Новые пероральные антикоагулянты
Ведение больных с ФП ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ ТЕРАПИИ: 1. Лечение самой аритмии n Кардиоверсия n Антиаритмическая терапия n Абляция 2. Предотвращение тяжелых осложнений, связанных с наличием ФП n Антитромботическая терапия n Контроль частоты желудочковых сокращений n Лечение сопутствующей кардиальной патологии Обе терапевтические цели должны решаться параллельно
Антитромботическая терапия Оценка клинических и эхокардиографических факторов риска развития инсульта у больных с ФП 1. Предшествовавший инсульт/ТИА/тромбоэмболия 2. Возраст 3. Артериальная гипертензия 4. Сахарный диабет 5. Органические заболевания сердца 6. Систолическая дисфункция ЛЖ (средней, тяжелой степени) 7. Атеросклеротические бляшки 8. Наличие тромба в левом предсердии 9. Спонтанное ЭХО-контрастирование 10. Низкая скорость кровотока в ушке левого предсердия
Оценка риска инсульта n Больные с пароксизмальной ФП при наличии факторов риска должны рассматриваться как имеющие такой же риск развития инсульта, как и больные с персистирующей или постоянной ФП n Больные в возрасте до 60 лет с изолированной (lone) ФП (т. е. без анамнеза или эхокардиографических данных за сердечно-сосудистые заболевания) имеют небольшой риск инсульта (1, 3 % в течение 15 лет) n Риск инсульта у молодых больных с изолированной (lone) ФП повышается по мере старения либо с развитием артериальной гипертензии, что подчеркивает важность пересмотра факторов риска в течение жизни больного
Оценка риска инсульта n Риск инсульта повышается начиная с возраста 65 лет n У больных старше 75 лет даже при отсутствии других факторов риска имеется значительный риск инсульта и преимущества применения антагонистов витамина К над аспирином. n По мере старения больных ФП относительная эффективность аспирина для профилактики тромбоэмболий снижается, в то время как эффективность антагонистов витамина К не изменяется. n Протеинурия повышает риск тромбоэмболий (скорость клубочковой фильтрации менее 45 мл/мин) n У больных с ХБП повышен как риск тромбоэмболий при наличии ФП, так и риск кровотечений n Гипертрофическая кардиомиопатия и амилоидоз также могут быть факторами риска (в клинических исследованиях пока не изучались)
ШКАЛА CHADS 2 n C – Сердечная недостаточность n H – Артериальная гипертензия n A – возраст (75 лет и старше) n D – сахарный диабет n S – инсульт/ТИА в анамнезе (удвоенный)
Стратификация факторов риска инсульта и тромбоэмболий n Высокий риск: сумма баллов по шкале CHADS 2 равна 2 и более (необходима постоянная терапия антикоагулянтами с достижение МНО 2, 0 – 3, 0) n Средний риск: сумма баллов по шкале CHADS 2 равна 1 – 2 n Низкий риск: сумма баллов по шкале CHADS 2 равна 0
CHA 2 DS 2 -VASc Факторы риска «Крупные» факторы риска Инсульт/ТИА в анамнезе «Клинически значимые некрупные» факторы риска Сердечная недостаточность или систолическая дисфункция ЛЖ от средней до тяжелой степени (ФВ 40% и Возраст больного менее) Артериальная гипертензия 75 лет и старше Сахарный диабет Женский пол Возраст 65 – 74 года Сосудистые заболевания (инфаркт миокарда в анамнезе, атеросклероз периферических сосудов, аорты)
CHA 2 DS 2 -VASc Фактор риска Баллы Инсульт, ТИА или артериальная эмболия в анамнезе 2 Возраст ≥ 75 лет 2 1 1 Артериальная гипертензия Сахарный диабет Застойная СН/Дисфункция ЛЖ (ФВ≤ 40%) Сосудистое заболевание (ИМ в анамнезе, периферический атеросклероз, атеросклеротические бляшки в аорте) Возраст 65 -74 лет Женский пол 1 1
Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с ФП/ТП Категория риска Рекомендованная Баллы по шкале CHA 2 DS 2 антитромоботическая терапия -VASc ≥ 2 Антагонист витамина К (например варфарин) с целевым МНО 2, 5 (2, 03, 0) 1 клинически значимый некрупный фактор риска 1 Пероральный антикоагулянт (предпочтительно) или аспирин 75 -325 мг/сут Нет факторов риска 0 Аспирин 75 -325 мг/сут или отсутствие антитромботической терапии (предпочтительно) 1 крупный фактор риска или ≥ 2 клинически значимых «некрупных» факторов риска
Профилактика осложнений Сумма баллов по шкале CHADS 2 ≥ 2 Возраст ≥ 75 лет Нет Да 2 и более других факторов риска Нет Да Пероральные антикоагулянты 1 другой фактор риска Да Пероральные антикоагулянты (или аспирин) Нет Ничего (или аспирин)
