215 51 96 99 ---------------------------------------2 -ый Петренко и др. 64 28 75 97 100 Аковбян и др 114 31 81 97 99 Лосева и др. 71 8, 4 25 49 78 Коробейникова и др. 64 - 13 84 88 Чеботарев В. В. и др/2003 - 53

CЕРОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ СИФИЛИСА БЕНЗАТИН ПЕНИЦИЛЛИНОМ авторы число б-х СР % Петренко Л. А. и др. , 1996 319 0 Машкиллейсон А. Л. , 1997 430 0, 7 Аковбян В. А. и др. , 1998 537 0 Борисенко К. К. и др. 1998 108 2, 8 Главинская Т. А. и др. , 1999 218 5, 4 Лосева О. К. и др. , 1998 225 4, 9 Коробейникова Э. А. . 2000 529 4, 2 Кунгуров Н. В. и др 1999 80 0 Чеботарев В. В. и др 2003 701 12, 3 Коробейникова Э. А. , Рахматуллин А. И. , ИППП, 2001, 5: 10 -14 Чеботорев В. В. и др. Клиндерма, 2003, 3: 20 -22

Доказательная медицина*: что это такое? ДМ - это технология поиска и выбора оптимального варианта медицинского вмешательства ЦЕЛЬ – максимально уменьшить или исключить влияние субъективного фактора на выбор критериев диагностики и терапии. ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА требует от врача критической оценки мнений различных экспертов и результатов клинических исследований *Evidence-based medicine - термин предложен в 1990 г. группой канадских ученых из университета Мак. Мастер (Торонто)

Оценочные критерии серологической резистентности ПОКАЗАТЕЛИ Серологические реакции Количественная оценка позитивности БЫЛО СТАЛО РСКт, РСКк, РМП/RPR не было титры (полуколичественная) Первичный диагноз не фиксировался указывается Временной фактор не фиксировался указывается Выравнивание контингентов больных (включение/исключение) не производилось Неудача лечения (серорезистентность в %) высокая учитывается ? ? ?

Серологические критерии излеченности сифилиса - Негативация РМП (RPR)в течение 1 года при первичном сифилисе; - Негативация РМП(RPR) в течение 2 -х лет при вторичном сифилисе; - Негативация РМП/RPR в течение 3 -х лет при скрытом раннем сифилисе.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ СЛУЧАЯ СЕРОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ после проведенного лечения сифилиса- это определенное состояние организма, которое характеризуется отсутствием снижения титров реагинов в РМП в 4 и более раз в течение года после окончания лечения или сохранением положительных (слабоположительных) результатов в течение 2 лет (при ранних манифестных) и 3 лет (при скрытых) формах сифилиса. Аковбян В. А. , Прохоренков В. И. , Новиков А. И. и др. , Сифилис. Медкнига, 2002 г

ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ СЕРОРЕЗИСТЕНТНОСТИ Персистенция бледной трепонемы в результате: Ig. M + - изоляции возбудителя в т. н. компартментах (клетках эндотелия сосудов, клетках периневрия и т. д. ); - образования различных форм переживания бледных трепонем – полимембранные фагосомы, цисты, L- формы и т. д. ; - незавершенного фагоцитоза; * Образование антиидиотипических антител, т. е. антител против трепонемоспецифических антител: Ig. M

ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ СЕРОРЕЗИСТЕНТНЫХ ПАЦИЕНТОВ Если при снижении титра реагинов в РМП чем в 4 р в течение года или сохранении положительной ( слабоположительной) РМП в течение 2 -х лет при ранних (манифестных) и 3 -х лет при скрытых формах а) Ig. M ИФА + проводится дополнительное лечение б) Ig. M ИФА - назначение дополнительного лечения ? ЛЕЧЕНИЕ: Цефтриаксон по 1 г в/м е/дн, на курс 10 г ( Аковбян В. А. , Чимитова И. А. , 2000) Негативация КСР наступила у 45, 7% больных с Ig. M + в сроки от 6 до 24 м Бензатин пенициллин по 1 000 ЕД в/м 6 раз в сутки в течение месяца (С. И. Данилов, 1996)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО СЕРОРЕЗИСТЕНТНОСТИ 1. ПОСЛЕ ПОЛНОЦЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАННИХ ФОРМ СИФИЛИСА РМП/ RPR ДОЛЖНЫ БЫТЬ ОТРИЦАТЕЛЬНЫМИ 2. ДЛЯ РЕШЕНИЯ ВОПРОСА О СЕРОРЕЗИСТЕНТНОСТИ НЕОБХОДИМО ПОЛЬЗОВАТЬСЯ ЕДИНЫМИ КРИТЕРИЯМИ : А) общепринятое определение случая СР; Б) единая мера оценок; 3. ДЛЯ РЕШЕНИЯ ВОПРОСА О НАЗНАЧЕНИИ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕОБХОДИМО ОПРЕДЕЛЕНИЕ Ig. M ИФА: А) Ig. M + - обязательное назначение дополнительного лечения; Б) Ig. M – принятие индивидуального решения

Необходимость создания клинико- серологических протоколов (КСП) диагностики сифилиса • Развитие стандартизации лечебных и диагностических услуг - стратегия развития общественного здравоохранения • Введение приказа № 87 МЗ РФ от 26. 03. 01 «О совершенствовании серологической диагностики сифилиса»

Протокол 1 /70% случаев/ РПР-RPR/ МР (количественно) [+] РПГА /ИФА, РИФ/ [+] Проявления сифилиса ЕСТЬ Tr. pallidum [+/-] Вывод: диагноз, лечение, КСК через 3, 6 мес и год на основе титров в РПР-RPR/МР

Протокол 2 /30% случаев/ РПР-RPR/ МР (количественно) [+] РПГА [+] Клинические проявления НЕТ ТРЕБУЮТСЯ дополнительные сведения

Протокол 2 – 1 РПР-RPR/МР (количественно) [+] РПГА [+] Клинические проявления НЕТ Проведенное лечение ЕСТЬ Вывод: состояние после проведенного лечения; продолжение КСК по Инструкции

Протокол 2 -2 РПР -RPR/МР(количественно) [+] РПГА [+] Клинических проявлений НЕТ Подтверждение лечения НЕТ Вывод: назначается дополнительно ИФА + скрытый сифилис, лечение (Ig. M) ИФА – референс лаборатория- иммуноблот и тд

Протокол 2 -3 РПР-RPR/МР [ -] РПГА [+] Клинические проявления НЕТ Подтверждение лечения ЕСТЬ Вывод: состояние после лечения, подлежит снятию с КСК (т. к. РПР – отр)

Протокол 2 -4 РПР-RPR/МР [ -] РПГА [+] Клинические проявления НЕТ Подтверждение лечения НЕТ Вывод: дополнительно ИФА (суммарные) ИФА+ скрытый сифилис? консультации спец-ов ИФА- эксперт лаборатория (РИФ, иммуноблот)

Протокол 2 -5 РПР-RPR/МР [+ ] РПГА [ - ] Клинические проявления НЕТ Вывод: дополнительно ИФА (суммарные) ИФА [-] биологическая ложноположительная р-ия Повторное обследование РПР-РПГА через 3 -6 нед ИФА [+] эксперт. лаборатория