Новые подходы в терапии реперфузионных повреждений мозга Экспериментальное

Новые подходы в терапии реперфузионных повреждений мозга. Экспериментальное исследование. Гребенчиков О. А. , Филлиповская Ж. С. Забелина Т. С. Зоров Д. Б. , Силачев Д. Н. Лихванцев В. В. , ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского НИИ физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского МГУ 1

Формирование фокального инфаркта мозга на фоне снижения церебрального кровотока

Митохондрии в антиишемической защите

Электрон-транспортная цепь (ЭТЦ) митохондрий Повреждение ЭТЦ и/или временная нехватка кислорода приводят к длительному «зависанию» переносчиков электронов в восстановленном состоянии

Темная сторона митохондрий Восстановленные переносчики электронов легко отдают электрон на кислород с образованием супероксид-радикала О 2 + е . О 2 Супероксид - радикал

RОS

ROS-induced ROS release (RIRR)есть генеральный механизм продукции митохондриями pathological ROS

«Порочный круг» окислительного стресса в митохондриях Гиперполяризация митохондрий LOO● цепная радикальная реакция Окисление кардиолипина Гипоксия + реоксигенация Повреждение митохондрий АФК “ROS-induced ROS release” Zorov et al. (2000) Journal of Experimental Medicine, 192(7): 1001 -14.

Открытие митохондриальной поры индуцирует апоптоз

Как доставить антиоксидант внутрь митохондрий?

Новый класс активных веществ – митохондриальные антиоксиданты Sk. Q Антиоксидант (остаток пластохинона) «ион Скулачева» трифенилфосфоний Sk. Q 1 С 2011 г. Sk. Q 1 зарегистрирован как фармацевтическая субстанция ПДТФ - пластохинонилдецилтрифенилфосфония бромид

Накопление в 100 000 раз

Механизмы фармакологического прекондиционирования ROS damage Sevoflurane Isoflurane d b ROS (redox) signal , 1535 -1549 Adapted from:

Модель нитевого перекрытия средней мозговой артерии Мозг через 7 суток после ишемии, окраска ТТХ Схематическое изображение Виллизиева круга и техники окклюзии средней мозговой артерии Коронарный срез головного мозга через 7 суток после ишемии, окраска ТТХ

Оценка неврологического дефицита и повреждения головного мозга Объем инфаркта в головном мозге определяли с помощью МРТ через 24 ч после индукции ишемии Ишемия 0, 5 ч 1 ч Для оценки сенсомоторного дефицита использовали неврологическую шкалу Реперфузия 1 ч 3 ч 5 ч 7 сут

Предотвращение поражения мозга на модели фокальной ишемии Sk. QR 1 lowers brain infarct volume as well as damage to the performance of the limb placement test in rats after transient middle cerebral artery occlusion. Where indicated, 1 µmol Sk. QR 1 per kg of body weight was injected intraperitoneally 24 h before the 60 min occlusion of the artery. The ischemia effect was studied 24 h after the occlusion. (From Plotnikov et al. [11]). *, here and below, p 0. 05 for Sk. Q effect.

Эффект Li. Cl на объем инфаркта в экспериментальной модели фокальной ишемии мозга Влияние в/б инъекции Li. Cl в дозе 3 ммоль/кг, произведенной сразу после начала реперфузии, на объем инфаркта головного мозга (мм 3) через 1 сутки после перекрытия СМА. ** - P<0, 01 по сравнению с группой, получавшей физиологический раствор (Т-тест).

Эффект Li. Cl на неврологический дефицит оперированных животных Влияние в/б инъекции Li. Cl в дозе 3 ммоль/кг, произведенной сразу после начала реперфузии, на неврологический дефицит, оцененный в тесте «Стимулирования конечностей» через 1 сутки после ишемии головного мозга. * - P<0, 05 по сравнению с группой, получавшей физиологический раствор (U тест Манна-Уитни).

Эффект Li. Cl на объем инфаркта в экспериментальной модели фокальной ишемии через 3 часа после реперфузии

Эффект Li. Cl на неврологический дефицит оперированных животных через 3 часа после реперфузии

Lithium

«Порочный круг» оксилительного стресса в митохондриях Гиперполяризация митохондрий Sk. Q LOO● цепная радикальная реакция Окисление кардиолипина* Sk. Q Гипоксия + реоксигенация Повреждение митохондрий Sk. Q ROS Li

прекондиционирование 28

Спасибо за внимание!