Оценка риска кровотечений Буква Клинические характеристики Баллы H Артериальная гипертензия A S Нарушение функции почек или печени (по 1 баллу) Инсульт B Кровотечение 1 L Лабильное МНО 1 E Пожилой возраст (старше 65 лет) 1 D Прием других препаратов или злоупотребление алкоголем (по 1 баллу) 1 или 2 Максимальное число баллов 1 1 или 2 1 9
Факторы риска HAS-BLED Шкала оценки риска кровотечений: риск высокий при сумме баллов≥ 3 Артериальная гипертензия (СД >160 мм. рт. ст. ) Нарушение функции печени (тяжелое хроническое заболевание или повышение билирубина > 2 раз от верхней границы нормы в сочетании с повышением Ас. Т/Ал. Т > 3 раз от верхней границы N) Баллы 1 1 Нарушение функции почек (диализ, трансплантация или креатинин > 200 мкмоль/л) 1 Инсульт Кровотечения в анамнезе или предрасположенность к кровотечениям 1 1 Лабильное МНО (нестабильное/высокое или в терапевтическом диапазоне менее 60 % времени) 1 Возраст старше 65 лет 1 1 1 Злоупотребление алкоголем Прием лекарств, повышающих риск кровотечений
Антитромботическая терапия при ФП 1. 2. 3. 4. Антагонисты витамина К Прямые ингибиторы тромбина и Xa фактора Комбинация антиагрегантов (аспирин+ клопидогрел) аспирин
Варфарин Желаемые свойства антикоагулянтов Варфарин – один из самых часто применяемых антикоагулянтов. Однако у варфарина есть ряд недостатков: -необходимость подбора дозы препарата и ежемесячный контроль МНО -непереносимость варфарина(генетически обусловленная, лабильность МНО) -масса лекарственных и пищевых взаимодействий(зависимость антикоагуляционного эффекта от диеты и сопутствующей терапии и при важности поддержания МНО в течение 70% времени лечения), -узкий терапевтический диапазон -опасность развития тяжелых геморрагических осложнений. Назрела необходимость в поиске новых антикоагулянтных препаратов.
Новые антикоагулянты Пероральные антикоагулянты: -Дабигатрана этексилат Торговое наименование – Прадакса (БЕРИНГЕР/BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH KG ) -Ривароксабан Торговое наименование-Ксарелто (Bayer/Johnson & Johnson)
Дабигатрана этексилат Дабигатрана этексилат — низкомолекулярное пролекарство, не проявляющее фармакологической активности. После перорального приема оно быстро всасывается, затем в плазме крови и печени превращается в дабигатран путем катализированного эстеразой гидролиза.
Фармакодинамика дабигатрана Дабигатран — сильный конкурентный обратимый прямой ингибитор тромбина и основное активное вещество в плазме крови. Поскольку тромбин (серин-протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, его угнетение предотвращает развитие тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, фибринсвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Фармакокинетика дабигатрана После перорального приема дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым повышением концентрации с Cmax через 0, 5– 2 ч после введения. n Т½ около 14– 17 ч у молодых здоровых добровольцев и 12– 14 ч у лиц пожилого возраста, что позволяет назначать дабигатран 1– 2 раза в сутки n Т½ не зависит от дозы. Сmax пропорциональна дозированию n Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения пиковых концентраций в плазме крови на 2 ч. n
Исследование дабигатрана В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) сравнивалась эффективность и безопасность варфарина и дабигатрана в профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий-ФП
Исследование RE-LY Включались пациенты с документированной при скрининге или в течение предшествующих 6 месяцев ФП при наличии одного из следующих факторов риска инсульта: n перенесенные инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА); n фракция выброса левого желудочка менее 40%; n сердечная недостаточность II класса по NYHA и выше; n возраст ≥ 75 лет или возраст от 65 до 74 лет в сочетании с сахарным диабетом, артериальной гипертензией или коронарной болезнью сердца. n Критерии исключения – тяжелый клапанный порок сердца; инсульт за предшествующие 14 суток или тяжелый инсульт за предшествующие 6 месяцев; клиренс креатинина < 30 мл/мин; тяжелое поражение печени и беременность.
Исследование RE-LY С декабря 2005 г. по декабрь 2007 г. было включено 18 113 больных. n У больных с ФП и риском инсульта применение дабигатрана в дозе 110 мг два раза в сутки сопровождалось сходным с варфарином уровнем инсульта и системной эмболии, но реже вызывало массивные кровотечения. n Дабигратран, назначенный в дозе 150 мг два раза в сутки, снижал частоту инсульта и системной эмболии в сравнении с варфарином, но также часто вызывал массивные кровотечения. Источник- Connolly S. J. , Ezekowitz M. D. , Yusuf S. et al. n Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. September 17, 2009; 361(12): 1139 -1151
Выводы n У больных с ФП и риском инсульта применение дабигатрана в дозе 110 мг два раза в сутки сопровождалось сходным с варфарином уровнем инсульта и системной эмболии, но реже вызывало массивные кровотечения. n Дабигратран, назначенный в дозе 150 мг два раза в сутки, снижал частоту инсульта и системной эмболии в сравнении с варфарином, но также часто вызывал массивные кровотечения.
n n n Показания к применению: Профилактика венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операций. Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечнососудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий. Противопоказания: - Известная гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ; - Тяжелая степень почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин); - Активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза; - Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии; - Одновременное назначение кетоконазола для системного применения; - Нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость; - Возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют). n У больных с умеренным нарушением функции почек повышен риск развития кровотечения, рекомендованная доза составляет 150 мг/ сут однократно (2 капс. по 75 мг). n Возможны кровотечения любой локализации. Обширные кровотечения встречаются редко. Развитие нежелательных реакций было сходным с реакциями в случае применения эноксапарина натрия. n
Ривароксабан- селективный прямой ингибитор фактора Ха. Активация фактора Х с образованием фактора Ха через собственные и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Ингибирование фактора Ха позволяет эффективно блокировать усиленное образование тромбина и его эффекты на свертывание крови и тромбоциты, но не влияет на существующие уровни фактора II в крови.
Применение n В октябре 2010 года Дабигатран был одобрен FDA (Управление контроля качества продуктов и лекарств (США) для профилактики инсультов и тромбоэмболических осложнений у больных с ФП. n Применение Дабигатрана зарегистрировано в Канаде, в процессе регистрации – в Европе (в России Дабигатран используется пока лишь для профилактики тромбоэмболий у ортопедических пациентов). n В настоящее время дабигатран этексилат одобрен и широко применяется более чем в 50 странах под брендом Pradaxa® для первичной профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых, подвергшихся тотальному эндопротезированию коленного или тазобедренного сустава
Фармакокинетика ривароксабана абсолютная биодоступность высокая и составляет 80– 100%. n Cmax в плазме достигается через 2 -4 ч. (быстрое начало действия) n Конечный T 1/2 у пациентов молодого возраста составляет 5 -9, у пациентов пожилого возраста - 11 -13 ч. (T 1/2 гепарина из плазмы составляет 30 -60 мин) n Прием пищи не влияет на AUC и Cmax ривароксабана n
Исследования Ксарелто III фазы RECORD Ривароксабан был изучен в 4 международных многоцентровых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях по сравнению эноксапарином, вводимым подкожно для тромбопрофилактики у 12 500 пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава. n По дизайну это были международные многоцентровые рандомизированные двойные (double dammy) слепые исследования. Эноксапарин был выбран как «золотой стандарт» тромбопрофилактики, в том числе и в ортопедии. n В исследованиях RECORD 1 -3 эноксапарин применялся в «европейской» дозе 40 мг один раз в день. В исследовании RECORD 4 доза эноксапарина была 30 мг два раза в день в соответствии с американскими рекомендациями. n
n RECORD 1 n В исследовании RECORD 1 проводилась начальная оценка по принципу «не хуже» , которая продемонстрировала, что эффективность ривароксабана не уступает таковой эноксапарина (р < 0, 001) в популяции пациентов «по протоколу» , затем уже проводилась оценка по принципу «превосходит» в модифицированной, в зависимости от назначенного лечения, популяции пациентов (т. е. пациентам, которым произведено плановое вмешательство, и получавшим лечение в рамках исследования, проведено адекватное обследование на предмет выявления ВТЭ).
Исследование ROCKET AF ROCKET-AF — Rivaroxaban Once-daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonist for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation Рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами, предпринятое с целью доказать, что эффективность и безопасность Ксарелто приеме 1 раз в сутки не уступает препарату сравнения варфарину в индивидуально подобранной дозе, назначаемой с целью предотвращения тромбоэмболических осложнений у пациентов с мерцательной аритмией, не связанной со стенозом митрального клапана. Исследование проводилось под руководством Duke Clinical Research Institute, Durham, NC, и международного научного исполнительного комитета.
Исследование ROCKET AF В исследование ROCKET AF участвовали более чем 14 000 пациентов с фибрилляции предсердий (ФП) неклапанного происхождения. Они были рандомизированы на прием дозы в 20 мг ривароксабана один раз в день (или дозы в 15 мг у пациентов с выявленной при скрининге умеренной почечной недостаточностью) и на применение индивидуальной дозы варфарина (титруемой с учетом международного нормализованного отношения [МНО] от 2, 5).
Исследование ROCKET AF Испытуемый препарат ингибитор фактора Xa rivaroxaban достиг своей первичной конечной точки. Исследователями было показано преимущество применения препарата по сравнению с установленной дозой варфарина в отношении всех случаев инсульта и эмболии центральной нервной системы нецентрального генеза.
Исследования ривароксабана Результаты исследования EINSTEIN-DVT , показали что Ривароксабан эффективнее стандартной медикаментозной терапии применяемой для лечения острого симптоматического тромбоза глубоких вен. В данном исследовании было продемонстрировано, что ривароксабан по своей эффективности и безопасности сопоставим со стандартной терапией — препаратом Lovenox™ Клексан™ (эноксапарин) в комбинации с варфарином, — направленной на предотвращение рецидивирующей тромбоэмболии глубоких вен. Конгресс Европейского Общества Кардиологов 2010/ European Society of Cardiology 2010 Congress. Исследования представлены Д-ром Harry R Buller (Academic Medical Center, Amsterdam, the Netherlands)
Достоинства ривароксабана После многократного превышения дозы не наблюдаются явления накопления препарата Поскольку нет необходимости корригировать дозу ривароксабана в зависимости от массы тела, пола и возраста пациента, препарат назначают в фиксированной дозе -по 1 -2 таблетки (10 -20 мг) 1 раз в сутки Начинать терапию можно уже через 6– 10 ч после операции
Достоинства ривароксабана При назначении ривароксабана нет необходимости в проведении рутинного мониторинга параметров свертывания крови: n МНО n протромбиновое время
Достоинства ривароксабана Таблетированная форма применения (первая таблетка — после операции) позволяет избежать n проведения ежедневных инъекций, n травмирования тканей иглой, n развития аллергических реакций, тромбоцитопении, n а также необходимости обучать пациентов самостоятельно делать инъекции. Это обусловливает и экономические преимущества применения ривароксабана по сравнению с НМГ (L. Kwong et al. , 2007)
n Побочное действие Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любого органа или ткани, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможность летального исхода) будут отличаться в зависимости от локализации и степени тяжести или продолжительности кровотечения. Риск кровотечений может повышаться в определенных групп пациентов, например пациентов с неконтролируемой тяжелой АГ и/или у пациентов, принимающих препараты, оказывающие влияние на гемостаз. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, астенией, бледностью, головокружением, головной болью или отеком неясной этиологии. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, необходимо оценить вероятность возникновения кровотечения. n Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; редко - запор, диарея, боль в области брюшной полости, чувство дискомфорта в желудке, диспептические явления, сухость во рту, рвота; редко - нарушение функции печени. n Противопоказания Клинически значимое активное кровотечение (например, внутричерепное, желудочно-кишечное); заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией, повышающей риск клинически значимого кровотечения; беременность; повышенная чувствительность к ривароксабану.
n n n Метаболизм и выведение. Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов, бóльшая часть — через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса. Общий клиренс апиксабана — приблизительно 3, 3 л/ч, Т 1/2 — около 12 ч. Противопоказания Гиперчувствительность, клинически значимое кровотечение, заболевание печени, сопровождающееся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений, тяжелые нарушения функции печени, нарушение функции почек с Cl креатинина менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе, возраст до 18 лет, беременность, грудное вскармливание. Побочные действия вещества Апиксабан Нежелательные реакции были отмечены у 11% пациентов, получавших апиксабан в дозе 2, 5 мг 2 раза в день. Как и применении других антикоагулянтов, кровотечение может возникнуть у пациентов с факторами риска, такими как органическое поражение, связанное с кровотечением. Наиболее частыми побочными эффектами были анемия, кровотечение, гематомы, тошнота. Нежелательные реакции, развившиеся у пациентов, перенесших ортопедическое оперативное вмешательство, на фоне терапии апиксабаном представлены ниже.
Что надо запомнить: n ДАБИГАТРАН(ПРАДАКСА)-прямой ингибитор тромбина n 150 мг (110 мг) 2 раза в сутки n РИВАРОКСАБАН(КСАРЕЛТО) 20 мг или 10 мг 1 раз в день , а так же n АПИКСАБАН 5 мг или 2, 5 мг 1 раз в день- прямые ингибиторы Xа фактора n Назначаются при непереносимотси варфарина или невозможности контролировать МНО
Скачать презентацию Новые пероральные антикоагулянты Ведение больных с ФП
Новые пероральные антикоагулянты.ppt